壳聚糖智能水凝胶

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1、封面题目壳聚糖智能水凝胶作者吴雪辰罗育阳壳聚糖智能水凝胶作者：吴雪辰 罗育阳摘要：壳聚糖智能水凝胶作为一种天然高分子材料，由于其来源于自然而具有的生物可 降解性、无毒、来源广泛等优良的性能，近些年已经成为研究的热点。而智能水凝胶本身对 温度、PH、电磁性能等外界刺激能做出迅速的反应同时也收到广泛关注。结合两者的优点 合成的壳聚糖智能水凝胶更是具有了更加突出的优势。下面从定义、制备以及应用等方面简 单的对壳聚糖智能水凝胶最近几年的发展进行浅析。关键词：壳聚糖，智能水凝胶，壳聚糖智能水凝胶，药物缓释。1.定义甲壳素是由N-乙酰-2-氨基-D-葡萄糖以卩-1,4糖苷键形式联接而成的多糖，是一种天然

2、高分子化合物。壳聚糖是其乙酰化产物。壳聚糖与甲壳素结构的差别在于C2位的取代基不 同，壳聚糖是氨基（NH2），而甲壳素是乙酰氨基（一NHC0CH3）。Fig.1是甲壳素与壳聚 糖的化学结构式。水凝胶或称含水凝胶为亲水性但不溶于水的聚合物，它们在水中可溶胀至一平衡体积 仍能保持其形状。智能水凝胶一般是有机高分子水凝胶材料，其上的功能基团使水凝胶的 吸水量对周围环境敏感如温度、pH、电、光或离子强度等，所以称作，智能”。壳聚糖分子 由于主链或侧链上带有大量的亲水基团和有适当的交联网络结构，所以可形成智能水凝胶。42制备（1）壳聚糖壳聚糖可通过天然的甲壳素支链水解直接制得。（2）智能水凝胶智能水凝胶

3、的制备方法比较复杂，可通过以下方法制得：I .水溶性高分子的交联法II 接枝共聚法（3）壳聚糖智能水凝胶的制备翟延飞研究认为壳聚糖主链上含有大量的亲水集团，尤其是2位上的氨基常作为交联 点，能与甲醛、戊二醛等双官能团交联剂反应，使线性壳聚糖链间由碳氧双键交联成水凝胶。 常用的交联剂有：戊二醛，甲醛，亚甲基二丙烯酰胺，京尼平等，这种方法是化学交联法。 化学交联法制备的凝胶具有以下特点：交联均匀；通过不同的交联剂可以制备不同性质的水 凝胶；制备薄膜纤维等形状；适合多糖类、蛋白质等生物天然高分子等。并且化学交联法制 得的凝胶能在溶液中保持形成高层次结构和取向不变的交联结构，因而制得结构规整的凝 胶。

4、接枝共聚法制备壳聚糖智能水凝胶（参照水凝胶的制备法：接枝共聚法）聚丙烯酰胺（PAAm）及其衍生物是一类典型的温敏性水凝胶，被广泛用于药物的控制释 放、酶反应控制、生物降解材料等领域。将PAAm的这些优点与壳聚糖的pH敏感性和离子 强度敏感性结合起来，通过共聚法制备一种聚合物，使该聚合物具备PAAm和CS的共性， 从而得到具有使用价值的材料。具体备方法：俞玫7对壳聚糖接枝聚丙烯酰胺梳型水凝胶的制备进行了研究本制备在机械搅拌及氮气环境下进行。将l g壳聚糖粉末溶于60 mL 1%醋酸溶液中，通 氮气3 0 m i n，水浴升温至6 0C,加入0.2 g过硫酸钾（KPS ）引发剂，6 0C搅拌10

5、min, 快速加入一定比例的单体A A m （溶于3 0 m L水 中并预先用氮除氧），6 0C反应1 h。将产品冷至室温，用l mol/L NaOH调pH至8。加500 m L无水乙醇脱水1 h,过滤， 将产品在5 0 0 mL无水乙醇中浸泡过夜，充分除去凝胶中的水分。过滤，用5 0 mL无水乙醇洗 涤两次。所得凝胶在60 C下烘干。M B A交联壳聚糖接枝聚丙烯酰胺半互穿网络水凝胶的制备本制备在机械搅拌及氮气 环境下进行。将lg壳聚糖粉末溶于60mLl%醋酸溶液中，通N氮气30 min，水浴升温至 60C,加0.2 g KPS引发剂，6 0C搅拌10min,快速加入8 g单体A A m （

6、溶于30 mL水中 并预先用氮除氧）和0.5 g交联剂M B A （溶于20 m L水中并预先用氮除氧），6 0 C反应1 h。 将产品冷至室温，用1 mol/L NaOH调pH至8。加入500 m L无水乙醇脱水1 h,过滤， 将产品在500 mL无水乙醇中浸泡过夜，充分除去凝胶中的水分。过滤，用50 mL无水乙醇 洗 涤两次。所得凝胶在60C下烘干。（交联度为6.25%）。3性质壳聚糖智能水凝胶对外界刺激具有可逆响应性，能够对外界刺激如温度、PH值、离子 强度、电场、磁场、光和压力等的微小变化，并可由此可将壳聚糖智能水凝胶分为对PH敏 感性、温度敏感性、温度/PH双重敏感性、压力敏感性、光

7、敏性、电场敏感性、生物分子敏 感性、立即敏感性、和溶剂敏感性等等。83.1PH敏感性壳聚糖智能水凝胶X. Qu等巴以乙烯酸（GA）作为接枝单体或与D,L-乳酸共同接枝在壳聚糖上，合成相对 于D,L-乳酸单独接枝时在水溶液中更易形成含水的对PH敏感性的壳聚糖智能水凝胶。研 究表明，接枝乳酸后，一旦至于酸性缓冲溶液时，壳聚糖剩余的氨基基团将发生离子化，使 相邻的例子之间由于静电斥力使得该水凝胶发生分子链扩张进而使得吸水量提高。不同接枝 单体在不同PH缓冲溶液的情况如下图Tig. 4. Eqwilibnum specific soluUon content of hydrogels- as a fi

8、inctiofli ofbuffer pHEyKor/H.3S3S!三83.2温度敏感性壳聚糖智能水凝胶Xujie Liui0等研究了一种新型的温度敏感性的壳聚糖智能水凝胶，该水凝胶基于硫醇 化的壳聚糖、羟磷灰石、价磷酸甘油。该改性过的材料具有在人体温度37摄氏度时转变 为水凝胶的特征。3.3热和PH双重敏感性壳聚糖智能水凝胶Jie Wuii等通过壳聚糖和缩水甘油基三甲基氯化铵（GTMAC）进行反应制得季铵化 壳聚糖（HTCC），进而与甘油组成HTCC/甘油组成的新型水凝胶系统，展现出了热和PH双重 敏感性，该水凝胶在稳定低于或等于室温的情况下可以轻易纳入药物颗粒同时在人体温度 37摄氏度下转

9、变为同名的水凝胶。同时该新型水凝胶还展现出良好的PH敏感特性，包覆的 药物在该水凝胶处于酸性条件下释放迅速而在碱性条件下释放缓慢。这意味着水凝胶使药物 在低PH值器官得到保护而在较高PH浓度条件下器官如肠中释放。go o o o o8 6 4 2 Si-*80pH5.0 -b-PHSO pH6.4 -pH7.0 MtpH7.斗 pHS.OFig. 17.weight p亡rcent of HTCC/GP hydrogels as a function of immersiontime in buffer with different pH at 37 :C.4.应用4.1用作药物缓释载体药物缓

10、释系统（drug delivery system, DDS）是将药物与具有良好生物相容性的材料以物 理或者化学方式结合，使其在人体内以扩散、渗透等方式在局部均匀持续释放，它能控制药 物释放速率和周期，并能使药物达到人体特定的靶部位。12Jing Han13等在光引发聚合的条件下将甲基丙烯酸化壳聚糖/N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）的混合得到了双重敏感性水凝胶作为载体，用作药物递送。此举的目的是利 用壳聚糖智能水凝胶本身对外界PH的变化而膨胀的特性并N-异丙基丙烯酰胺对温度敏感 的特性，来实现运载药物的目的。该实验还探究了水凝胶组成对药物释放速率的影响。Ishihara14等通过将叠氮苯甲酸

11、和乳糖酸与壳聚糖分子中的氨基缩合反应后用紫外光照 射制成水凝胶。并在该水凝胶加载了纤维原细胞生长因子（EGF- 2）及抗肿瘤试剂（pa cl i t axel ），结果表明，EGF-1, EGF-2和肝磷脂随着壳聚糖智能水凝胶的生物降解得以控制性释 放。Lin Zhang15等通过将良好细胞相容性羧甲基壳聚糖（CMCS）,聚（N-异丙基丙烯酰 胺）酰胺（PNIPAm）和甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）合成了的CMCS - PNIPAm分子-GMA 水溶液的光致交联水凝胶，并将抗癌药物5-氟尿嘧啶（5-FU）和抗炎药双氯芬酸钠（DCS） 封装这些药物，药物分子的释放是由水凝胶的PNIPAm分子接枝

12、率，pH值和释放介质的温度 控。实验数据表明抗癌药物5-Fu和抗炎药DCS在37摄氏度的的释放速度快于25摄氏度的释放 速率，而37摄氏度下PH为2.1溶液中24小时的DCS释放比例是27%而在37摄氏度下PH为7.4 同种溶液中的DCS释放比率为89%。（如下图806040200-G2G, pH 7.4, T 37 aC -G2G, pH 2.1, T 37C 一 G2G, pH 7.4, T25C0510152025303540Time (h)Fig. 5. Release profile of DCS from hydrogel G2G under different pH and re

13、mpera- ture.Yajing Wangi6等研究了基于壳聚糖（CTS）和N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）双重敏 感纳米凝胶（同时对热和PH敏感）及其内药物（10 -羟基喜树碱）的控释，CTS-g-PNIPAAm 共聚物结构以及药物缓释作用如Scheme 1n about 1242mjaboLT 4290.6pnuCTS main badcbDneGrafting PNIPAA hiO-oalinkpr10 -羟基喜树碱Schane 1. lHubtrathn d tnidiLres of CTUg-PNIBLAna n angels Bnd responsiw 止甲 relEi甲

14、bEhavion.4.2用作生物医用阀门Jianmin Wu17等通过将壳聚糖智能水凝胶覆盖多孔二氧化硅，合成了具有PH相应机制 的纳米阀门。在该实验中，水凝胶是由壳聚糖和环氧丙氧基硅烷（GPTMS ）反应制得。而且膨胀率和对PH反应时间取决于GPTMS在水凝胶中所占的相对含量。该纳米阀门可用作控 制胰岛素释放。Akshay Atwei8等利用壳聚糖智能水凝胶对外界PH的响应性制作了一种新型微流体开 关。水凝胶溶液是由壳聚糖与聚乙酸乙烯在乙酸中制备并通过戊二醇作交联剂进行结晶制得 的实验证明在单次的PH从7降到3中，该微型开关进行了减少流量的动作10次，表明了该开 关适合于人体中微小的PH值变

15、化。如果进一步提高其性能，实验人员认为可以用来代替如 今昂贵的外部的电磁脑积水分流器。4.3用作医用支架欧阳君君、周莉19等通过将多孔0磷酸三钙/壳聚糖/聚乙烯醇复合制得水凝胶，不仅 满足作为人工角膜支架的力学性能，更实现了与人体组织形成生物性键合，在人眼部长期起 支持作用的效果。4.4 用作薄膜Guoming Sun20等通过将壳聚糖与温度敏感型的聚异丙基丙烯酰胺、改善热学力学性能 的聚乙二醇进行共混，合成了对温度、 ph 敏感的壳聚糖水凝胶薄膜。对成品的性能鉴定表 明该薄膜易于结晶，结晶的部分起到了交联剂的作用，因而具有了良好的机械性能和膨胀性 能。这种对温度、ph敏感性可能使得该薄膜利用

16、于生物医药领域结论：壳聚糖智能水凝胶由于其自身优良的特性受到了大量的关注，尤其是其良好的生物相容 性、生物可降解性以及低毒性甚至无毒性得到了广泛的认可。壳聚糖智能水凝胶早期的研究 主要集中于吸水溶胀的本性以及开发改性壳聚糖使得壳聚糖分子对一种外界刺激做出相应， 如通过接枝D,L-乳酸或/和乙醇酸来制备物理交联网状的壳聚糖智能水凝胶，并研究其内部 水的具体状态3。时至今日，人们对壳聚糖智能水凝胶提出了更多的要求，如研究通过改性 来使其对两种或两种以上的外界刺激做出反应。参考文献：王爱勤甲壳素化学M.北京：科学出版社，2008:59-602 姚康德，彭涛，高伟，Kim Sung Wan智能性水凝胶

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18、聚糖智能水凝胶及其在药物缓释方面的应用N.9 X. Qu, A. Wirsen, A.-C. Albertsson， Novel pH-sensitive chitosan hydrogels: swelling behavior and states of waterN. Polymer, 1999,9(13): 4110 Xujie Liu, Yan Chen, Qianli Huang, Wei He, Qingling Feng, Bo Yu， A novel thermo-sensitive hydrogel based on thiolated chitosan/hydroxyap

19、atite/beta-glycerophosphateN, Carbohydrate Polymers, 2014:11011 Jie Wu, Zhi-Guo Su, Guang-Hui Ma, A thermo- and pH-sensitive hydrogel composed of quaternized chitosan/glycerophosphateN, International Journal of Pharmaceutics,2006:315.12 袁君杰，谢幼专药物缓释载体负载药物方法的研究N.生命科学，2013,3:313 Jing Han, KeminWang, Do

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21、crylamide hydrogels for localized drug deliveryN. Carbohydrate Polymers 2014:10316 Yajing Wang1, Jiu Wang2, Hongjiang Xu3, Liang Ge2, and Jiabi Zhu2，Investigation of dual-sensitive nanogels based on chitosan and N-isopropylacrylamide and its intelligent drug delivery of 10-hydroxycamptothecine,N. Dr

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