儿童哮喘治疗方案的选择

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1、 儿童哮喘治疗方案的选择 n小儿哮喘的患病率在全球范围内呈上升趋势n我国两次儿童支气管哮喘患病率调查显示，儿童哮喘患病率由1990年的0.91上升到2000年的1.941n南昌市城区014岁儿童哮喘2010年患病率为2.6，较2000年的1.19 、1990年的0.76%升高 2 1 中华医学会儿科学分会呼吸学组,中华儿科杂志编辑委员会.儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志,2008,46(10):745-7532 刘建梅、陈强、余定英等.南昌0-14岁儿童支气管哮喘患病情况流行病学调查.江西医药，2002，37增刊：11-13 吸 入 方 法 的 使 用 最 早 可 以 追 溯 到 4

2、000年 以 前 的 印 度 1， 随着 19世 纪 手 持 式 玻 璃 球 雾 化 器 的 发 明20世 纪 50年 代 以 后 ， 英 国 开 始 应 用 吸 入 疗 法 防 治 哮 喘 ，并 最 终 选 择 2RA治 疗 哮 喘 和 ICS防 治 哮 喘 复 发嗣 后 吸 入 疗 法 被 全 美 哮 喘 诊 治 规 范 、 GINA2,3、 全球 哮 喘 管 理 与 预 防 策 略 等 指 南 广 泛 推 广 使 用2003年 起 ， 我 国 儿 童 支 气 管 哮 喘 防 治 常 规 和 儿 童支 气 管 哮 喘 诊 断 与 防 治 指 南 也 把 吸 入 疗 法 作 为 防 治 哮喘

3、 的 首 选 疗 法 4,51.苏 长 海 、 卢 立 山 . 吸 入 法 治 疗 哮 喘 发 展 史 . 中 国 药 师 . 2008;11(8):985-7.2.G lobal Initiative for Asthma: G lobal Strategy for Asthma management and Prevention （ updated 2008） .3.G lobal Initiative for Asthma: G lobal Strategy for Asthma management and Prevention (updated 2009） .4.中 华 医 学 会

4、儿 科 学 分 会 呼 吸 学 组 . 儿 童 支 气 管 哮 喘 防 治 常 规 (试 行 ). 2004;42(2):100-6.5.中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 呼 吸 学 组 . 儿 童 支 气 管 哮 喘 诊 断 与 防 治 指 南 .中 华 儿 科 杂 志 . 2008,46(10):745-53. 吸 入 疗 法 的 历 史 中 国 儿 童 支 气 管 哮 喘 诊 治 指 南 明 确 指 出 1： 强 调 ICS是 哮 喘 急 性 发 作 和 哮 喘 长 期 控 制 的 一 线 药 物2009GINA指 出 2： 吸 入 疗 法 是 5岁 及 以 下 儿 童 哮 喘 治

5、 疗 的 基 石 5岁 及 以 下 儿 童 控 制 喘 息 初 始 治 疗 首 选 ICS 1.中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童支气管哮喘诊断与防治指南.中华儿科杂志. 2008,46(10):745-53.2.The G lobal Strategy for the Diagnosis and Mangament of Asthma in Children 5 Years and Younger (updated 2009). 糖 皮 质 激 素 雾 化 吸 入 疗 法 的 临 床 地 位吸入型糖皮质激素(ICS)是目前最强的气道局部抗炎药物。 全 球 哮 喘 防

6、 治 的 创 议 （ GINA） 哮喘控制的评估按严重程度按控制水平间歇性轻度持续中度持续重度持续控制部分控制未控制GINA 2006GINA 2005 宣传推广足适应症、足剂量、足疗程的合理治疗理念! 2007年 NAEPP的 专 家 组 报 告 -3(EPR-3) 强 调 哮 喘 控 制 EPR-3是关于哮喘诊断及治疗指南的第4版新指南更关注、强调哮喘的控制管理NAEPP, National Heart, Lung, and Blood Institute and National Asthma Education and Prevention Program.1991 1997 2002

7、 2007 EPR-3与 原 有 指 南 的 不 同 点推荐年龄分组情况：n 0-4 岁n 5-11 岁n 12 岁严重程度及控制情况的模块：n损伤n危险因素评估严重程度 以进行初始治疗评估控制情况以调整治疗（升级或降级） 评 估 严 重 程 度 通 过 以 下 2方 面 : 损伤情况 (现症)n症状的出现频度及严重程度n功能受限 (生活质量) 危险因素 (未来)n哮喘发作 (快速缓解药物使用情况)n肺功能恶化 (肺部发育)n药物不良反应 NAEPP Draft Report, ERP 2007 EPR-3, p38-80, 277-345 主 要 指 标 1. 父 母 有 哮 喘 病 史2.

8、 经 医 生 诊 断 为 特 应 性 皮 炎3. 有 吸 入 变 应 原 致 敏 的 依 据儿 童 哮 喘 危 险 度 临 床 预 测 指 数(Asthma Prediction Index API) 3岁 及 以 下 儿 童 ， 一 年 内 喘 息 发 作 4次 指 数 阳 性 =符 合 一 项 主 要 指 标 或 两 项 次 要 指 标次 要 指 标1.有 食 物 变 应 原 致 敏 的 依 据2.外 周 血 嗜 酸 性 细 胞 数 4%3.与 感 冒 无 关 的 喘 息 预 测 指 数 阳 性 ： 6-13岁 哮 喘 发 病 率 76%；预 测 指 数 阴 性 ： 95%不 发 展 为

9、哮 喘 。 改良哮喘预测指数 (mAPI)过去12个月内3 次持续24hrs以上的喘息急性发作其中至少1次医生确认的急性发作加上：1 项主要指标2 项次要指标或父母哮喘病史医生诊断的特应性皮炎 1 项吸入性过敏原致敏牛奶、鸡蛋或花生致敏与感冒无关的喘息血嗜酸细胞 4% Castro-Rodriguez et al. Am J Respir Crit Care Med. 2001;162:1403-6; Guilbert et al. J Allergy Clin Immunuol. 2004;25:286-3100; Guilbert et al. J Allergy Clin Immunol

10、. 2004;114:1282-1287. mAPI阳性婴儿在613岁时出现哮喘发作将5.8倍于mAPI阴性婴儿 14 治疗尚未被充分研究需要初始治疗标准:n去年发作4次+哮喘预测指数mAPI阳性 或n需要快速缓解药物治疗n 2 天/周 持续 4 周 或n 2 重症急性发作（半年内）n不会改变疾病的转归n需要考虑到已知风险的周期性0-4岁儿童哮喘管理要点: EPR-3 0-4岁 儿 童 哮 喘 严 重 程 度 评 价 及 初 始 治 疗哮喘严重程度分级持续性间歇性轻度中度重度严重程度评价因素损伤情况 危险因素推荐的初始治疗方案症状夜间觉醒急性期应用SABA日常生活受限发作(频率、严重程度) 2

11、-6周后，评价哮喘控制情况，了解治疗效果，以便调整治疗方案第1级第2级第3级0-1/年2天/周，非每日每日持续存在0 1-2次/月3-4次/月1次/周无轻度受限部分受限受限2天/周，非每日每日几次建议短期口服激素治疗 半年2 次，需要口服激素治疗；或每年间断出现 4 喘息发作，症状持续 1 天。同时具有哮喘的高危因素频度及严重程度可能随时间而不同在任何级别中，患者均可能出现不同程度的发作 EPR-3, p72, 307 间歇性哮喘持续性哮喘: 每日用药如果需要第3级及以上的治疗方案，需向哮喘专科医师求诊第2级治疗开始向医师咨询 每级均需要患者教育及环境控制Step 1推荐:SABA 必要时St

12、ep 2推荐:低剂量ICS可选:LTRA色甘酸Step 3推荐:中剂量ICS Step 4推荐:中剂量ICS及LTRA或LABA Step 5推荐:高剂量ICS及LTRA或LABA Step 6及LTRA或LABA及口服糖皮质激素评估控制0-4岁 儿 童 哮 喘 管 理 的 阶 梯 治 疗升级治疗之前需了解药物使用情环境控制情况降级治疗(哮喘控制良好达3个月)EPR-3, p291-296 5-11岁 儿 童 哮 喘 严 重 程 度 评 价 及 初 始 治 疗EPR-3, p73, 308 肺功能Step 2相关年发作风险可能与 FEV有关0-2/年 2 /年频度及严重程度可能随时间而不同，在

13、任何级别中，患者均可能出现不同程度的发作1次/周 ，非每晚每晚发作间期FEV1 正常 FEV1 80% FEV1/FVC 85% FEV1 80%FEV1/FVC 80% FEV1=60% -80%FEV1/FVC=75%-80% FEV1 60%FEV1/FVC 75%Step 1 Step3 选中剂量 ICS Step 3 or 4 哮喘严重程度分级间歇性持续性轻度中度重度症状夜间觉醒急性期应用SABA日常生活受限 发作(频率、严重程度)损 伤危 险 因 素 严 重 程 度 评 价 因 素 推 荐 的 初 始 治 疗 方 案建议短期口服激素治疗2-6周后，评价哮喘控制情况，了解治疗效果，以

14、便调整治疗方案 2天 /周 ， 非 每 日 每 日 持 续 存 在2天/周，非每日每日部分受限几次受限轻度受限无 间歇性哮喘持续性哮喘: 每日用药如果需要第4级及以上的治疗方案，需向哮喘专科医师求诊第3级治疗开始向医师咨询每级均需要患者教育及环境控制 Step 1推荐:SABA 必要时Step 2推荐:低剂量ICS可选:LTRA色甘酸Step 3推荐:中剂量ICS或低剂量 ICS+LABA,LTRA, 茶碱Step 4推荐:中剂量ICS+LABA可选:中剂量ICS+LTRA, 或茶碱Step 5推荐:高剂量ICS+ LABA可选:高剂量 ICS+LTRA或茶碱及推荐明确过敏患者应用奥玛珠单抗S

15、tep 6推荐:高剂量ICS+ LABA + 口服激素可选:高剂量 ICS+LTRA或茶碱+ 口服激素及推荐明确过敏患者应用奥玛珠单抗评估控制 5-11岁 儿 童 哮 喘 管 理 的 阶 梯 治 疗升级治疗前需了解药物使用情况，环境控制情况 降级治疗(哮喘控制良好达3个月) EPR-3, p291-296 阶 梯 治 疗首选药物原则: 在临床治疗中，要权衡药物的利弊以选择最优化的治疗方案 Step2,Step3首选ICS治疗根据患者的需要，个人情况以及药物治疗效果进行个体化治疗 与 口 服 孟 鲁 司 特 相 比 ,雾 化 吸 入 普 米 克 令 舒 显 著增 加 呼 气 峰 流 速 Szef

16、ler SJ, et al. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukastIn young children with mild persistent asthma . J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:1043-50普米克令舒用法用量详见说明书n一项对有轻度持续性哮喘或再发喘息的2-8岁儿童为期52周的研究，随机给予一天一次 雾化吸入普米克令舒0.5mg,口服孟鲁司特4或5mg。n研究结果显示：治疗12周后,与口服孟鲁司特组相比,普米克令舒组晨起及夜间呼气峰流速均显

17、著增加。 与 口 服 孟 鲁 司 特 相 比 ,雾 化 吸 入 普 米 克 令 舒 显 著 减 少 哮 喘 发 作 次 数 Szefler SJ. Et al. Comparative study of budesonide inhalation suspension and montelukastIn young children with mild persistent asthma . J Allergy Clin Immunol. 2007; 120:1043-50n研究结果显示：52周期间,与口服孟鲁司特组相比,普米克令舒组轻度或重度哮喘急性发作率更少(P 0.05). 哮 喘 急

18、性 发 作 期 的 治 疗 原 则 大 剂 量 ICS对 儿 童 哮 喘 发 作 的 治 疗 有一 定 帮 助 ， 选 用 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 混 悬 液1mg/次 ， 每 6 8小 时 用 一 次 。 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 呼 吸 学 组 . 儿 童 支 气 管 哮 喘 诊 断 与 防 治 指 南 ,中 华 儿 科 杂 志 .2008;46:745-53 2008中 国 儿 童 支 气 管 哮 喘 诊 断 和 防 治 指 南 推 荐 ： 即 刻 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 1- mg 速 效2RA 4或 6h后 重 复 给 药 ， 直 到 症 状 缓 解轻

19、度 或 中 度急 性 发 作 全 身 激 素 +雾 化 吸 入 速 效 2RA及 高 剂量 布 地 奈 德 布 地 奈 德 单 次 剂 量 2mg， 2-4h重 复 一次重 度 急 性 发 作 甚 或危 重 状 态 * *患 儿 有 明 显 呼 吸 困 难 ， 氧 饱 和 度 90申 昆 玲 ， 等 . 糖 皮 质 激 素 雾 化 吸 入 疗 法 在 儿 科 应 用 的 专 家 共 识 .临 床 儿 科 杂 志 .2011;29(1):86-91. 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 混 悬 液 治 疗哮 喘 急 性 发 作 的 用 法 若 控 制 良 好继 续 减 量 ， 最 后 减 至 0.2

20、5mg/次 ， Qd*29(1):86-91. 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 混 悬 液治 疗 哮 喘 慢 性 持 续 和 临 床 缓 解 期 的 用 法 Singhi SD.Kumar L,et al Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40 随 机 双 盲 、 双 模 拟 ， 与 口 服 强 的 松 龙 对 照 研 究80例 2-12岁 中 重 度 哮 喘 急 性 发 作 患 儿高 剂 量 雾

21、化 吸 入 布 地 奈 德快 速 有 效 控 制 哮 喘 急 性 发 作结 果 显 示 ： 布 地 奈 德 三 剂 雾 化 治 疗 后 即 刻 、 1小 时 即 能 有 效 改 善 患 者 肺 指 数 、 呼 吸 窘 迫 评 分 ， 作 用 明 显 优 于 全 身 激 素 组1260840肺指数呼吸窘迫评分 雾 化 前 三 剂 雾 化 结 束 雾 化 结 束 后 1小 时 雾 化 结 束 后 2小 时*p0.001 *p0.001*p0.001 *p0.001 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 （ 0.8mg三 剂 ，间 隔 半 小 时 ） +雾 化 吸 入 沙 丁 胺 醇（ 0.15mg/kg

22、三 剂 ， 间 隔 半 小 时N=41口 服 强 的 松 龙 （ 雾 化 吸 入 沙 丁 胺 醇之 前 ， 2mg/kg） +雾 化 吸 入 沙 丁 胺 醇（ 0.15mg/kg三 剂 ， 间 隔 半 小 时 ）N=39 三 剂 雾 化 结 束 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 (0.8mg共 3次 ， 间 隔 半 小时 )+雾 化 吸 入 沙 丁 胺 醇 (0.15mg/kg共 3次 ， 间隔 半 小 时 ) n=41100806040 200急性哮喘完全缓解比例（%) 雾 化 结 束 后 1小 时 雾 化 结 束 后 2小 时P0.001 P0.001 P 3次 /年无 部 分 受 限 受

23、限 2 天 /周 全 天 2 次 /月 2次 /周 2 天 /周 几 次 /天维 持 现 有 治 疗每 3个 月 进 行 常 规 随 访哮 喘 控 制 良 好 至 少 3个 月 再 考 虑 降 级 治 疗 升 1级 治 疗2-6周 后 重 新 评 估如 果 治 疗 4-6周 无 明 显 效 果 ， 需 要 考 虑 重 新 诊 断 或 调 整 治 疗 考 虑 口 服 激 素 治疗升 1或 2级 治 疗 ， 2周 后 评 估如 果 治 疗 4-6周无 明 显 效 果 ， 需要考 虑 重 新 诊 断 或调 整 治 疗症 状夜 间 觉 醒急 性 期 应 用SABA日 常 生 活 受 限损 伤危 险 因

24、 素控 制 内 容推 荐 的 治 疗 方 案 发 作肺 功 能 损 伤处 方 药 物 相 关 副 作 用 考 虑 风 险 的 整 体 评 估需 要 长 期 监 测 EPR-3, p76, 310 5-11岁 哮 喘 控 制 情 况 及 治 疗 方 案 的 选 择 FEV1或 峰 流 速发 作肺 功 能 损 伤处 方 药 物 相 关 副 作 用 考 虑 风 险 的 整 体 评 估需 要 长 期 监 测 80% 预 计 值 /个 人 最佳 值 60-80 % 预 计 值 /个 人最 佳 值 80% 预 计 值 75-80% 预 计 值 75% 预 计 值损 伤危 险 因 素控 制 内 容推 荐 的

25、 治 疗 方 案 症 状夜 间 觉 醒急 性 期 应 用SABA日 常 生 活 受 限 无 部 分 受 限 受 限 2 天 /周 全 天 2 次 /月 2次 /周 2 天 /周 几 次 /天控 制 良 好 控 制 不 佳 未 控 制0- 1 次 /年 2 - 3 次 /年 3次 /年 根 据 哮 喘 控 制 情 况 推 荐 的 治 疗 方 案维持现有治疗升1级治疗2-6周后重新评估建议短期口服激素哮喘控制良好至少3个月再考虑降级治疗药物副作用, 注意个体化治疗升1-2级治疗2周后重新评估药物副作用, 注意个体化治疗 升级治疗前注意依从性及环境控制情况控制良好控制不佳未控制 MIST研 究在反复

26、喘息、哮喘预测指数阳性，去年至少发作1次的反复喘息患儿中，日常小剂量雾化吸入布地奈德混悬液是否会比间断高剂量雾化吸入布地奈德混悬液更有效：n评估疗效的指标-发作时应用全身激素治疗(危险因素) Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011MIST 是第一个针对EPR-3推荐哮喘预测指数阳性患儿治疗方案：早期间断雾化吸入高剂量ICS与每日雾化吸入低剂量ICS进行比较的研究 MIST研究剂量对照 Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011 急 性 发 作 后泼 尼 松 龙 干 预

27、 治 疗 的 患 者 比 例 对 照 Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011 呼 吸 道 疾 病 干 预 治 疗 的 病 人 数 量 对 照 Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011 入选标准过去一年至少有4次喘息发作（或喘息发作3次，控制药应用3个月） mAPI阳性其中至少有1次发作需要应用全身激素者或至少有1次需要急诊监护或住院者在2周导入期间，每周应用沙丁胺醇少于3天, 夜间觉醒少于2晚者排除标准 过去一年中因喘息曾接受6次以上全身激素治疗者过去一年中因喘息曾

28、住院超过2次者MIST研究对象（1253月龄儿童）Zeiger RS et al NEJM Vol 365 No. 21 November 24,2011 41 MIST 结论 MIST 是第一个针对EPR-3推荐哮喘预测指数阳性患儿治疗方案：早期间断雾化吸入高剂量布地奈德混悬液与每日雾化吸入低剂量布地奈德混悬液进行比较的研究研究结论建议对于符合上述研究标准的喘息患儿n间断使用7天高剂量布地奈德雾化吸入治疗n与每日低剂量相比，更推荐间断高剂量应用 结果相似 使用频次更少 更少剂量ICS暴露：ICS剂量间断使用组为 49.9mg; 每日低剂量组104 mg Zeiger RS et al NEJ

29、M Vol 365 No. 21 November 24,2011 总 结 吸 入 糖 皮 质 激 素 是 防 治 哮 喘 的 有 效 治 疗 手 段 儿 童 哮 喘 的 治 疗 方 案 选 择 ,Step2,Step3首 选 ICS 哮 喘 急 性 发 作 ,选 择 高 剂 量 布 地 奈 德 联 合 支 气 管 扩 张 剂雾 化 治 疗 ,可 以 有 效 控 制 呼 吸 急 促 症 状 哮 喘 治 疗 需 要 长 期 管 理 ,根 据 哮 喘 控 制 情 况 选 择 合 适 的治 疗 方 案按 照 GINA推 荐 方 案 哮 喘 患 儿 长 期 规 律 雾 化 吸 入 布 地 奈 德 对 下 丘 脑 -垂 体 -肾 上 腺 轴 (HPA)功 能 无 明 显 影 响 4布 地 奈 德 是 唯 一 FDA批 准 的 雾 化 吸 入 型 糖 皮 质 激 素 5