《细胞的生长和增殖》PPT课件.ppt

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1、v 细 胞 生 长 和 增 殖 是 物 种 延 续 和 繁 衍 的 基 础v 细 胞 的 增 殖 是 通 过 细 胞 分 裂 实 现 的v 细 胞 增 殖 伴 随 着 细 胞 的 周 期 性 变 化v 细 胞 的 分 裂 有 三 种 形 式 ：o 无 丝 分 裂 （ amitosis）o 有 丝 分 裂 （ mitosis）o 减 数 分 裂 （ meiosis） 一 、 无 丝 分 裂 （ amitosis)核 仁 拉 长 核 拉 长 细 胞 拉 长 中 部 凹 陷 离 断存 在 ： 原 核 生 物 、 低 等 真 核 生 物 ， 高 等 真 核 生物 组 织 再 生 、 膀 胱 、 小 儿

2、 腱 细 胞 。特 点 ：1. 核 仁 、 核 膜 始 终 存 在 2. 没 有 纺 锤 丝 的 形 成3. 遗 传 物 质 的 分 配 可 能 不 均 等 前 期 (Prophase) 前 中 期（ premetaphase） 中 期 （ Metaphase) 后 期 （ Anaphase) 末 期（ Telophase) 核 分 裂 （ karyonitosis） ：胞 质 分 裂 （ cytokinesis） ： 前 期 （ prophase） ： 染 色 质 凝 聚 、 两 个 中 心粒 分 开 ， 以 纺 锤 丝 相 连 ， 核 仁 、 核 膜 消 失 。（ 1） 染 色 体 凝 聚

3、 ： 染 色 质 变 粗 变 短 ， 形 成 染 色体（ 2） 分 裂 极 的 确 定 ： 复 制 后 的 中 心 粒 分 离 ， 向细 胞 的 两 极 移 动（ 3） 核 仁 、 核 膜 解 体 ， 前 期 结 束 的 标 志 2个 中 心 体 分 开 ，向 两 极 移 动 (分 裂极 的 确 定 ） ； 染 色 质 逐 渐 凝 聚形 成 染 色 体 ； 核 仁 、 核 膜 解 体 核 膜 消 失 （ 标 志 ） 染 色 体 排 列 在 细胞 中 间 纺 锤 体 形 成 核 膜 破 裂 、 核 仁 消 失 核 纤 层 磷 酸 化 核 膜 崩 解 、 消 失 染 色 体 以 着 丝 粒 排列

4、在 纺 锤 体 中 央 的赤 道 板 上 (标 志 ） ； 每 条 染 色 体 纵 裂 为两 条 姐 妹 染 色 单 体（ Chromatin) 星 体 （ Aster):星 体 微 管 ； 纺 锤 体（ Spindle) 极 微 管 染 色 体 微 管（ 着 丝 点 微 管 ） 星 体 微 管 区 间 微 管 有 丝 分 裂 器 结 构 着 丝 粒 :两 条 染色 单 体 连 在 一 起的 特 殊 部 位 ， 由DNA重 复 序 列 组成 ； 着 丝 点 ： 着 丝 粒外 侧 表 层 的 特 殊结 构 ， 是 微 管 蛋白 的 聚 合 中 心 特 点 ： 在 纺 锤 体 微管 牵 引 下 ，

5、 全 部染 色 体 分 成 均 等的 两 群 ， 分 别 移向 两 极 ；染 色 体 移 动 假 说 ： 微 管 解 聚 说 微 管 滑 动 说 两 组 子 到 达 细 胞 两极 并 解 螺 旋 成 染 色质 ； 核 膜 、 核 仁 重 新 出现 （ 标 志 ） ； 形 成 二 个 子 细 胞 核 ，细 胞 膜 中 部 凹 陷 ，分 隔 成 二 个 子 细 胞 子 细 胞 核 形 成 后 ， 中 部 细 胞 膜 内 陷 加 深 并 离断 两 个 子 细 胞 马达蛋白与中心体的极向移动 没 有 中 心 体 ， 没 有 中 心 粒 的 分 离 ， 但 有 纺锤 丝 的 形 成 分 裂 末 期 细

6、胞 中 部 形 成 细 胞 板 ， 细 胞 不 内陷 缢 缩 定 义 ： 配 子 发 生 过 程 中 ， DNA复 制 一 次 ， 细 胞连 续 分 裂 两 次 ， 染 色 体 数 目 减 少 一 半 的 细 胞分 裂 方 式 减 数 分 裂 是 配 子 发 生 过 程 中 的 一 种 特 殊有 丝 分 裂 形 式 减 数 分 裂 （ 成 熟 分 裂 ） 特 点 DNA复 制 一 次 ， 细 胞 连 续 分 裂 两 次 ， 最后 成 熟 的 配 子 染 色 体 数 目 减 少 了 一 半 1.前 期 I 细 线 期 （ leptotene） :染 色 质 凝 集 偶 线 期 （ zygoten

7、e） ： 同 源 染 色 体 配 对 联 会 (synepsis)联 会 复 合 体 (synaptonemal complex) 染 色 体 二 价 体 ( bivalent) 粗 线 期 （ pachytene） ： 染 色 体 四 分 体 重 组 重组 节 (recombination nodules)部 分 交 换 双 线 期 （ diplotene） ： 姐 妹 染 色 体 交 叉 终 变 期 （ diakinesis） ： 端 化 细 线 期（ leptotene） 偶 线 期 （ zygotene） 同源 染 色 体 配 对 联 会 (synepsis)联 会 复 合 体(syn

8、aptonemal complex) 染 色 体 二 价 体( bivalent) 联 会 复 合 体 结 构 粗 线 期 （ pachytene） 染 色 体 四 分 体 重 组 重 组 节(recombination nodules)部 分 交 换 双 线 期（ diplotene）同 源 染 色 体 交 叉 终 变 期 （ diakinesis）端 化 2. 中 期 I： 标 志 ， 核 膜 破 裂 ， 四 分 体 排 列 于赤 道 板 上3. 后 期 I： 在 纺 缍 丝 的 牵 引 下 ， 同 源 染 色 体 分离 非 同 源 染 色 体 之 间 随 机 组 合4. 末 期 I： 染

9、 色 体 移 至 两 极 ， 解 旋 ， 核 仁 核 膜重 新 出 现 。 初 级 卵 母 细 胞 分 裂 成 一 个 次 级 卵母 细 胞 和 一 个 染 色 质 高 度 凝 聚 的 第 一 极 体 n 次 级 精 母 细 胞 形 成 后 ， 接 着 进 入 第 二 次 减数 分 裂 ， DNA不 再 复 制 ， 分 裂 成 两 精 细 胞 。n 次 级 卵 母 细 胞 则 停 留 在 第 二 次 减 数 分 裂 的中 期 ， 直 到 与 精 子 受 精 时 ， 才 完 成 第 二 次减 数 分 裂 形 成 一 个 卵 子 并 排 出 第 二 极 体 。 精 子 的 形 成 过 程 卵 细

10、胞 的 形 成 过 程 （ 1） 整 个 过 程 非 常 漫 长 ， 只 有 少 数 初 级 卵 母细 胞 完 成 减 数 分 裂l 女 胚 第 6周 原 始 生 殖 细 胞 开 始 增 殖 为 卵 原细 胞 分 化 为 初 级 卵 母 细 胞 ， 进 入 减 数 分 裂l 至 胎 儿 6个 月 ， 初 级 卵 母 细 胞 基 本 形 成 ， 停止 在 减 数 分 裂 前 I的 双 线 期l 排 卵 时 完 成 第 一 次 减 数 分 裂 ， 但 次 级 卵 母细 胞 又 停 留 在 减 数 分 裂中 期l 直 到 受 精 时 才 完 成 第 二 次 减 数 分 裂（ 2） 一 个 初 级 卵

11、 母 细 胞 经 过 成 熟 分 裂 只 形 成一 个 卵 子 ， 一 个 第 一 极 体 ， 二 个 第 二 极 体（ 3） 卵 子 无 变 形 期 4N2N 0 | 复制 | 减 | 减 |4N2N | 间 |前|中|后|末| 间 |前 三 、 减 数 分 裂 意 义1、 是 三 大 遗 传 学 规 律 的 基 础 同 源 染 色 体 分 离 孟 德 尔 分 离 律 非 同 源 染 色 体 自 由 组 合 孟 德 尔 自 由 组 合 律 同 源 染 色 体 之 间 联 会 重 组 互 换 连 锁 互 换 律2、 保 持 遗 传 的 稳 定 性 精 子 （ n） +卵 子 （ n） =受 精

12、 卵 （ 2n）3、 生 物 变 异 和 进 化 的 基 础 同 源 染 色 体 之 间 重 组 、 互 换 非 同 源 染 色 体 之 间 自 由 组 合 v 细 胞 周 期 :一 次 细 胞 分 裂 结 束 到 下 一 次 细 胞分 裂 完 成 所 经 历 的 整 个 过 程 。 分 期 ：v G1期 (gap1)： 从 有 丝 分 裂 完 成 到 DNA复 制 前 ；v S期 (synthesis phase)： 指 DNA复 制 的 时 期 ；v G2期 (gap2)： DNA复 制 完 成 到 有 丝 分 裂 开 始 前 ；v M期 或 称 D期 (mitosis or divisi

13、on)： 细 胞 分 裂 开始 到 结 束 G1期 ： 为 DNA复 制 做 准 备l rRNA、 tRNA合 成 活 跃l 组 蛋 白 合 成 旺 盛l 细 胞 膜 转 运 功 能 加 强 S期 ：l DNA复 制 ， GC含 量 高 序 列 先 复 制 ， 常 染 色 质 先 复 制l 大 量 合 成 组 蛋 白l 中 心 粒 复 制 G2期 ： 为 细 胞 分 裂 做 准 备l 大 量 合 成 微 管 蛋 白l 中 心 粒 蛋 白 合 成 ， 体 积 增 大 M期 ： 细 胞 分 裂 v 根 据 细 胞 的 增 殖 情 况 ， 可 将 高 等 动 物 的 细胞 分 为 三 类 ： 连 续

14、 分 裂 细 胞 ： 细 胞 持 续 分 裂 ， 又 称 周 期 细 胞 ，如 表 皮 生 发 层 细 胞 、 部 分 骨 髓 细 胞 。 暂 不 增 殖 细 胞 ： 暂 不 分 裂 ， 但 在 适 当 的 刺 激 下 可重 新 进 入 细 胞 周 期 ， 称 G0期 细 胞 。 如 淋 巴 细 胞 、肝 、 肾 细 胞 等 。 不 再 增 殖 细 胞 ： 指 不 可 逆 地 脱 离 细 胞 周 期 ， 不 再分 裂 的 细 胞 ， 又 称 终 端 细 胞 ， 如 神 经 、 肌 肉 、 多形 核 细 胞 等 等 。 v 细 胞 分 裂 周 期 基 因 (cell division cycle

15、 gene， CDC) ： 细 胞 周 期 素 依 赖 性 蛋 白 激 酶 (cyclin-dependent kinase， CDK): 细 胞 周 期 分 子 调 控 的 核 心 分 子 细 胞 周 期 素 (cyclin): CDK调 节 亚 基 CDK抑 制 因 子 （ CDKinhibitor， CKI） : CDK活 化 激 酶 （ CAK） 和 磷 酸 酶 : CDK和 cyclin调 节 蛋 白 :泛 素 、 淘 汰 素 CDK为 丝 /苏 氨 酸 激 酶迄 今 发 现 近 十 种 CDK， 命 名 CDK1-9CDK是 细 胞 周 期 调 控 的 核 心 分 子各 种 CDK

16、对 细 胞 周 期 的 调 节 主 要 通 过 其 特 异性 底 物 来 实 现 v 早 熟 染 色 体 凝 集 ： Rao和 Johnson将 M期 Hela细 胞 与 不同 时 期 的 细 胞 融 合 ， 发 现 间 期 细 胞 产 生 了 形 态 各 异的 早 熟 凝 集 染 色 体 (prematurely condensed chromosome， PCC) 。v 任 何 种 类 的 M期 细 胞 都 可 以 诱 导 PCC， 如 人 和 蟾 蜍 的细 胞 融 合 也 产 生 同 样 的 结 果 。v 提 出 ： M期 细 胞 存 在 促 进 间 期 细 胞 分 裂 的 因 子 ，

17、即 成 熟 促 进因 子 (maturation promoting factor， MPF)。 凝缩蛋白 最 先 在 海 胆 （ sea urchin） 早 期 胚 胎 细 胞分 裂 中 发 现 在 酵 母 细 胞 增 殖 研 究 中 其 对 细 胞 周 期 的 调控 作 用 脊 椎 动 物 共 有 9种 周 期 素 ， 有 的 有 几 个 亚 型 不 同 周 期 素 有 特 定 的 表 达 规 律 细 胞 在 生 长 因 子 的 刺 激 下 ， G1期 cyclin D表 达 ， 并与 CDK4、 CDK6结 合 ， 使 下 游 的 蛋 白 质 如 Rb磷 酸 化 ，磷 酸 化 的 Rb释

18、 放 出 转 录 因 子 E2F， 促 进 许 多 基 因 的转 录 ， 如 编 码 cyclinE、 A和 CDK1的 基 因 。 CDK活 化 激 酶（ CAK） ： CDK7+cyclinH 酪 氨 酸 磷 酸 酶 ：cdc25 激 酶 :失 活 Weel 磷 酸 化 和 去 磷 酸 化 对 CDK 1（ cdc2P34） 活 性 的 调 节 周 期 素 依 赖 性 蛋 白 激 酶 抑 制 因 子（ CDKinhibitor， CKI） ， 多 为 抑 癌 基 因 广 泛 CDK抑 制 剂 ： P21、 P57 CDK4抑 制 剂 ： P16、 P15、 P19、 P18 CAK抑 制

19、剂 ： P27l P16、 P15、 P27受 TGF- 调 控l P21、 P19、 P18受 P53调 控 v 细 胞 周 期 的 调 节 主 要 由 以 下 三 方 面 组 成 ： 细 胞 周 期 的 时 序 调 节 DNA复 制 的 调 节 检 查 点 （ check point） 调 控 各 种 CDK/CYCLIN复 合 体 对 细 胞 周 期 的 调 节 表 1.不 同 类 型 的 周 期 蛋 白激 酶 复合 体 脊 椎 动 物 芽 殖 酵 母Cyclin CDK Cyclin CDKG1-CDK CyclinD* CDK4.6 Cln3 CDK1(CDC28)G1/S-CDK

20、Cyclin E CDK2 Cln1.2 CDK1(CDC28)S-CDK Cyclin A CDK2 Clb5.6 CDK1(CDC28M-CDK Cyclin B CDK1(CDC2) Clb1-4 CDK1(CDC28) *包 括 D1-3， 各 亚 型 cyclin D， 在 不 同 细 胞 中 的 表 达 量 不 同 ， 但 具 有相 同 的 功 效 Leland Hartwell Paul Nurse Timothy Hunt v 细 胞 分 裂 之 前 基 因 组 DNA必 须 完 整 地 复 制 一 次 ， 以维 持 子 代 细 胞 遗 传 物 质 的 稳 定 。v 真 核 生

21、 物 基 因 组 DNA的 复 制 是 同 时 由 成 千 上 万 个 复制 子 （ replicon） 共 同 完 成v 每 个 细 胞 周 期 只 能 完 整 地 复 制 一 份 。v 每 个 细 胞 内 参 与 DNA复 制 的 蛋 白 因 子 约 为 二 十 种v 从 低 等 真 核 生 物 到 高 等 生 物 ， DAN复 制 的 调 控 机 制及 调 节 分 子 在 进 化 上 是 高 度 保 守 的 。 DNA复 制 的 调 控 起 始 识 别 复 合 物的 形 成 复 制 前 复 合 物 的 形 成 及 DNA复 制 的 启 动 v 细 胞 周 期 有 几 个 称 为 检 验

22、点 （ check point）时 期 对 细 胞 周 期 的 调 控 尤 为 重 要 。 G1/S检 查 点 :酵 母 中 称 start点 ， 在 哺 乳 动 物 中 称 R点 (restriction point)， 控 制 细 胞 由 静 止 状 态 的G1进 入 DNA合 成 期 。 S期 检 查 点 ： DNA发 生 损 伤 ， 复 制 不 完 全 G2/M检 查 点 ： DNA发 生 损 伤 ， 微 管 合 成 异 常 中 -后 期 检 查 点 （ 纺 锤 体 组 装 检 验 点 ） ： 或 纺 锤 体形 成 不 正 常 ， 染 色 体 丢 失 ， 否 则 抑 制 APC的 活

23、性 ，引 起 细 胞 周 期 中 断 。 vRad17是 调 节 细 胞 周 期 停 滞 在 G1/M检 查 点 的 重 要 分 子vCDK抑 制 剂 P21、 P16和 P27等 ， 它 们 分 别 受 P53和 TGF- 等 分 子 的 调 控 ， 抑 制 CDK2、 CDK4和 CDK6等 G1期 CDK的 活 性 ， 是 调 控 G1/M检 查 点 的 分 子 。vchk1、 chk2、 Rad9和 Hus1是 调 控 细 胞 停 滞 在 G2检 查点 的 调 节 分 子 。 chk1和 chk2通 过 催 化 CDC25磷 酸 化 而使 之 失 活 ， 抑 制 CDK1的 活 性v

24、MAD2（ mitotic arrest-deficient） 是 纺 锤 丝 检 查点 蛋 白 。 分 裂 前 期 时 ， MAD2定 位 在 着 丝 点 上 ， 纺 锤丝 形 成 时 与 着 丝 点 解 离 。 Cdc25激 活CDK1 P21cip1 途 径 对细 胞 周期 的 抑制 作 用 v ATM（ ataxia telangiectasia-mutated gene） 毛细 血 管 扩 张 性 共 济 失 调 症 突 变 基 因 ,与 DNA损 伤 检查 有 关 。 人 类 中 大 约 有 1%的 人 是 ATM缺 失 的 杂 合 子 ， 表 现 出对 电 离 辐 射 敏 感 和

25、 易 患 癌 症 。 ATM编 码 一 个 蛋 白 激 酶 ， 结 合 在 损 伤 的 DNA上 ， 通过 两 条 信 号 通 路 使 细 胞 周 期 停 滞 。 一 是 激 活 Chk1（ checkpoint kinase） ,Chk1引 起CDC25的 Ser216磷 酸 化 而 失 活 ， 从 而 抑 制 CDK2的 活性 ， 使 细 胞 停 滞 在 G2/M检 查 点 。 二 是 激 活 Chk2， 使 P53被 磷 酸 化 而 激 活 ， 然 后 P53作 为 转 录 因 子 上 调 P21表 达 ， P21抑 制 G 1-S期 CDK的活 性 ， 从 而 使 细 胞 停 留 在

26、G1/S检 查 点 。 生 长 因 子 有 丝 分 裂 原 生 长 因 子 的 信 号 通 路 主 要 有 ： ras途 径 ， 激 活 MAPK， MAPK进 入 细 胞 核内 cAMP途 径 : PKC 磷 脂 酰 肌 醇 途 径 : G蛋 白 ,PKC,Ca+ 癌 基 因 （ oncogene） 细 胞 癌 基 因 （ 原 癌 基 因 ， c-onc） : 促 进 细胞 增 殖 病 毒 癌 基 因 （ v-onc） :来 源 于 病 毒 基 因 组 ，与 细 胞 癌 基 因 部 分 序 列 同 源 癌 基 因 多 为 显 性 ： 过 表 达 、 突 变 或 复 制 是细 胞 恶 变 原

27、因 之 一 抑 癌 基 因 ： 抑 制 细 胞 增 殖 ， 多 表 现 为 隐 性 多 为 转 录 因 子 或 CDK抑 制 剂 Rb:视 网 膜 母 细 胞 瘤 基 因 P53: v肿 瘤 增 殖 速 率 细 胞 群 体 增 殖 比 值 （ growth fraction， GF）或 增 殖 指 数 GF = A /（ A+B+C）A： 增 殖 细 胞 群 ; B： 暂 不 增 殖 细 胞 群 ; C： 不再 增 殖 细 胞 群 非 周 期 特 异 性 药 物 ： 结 合 、 破 坏 DNA， 氮 芥 、丝 裂 霉 素 、 阿 霉 素周 期 特 异 性 药 物 ： 只 对 增 殖 细 胞 起

28、 作 用 。 放 线菌 素 D， 抑 制 RNA合 成周 期 阶 段 性 药 物 ： 作 用 于 细 胞 周 期 的 某 一 特 定时 相 。 秋 水 仙 素 、 长 春 新 碱 抑 制 纺 锤 丝 形 成 ；阿 糖 胞 苷 、 羟 基 脲 干 扰 DNA合 成 v细 胞 同 步 化 (synchronization)： 指 在 自 然 发生 或 经 人 为 处 理 使 细 胞 停 留 在 细 胞 周 期 某 一时 期 。(一 ） 自 然 同 步 化（ 二 ） 人 工 同 步 化 诱 导 同 步 化 1） DNA合 成 阻 断 法 ： 5-氟 脱 氧 尿 嘧 啶 、 羟 基脲 、 阿 糖 胞

29、苷 、 氨 甲 蝶 呤 、 2） 中 期 阻 断 法 ： 利 用 破 坏 微 管 的 药 物 将 细 胞阻 断 在 中 期 ， 常 用 的 药 物 有 秋 水 仙 素 和 秋 水仙 酰 胺 1 选 择 同 步 化 1） 有 丝 分 裂 选 择 法 ： 使 单 层 培 养 的 细 胞 处 于 对 数增 殖 期 ， 此 时 分 裂 活 跃 ， M期 细 胞 比 例 高 。 2） 细 胞 沉 降 分 离 法 ： 不 同 时 期 的 细 胞 体 积 不 同 ，沉 降 系 数 不 同2 诱 导 同 步 化 1） DNA合 成 阻 断 法 ： 5-氟 脱 氧 尿 嘧 啶 、 羟 基 脲 、阿 糖 胞 苷

30、、 氨 甲 蝶 呤 、 2） 中 期 阻 断 法 ： 利 用 破 坏 微 管 的 药 物 将 细 胞 阻 断在 中 期 ， 常 用 的 药 物 有 秋 水 仙 素 和 秋 水 仙 酰 胺 基 本 概 念 ： 细 胞 分 裂 、 有 丝 分 裂 、 减 数 分裂 、 细 胞 周 期 、 检 查 点 细 胞 分 裂 的 方 式 及 其 分 裂 各 期 特 点 细 胞 周 期 各 时 相 的 动 态 变 化 ； 参 与 和 影 响细 胞 周 期 调 控 的 主 要 因 素 肿 瘤 细 胞 周 期 的 特 点 思 考 题1.简 述 纺 锤 体 的 结 构 与 功 能 。2.何 为 联 会 及 联 会

31、复 合 体 ？3.比 较 减 数 分 裂 与 有 丝 分 裂 区 别 与 联 系 。4. 细 胞 周 期 包 括 哪 几 个 时 期 ？ 各 期 的 特 点 是 什 么 ？5.何 为 G0细 胞 ？ 与 G1期 细 胞 有 何 联 系 与 区 别 ？6. 试 述 cyclin-Cdk复 合 物 在 G1/S转 化 中 的 作 用 。7.试 述 cyclin-Cdk复 合 物 在 S期 启 动 中 的 作 用 。8.什 么 叫 成 熟 促 进 因 子 ？ 它 由 哪 几 部 分 组 成 ？ 它 是 怎 样 实 现 对细 胞 周 期 的 调 控 作 用 的 ？9.为 什 么 说 了 解 肿 瘤 细 胞 周 期 的 特 点 有 利 于 肿 瘤 的 临 床 治 疗 ？