本科核苷酸代谢

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1、核苷酸代谢核苷酸代谢Metabolism of Nucleotides 核苷酸是核酸的基本结构单位核苷酸是核酸的基本结构单位 人人体体内内的的核核苷苷酸酸主主要要由由机机体体细细胞胞自自身合成身合成 核苷酸不属于营养必需物质核苷酸不属于营养必需物质概述概述 食物食物核酸的消化核酸的消化食物核蛋白食物核蛋白蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA和和DNA）胃酸胃酸核苷酸核苷酸核酸酶核酸酶核苷核苷磷酸磷酸核苷酸酶核苷酸酶碱基碱基戊糖戊糖核苷水解酶核苷水解酶核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶戊糖戊糖-1-磷酸磷酸碱基碱基 核苷酸的生物学功用：核苷酸的生物学功用：作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式

2、体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 组成辅酶组成辅酶 活化中间代谢物活化中间代谢物第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Purine Nucleotides 嘌呤核苷酸的结构嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成一、嘌呤核苷酸的合成 利用体内游离的利用体内游离的嘌呤嘌呤或或嘌呤核苷嘌呤核苷，经过简单，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸的反应过程，合成嘌呤核苷酸 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)补救合成途径补救合成途径(salvage pathway)利用利用磷酸核糖磷酸核糖、氨

3、基酸氨基酸、一碳单位一碳单位、CO2等等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸呤核苷酸嘌呤碱合成的嘌呤碱合成的元素来源元素来源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）甘氨酸甘氨酸甲酰基甲酰基（一碳单位）（一碳单位）谷氨酰胺谷氨酰胺（酰胺基）（酰胺基）（一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.从头合成途径从头合成途径 合成过程合成过程（1）IMP的合成的合成（2）AMP和和GMP的生成的生成（1）IMP的合成的合成谷氨酰胺、甘氨酸、一谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳、天碳单位、二氧化碳、天冬氨酸的逐步参与下

4、冬氨酸的逐步参与下（PRA）5-磷酸核糖磷酸核糖-1-焦磷酸焦磷酸N5,N10=CH-FH4甲酰甘氨脒核苷酸甲酰甘氨脒核苷酸(FGAM)转甲酰基酶转甲酰基酶IMP生成总反应过程生成总反应过程脒脒 腺苷酸代琥珀酸合成酶腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶合成酶（2）AMP和和GMP的生成的生成黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸(XMP)AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶 在磷酸核糖分子上逐步合成在磷酸核糖分子上逐步合成 肝肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要是体内从头合

5、成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是器官，其次是小肠黏膜小肠黏膜和和胸腺胸腺 先合成先合成IMP，再转变为，再转变为AMP和和GMP嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点2.从头合成的调节从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶合成酶PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDP GTPIMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP调节方式：调节方式：反馈调节反馈调节、交叉调节交叉调节（二）嘌呤核苷酸的补救合成（二）嘌呤核苷酸的补救合成 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenin

6、e phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)参与补救合成的酶参与补救合成的酶腺嘌呤腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT次黄嘌呤次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPi 合成过程合成过程腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷腺苷激酶腺苷激酶ATPADPAMP嘌呤核苷酸补救合成的生理意义嘌呤核苷酸补救合成的生理意义 节约从头合

7、成时的能量和一些氨基酸的节约从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗消耗 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成进行补救合成 自毁容貌症（自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合综合征）：次黄嘌呤征）：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转鸟嘌呤磷酸核糖转移酶移酶(HGPRT)缺失缺失（三）嘌呤核苷酸的相互转变（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶鸟苷酸还原酶鸟苷酸还原酶NADPH+H+NADP+NH3（四）脱氧核糖核苷酸的生成（四）脱氧核糖核苷酸的生成在在核苷二磷酸核苷二磷酸水平上进行（水平上进行（N

8、代表代表A、G、C、U）NDP（核苷二磷酸还原酶）（核苷二磷酸还原酶）dNDP+ATP 激酶激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+还原型还原型硫氧化硫氧化还原蛋白还原蛋白-(SH)2氧化型氧化型硫氧硫氧化还原蛋白化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸氮杂

9、丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-Mercaptopurine,6-MP)次黄嘌呤次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-MP)6-MP核苷酸是核苷酸是IMP的类似物的类似物6-MP6-MP核苷酸核苷酸IMPAMP 和和 GMP补救合成途径补救合成途径HGPRT 氨基酸类似物氨基酸类似物Gln氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）氮杂丝氨酸（重氮乙酰丝氨酸）6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸MTX 氨蝶呤氨蝶呤(AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤(MTX)甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸(FGAR)PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺(Gln)=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸

10、(GAR)甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸(FGAM)5-氨基异咪唑氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(AICAR)5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸(FAICAR)IMP次黄嘌呤次黄嘌呤(H)PRPPPPi=AMP=PRPPPPi腺嘌呤腺嘌呤(A)GMP=PRPPPPi 鸟嘌呤鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸=氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸=MTX=MTX6-MP二、嘌呤核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢补救合成途径补救合成途径AMPIMPGMP腺苷腺苷次黄苷次黄苷鸟苷鸟苷H2O NH3H2OPiH2ONH

11、31-磷酸核糖磷酸核糖NH3 NADP+NADPH+H+Pi H2OH2OPiH2O+O2 H2O2NH3 H2O黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤黄嘌呤氧化酶氧化酶次黄嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤黄嘌呤鸟嘌呤鸟嘌呤尿酸尿酸Pi1-磷酸核糖磷酸核糖PiH2O+O2 H2O2嘌呤碱的最终嘌呤碱的最终代谢产物代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 主要部位：主要部位：肝、肾、小肠肝、肾、小肠 痛风症痛风症正常人血尿酸正常人血尿酸 0.120.36 mmol/L(26mg/dl)男性平均男性平均 0.27 mmol/L(4.5mg/d

12、l)女性平均女性平均 0.21 mmol/L(3.5mg/dl)血尿酸血尿酸 0.48 mmol/L 结晶结晶 组织沉积组织沉积 痛风痛风(gout)(8mg/dl)别嘌呤醇治疗别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制痛风症的作用机制尿酸合成尿酸合成第二节第二节嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构一、嘧啶核苷酸的合成一、嘧啶核苷酸的合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成（一）嘧啶核苷酸的从头合成 合成部位合成部位主要是肝细胞胞液主要是肝细胞胞液 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连先合成嘧啶环，再与

13、磷酸核糖相连 先合成先合成UMP，再转变成，再转变成CTP和和dTMP 特点特点 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 合成过程合成过程（1）UMP的合成的合成2ADP+PiGln+HCO3-氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸合成酶合成酶II2ATPGlu+氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸CPS-CPS-分布分布 线粒体（肝）线粒体（肝）胞液（所有细胞）胞液（所有细胞）氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸(AGA)无无 变构抑制剂变构抑制剂无无UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨基甲酰磷酸合成酶氨基甲酰磷酸合成酶和和 PPiNAD+（

14、2）CTP的合成的合成ATPADP尿苷酸激酶尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶合成酶GlnATPGluADP+Pi（3）dTMP的生成的生成FH2还原酶还原酶TMP合酶合酶FH2dUMPdTMPUDP核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶dUDPCTPCDPdCDPdCMPN5,N10-CH2-FH4FH4NADP+NADPH+H+2.从头合成的调节从头合成的调节（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径（二）嘧啶核苷酸的补救合成途径嘧啶嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP+A

15、DP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物 嘧啶类似物嘧啶类似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU)5-FU5-FdUMP5-FUTPdUMPdTMP合成合成RNA破坏破坏 RNA的结构的结构 氨基酸类似物氨基酸类似物如氮杂丝氨酸抑制如氮杂丝氨酸抑制CTP的合成的合成 叶酸类似物叶酸类似物如甲氨喋呤抑制如甲氨喋呤抑制dTMP的合成的合成 核苷类似物核苷类似物UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸阿糖胞苷阿糖胞苷甲氨碟呤甲氨碟呤5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶二、嘧啶核苷

16、酸的分解代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱嘧啶碱1-磷酸核糖磷酸核糖嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶胞嘧啶胞嘧啶NH3尿嘧啶尿嘧啶二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2OCO2+NH3-丙氨酸丙氨酸胸腺嘧啶胸腺嘧啶-脲基异丁酸脲基异丁酸-氨基异丁酸氨基异丁酸H2O丙二酸单酰丙二酸单酰CoA乙酰乙酰CoATCA循环循环肝肝尿素尿素甲基丙二酸单酰甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰琥珀酰CoATCA循环循环糖异生糖异生IMP AMP ADP ATPdADP dATPGMP GDP GTPdGDP dGTPUMP UDP UTP CTP CDP dCDP dCTPdCMPdUDP dUMP dTMP dTDP dTTP58