破坏试验的具体做法与要求

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1、破坏试验的具体做法与要求破坏试验的具体做法与要求破坏试验,也称为强制降解试验 (stressing test),在人为设定的特殊条件下,如酸、碱、氧化、高 温、光照等,引起药物的降解,通过对降解产物的测定, 验证检测 方法的可行性,同时分析药物可能的降解途径和降解机 制。破坏性试验的设计常结合具体药物的特点,选择合适的条 件,使药物在每种环境下尽可能都有一定量的降解,并根据剂型 的 特点充分分析药物的降解途径和降解机制,保证试验的意义。 对于 相对稳定的药物,可增强破坏的强度,至少在 1 种条件下的 降解达 到 10%,很少有药物对所有条件都稳定。1、酸破坏试验一 般选择 0、1lmol/L的

2、盐酸,在室温或加热条件下进行考察。一般配制2 倍浓度溶液,测定时以方便用等浓度的碱溶液调节pH值 至中性。 2、碱破坏试验一般选择0、11 mol/L的氢氧化钠溶 液,在室温 或加热条件下进行考察。一般配制 2倍浓度溶液,测 定时以方便用 等浓度的酸溶液调节pH值至中性。3、高温破坏试 验(热破坏)分 别在固体和溶液状态下进行考察。固体一般6(TC或者8(TC下15 30天,溶液可水浴或者 1 309烘箱下放置数小 时。 4、光破坏试验 分别在固体和溶液状态下进行考察(考察 1530天)。 5、氧化破坏 试验主要在溶液状态下进行考察,氧 化剂可采用饱和的氧气或不同 浓度的过氧化氢(双氧水),分

3、别 在室温或加热条件下进行考察。需要同法进行空白试验,如为原料破坏可仅进行氧化破坏空 白。试验结束后需要报告得出明确的结论:药品在各种条件下的 稳 定特性、降解途径与降解产物,有关物质分析方法是否可用于 检查 降解产物等。破坏试验常规要求:1、对于采用 IIPLC 法测定 降解 产物时,以主成分计算一般降解 10%即可。并需要采用有效 的方 法对降解产物进行检测,需要报告测定的回收量,通常应达 到 90%左右,以证明检测方法的有效性。2、对于破坏性试验时降 解 量较大的降解产物,建议结合稳定性研究中加速试验和长期试 验的 具体杂质数据,参考 ICII 对新原料药中杂质的规定(每日服 用最 大剂

4、量不超过 2 克时,鉴定阈值为 0、10%; 每日服用最大剂 量超 过 2 克时,鉴定阈值为 0 、05%) ,必要时进行定性分析,并 作为已 知杂质,根据安全性数据,采用已知杂质对照,确定合理 的限度, 订入质量标准。不能采用已知杂质进行对照时,可通过 测定降解产 物、主成分在测定波长处的吸收系数,分析两者的差 异。若两者吸 收系数相差较大时,建议采用响应因子校正后进行 有效控制;如果 两者吸收系数相差较小,建议采用自身对照法或 峰面积归一化法进 行有效控制。3、破坏性试验产生的降解产物 的个数比较多,采用 IIPLC 法测定时,需考虑主成分与降解产物之 间、降解产物相互之 间的分离度,保证

5、降解产物峰与主峰、降解 产物峰之间有良好的分 离度。另外,对于原料药,分离度符合要 求也应考虑到主药与起始 原料、各合成中间体是否有良好的分离 度;对于制剂,应注意辅 料、辅料降解产物的干扰。需要值得一 提的是色谱条件的确定通常 以最难分离的两个降解产物或降解产 物与主成分之间的分离度符合 要求作为依据之一。4、对于创新药 物的破坏性试验来说,峰纯度 分析非常重要,一是可以了解降解 产物的特性;二是可以有效地检 出和控制杂质。检测峰纯度通常 采用二级管阵列检测器或者液质连 用技术分析测定各色谱峰的纯 度,说明在主峰中、各降解产物峰中 有没有包含其它峰。简单地 通过观察峰形判断峰的纯度没有说服

6、力。5、如辅料破坏出峰,不 能从样品破坏峰中扣除,溶剂峰除外 (譬如双氧水的峰)。参考 案例:破坏试验对本品进行酸破坏、碱 破坏、氧化破坏、高温破 坏及光破坏试验,了解本品的降解途径, 同时考察破坏产物峰与 主峰的分离情况,以验证方法的专属性。取 本品 10片,研细,备 用;取按处方比例混合的辅料适量,备用。 酸破坏:精密称取本 品细粉适量(约相当于XXX15mg),置30ml 刻度试管中,加入lmol/L盐酸溶液15ml,置水浴中加热5小时,调 节pll值至中 性,加流动相稀释至30ml,滤过,取续滤液作为酸破 坏溶液。碱 破坏:精密称取本品细粉适量(约相当于 XXX15mg),置30ml刻

7、 度试管中,加入lmol/L氢氧化钠溶液 15ml,置水浴中加热5小 时,调节pll值至中性,加流动相稀释至 30ml,滤过,取续滤液作 为碱破坏溶液。氧化破坏:精密称取本品 细粉适量(约相当于XXX15mg),置 30ml刻度试管中,加入5%双 氧水溶液5ml,置水98、23、02 碱破坏 5、69395、23、368、 4、 683、11、 19195、23、01氧化破坏 5、62585、53、366、 4、 693、 7、 008、11、124、14、 52697、82、49溶液热破坏 5、72199、33、378、 4、 69899、13、89固体热破坏 5、62199、53、330、 4、 65599、32、86溶液光破坏 5、64899、53、366、 4、 61599、23、09固体光破坏 5、72199、83、365、 4、 66399、52、99 试验结果表明,本品在酸、碱、氧化、高温、光照条 件下均有杂质降解,尤其在氧化条件下降解程度最大,各破坏产 物 峰与主峰分离良好,拟定的色谱条件具有较强的专属性,辅料 在各 条件下均不干扰测定,可用于本品有关物质检查。

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