破坏试验的具体做法与要求

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1、破坏试验的具体做法与要求破坏试验的具体做法与要求破坏试验，也称为强制降解试验 （stressing test），在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高 温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定， 验证检测 方法的可行性，同时分析药物可能的降解途径和降解机 制。破坏性试验的设计常结合具体药物的特点，选择合适的条 件，使药物在每种环境下尽可能都有一定量的降解，并根据剂型 的 特点充分分析药物的降解途径和降解机制，保证试验的意义。 对于 相对稳定的药物，可增强破坏的强度，至少在 1 种条件下的 降解达 到 10%，很少有药物对所有条件都稳定。1、酸破坏试验一 般选择 0、1lmol/L的

2、盐酸，在室温或加热条件下进行考察。一般配制2 倍浓度溶液，测定时以方便用等浓度的碱溶液调节pH值 至中性。 2、碱破坏试验一般选择0、11 mol/L的氢氧化钠溶 液，在室温 或加热条件下进行考察。一般配制 2倍浓度溶液，测 定时以方便用 等浓度的酸溶液调节pH值至中性。3、高温破坏试 验（热破坏）分 别在固体和溶液状态下进行考察。固体一般6（TC或者8（TC下15 30天，溶液可水浴或者 1 309烘箱下放置数小 时。 4、光破坏试验 分别在固体和溶液状态下进行考察（考察 1530天）。 5、氧化破坏 试验主要在溶液状态下进行考察，氧 化剂可采用饱和的氧气或不同 浓度的过氧化氢（双氧水），分

3、别 在室温或加热条件下进行考察。需要同法进行空白试验，如为原料破坏可仅进行氧化破坏空 白。试验结束后需要报告得出明确的结论：药品在各种条件下的 稳 定特性、降解途径与降解产物，有关物质分析方法是否可用于 检查 降解产物等。破坏试验常规要求：1、对于采用 IIPLC 法测定 降解 产物时，以主成分计算一般降解 10%即可。并需要采用有效 的方 法对降解产物进行检测，需要报告测定的回收量，通常应达 到 90%左右，以证明检测方法的有效性。2、对于破坏性试验时降 解 量较大的降解产物，建议结合稳定性研究中加速试验和长期试 验的 具体杂质数据，参考 ICII 对新原料药中杂质的规定（每日服 用最 大剂

4、量不超过 2 克时，鉴定阈值为 0、10%； 每日服用最大剂 量超 过 2 克时，鉴定阈值为 0 、05%） ,必要时进行定性分析，并 作为已 知杂质，根据安全性数据，采用已知杂质对照，确定合理 的限度， 订入质量标准。不能采用已知杂质进行对照时，可通过 测定降解产 物、主成分在测定波长处的吸收系数，分析两者的差 异。若两者吸 收系数相差较大时，建议采用响应因子校正后进行 有效控制；如果 两者吸收系数相差较小，建议采用自身对照法或 峰面积归一化法进 行有效控制。3、破坏性试验产生的降解产物 的个数比较多，采用 IIPLC 法测定时，需考虑主成分与降解产物之 间、降解产物相互之 间的分离度，保证

5、降解产物峰与主峰、降解 产物峰之间有良好的分 离度。另外，对于原料药，分离度符合要 求也应考虑到主药与起始 原料、各合成中间体是否有良好的分离 度；对于制剂，应注意辅 料、辅料降解产物的干扰。需要值得一 提的是色谱条件的确定通常 以最难分离的两个降解产物或降解产 物与主成分之间的分离度符合 要求作为依据之一。4、对于创新药 物的破坏性试验来说，峰纯度 分析非常重要，一是可以了解降解 产物的特性；二是可以有效地检 出和控制杂质。检测峰纯度通常 采用二级管阵列检测器或者液质连 用技术分析测定各色谱峰的纯 度，说明在主峰中、各降解产物峰中 有没有包含其它峰。简单地 通过观察峰形判断峰的纯度没有说服

6、力。5、如辅料破坏出峰，不 能从样品破坏峰中扣除，溶剂峰除外 （譬如双氧水的峰）。参考 案例：破坏试验对本品进行酸破坏、碱 破坏、氧化破坏、高温破 坏及光破坏试验，了解本品的降解途径， 同时考察破坏产物峰与 主峰的分离情况，以验证方法的专属性。取 本品 10片，研细，备 用；取按处方比例混合的辅料适量，备用。 酸破坏：精密称取本 品细粉适量（约相当于XXX15mg）,置30ml 刻度试管中，加入lmol/L盐酸溶液15ml,置水浴中加热5小时，调 节pll值至中 性，加流动相稀释至30ml,滤过，取续滤液作为酸破 坏溶液。碱 破坏：精密称取本品细粉适量（约相当于 XXX15mg）,置30ml刻

7、 度试管中，加入lmol/L氢氧化钠溶液 15ml，置水浴中加热5小 时，调节pll值至中性，加流动相稀释至 30ml,滤过，取续滤液作 为碱破坏溶液。氧化破坏：精密称取本品 细粉适量（约相当于XXX15mg），置 30ml刻度试管中，加入5%双 氧水溶液5ml,置水98、23、02 碱破坏 5、69395、23、368、 4、 683、11、 19195、23、01氧化破坏 5、62585、53、366、 4、 693、 7、 008、11、124、14、 52697、82、49溶液热破坏 5、72199、33、378、 4、 69899、13、89固体热破坏 5、62199、53、330、 4、 65599、32、86溶液光破坏 5、64899、53、366、 4、 61599、23、09固体光破坏 5、72199、83、365、 4、 66399、52、99 试验结果表明，本品在酸、碱、氧化、高温、光照条 件下均有杂质降解，尤其在氧化条件下降解程度最大，各破坏产 物 峰与主峰分离良好，拟定的色谱条件具有较强的专属性，辅料 在各 条件下均不干扰测定，可用于本品有关物质检查。