心肌缺血和缺血再灌注损伤（优选课件）

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1、心肌缺血和缺血心肌缺血和缺血/再灌注损伤再灌注损伤朱妙章朱妙章1精制课件缺血缺血 是指单位时间内的冠脉血流量减少，是指单位时间内的冠脉血流量减少，供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表供给组织的氧量也减少，缺血必定存在缺氧，表明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果明缺血缺氧两者在概念上并不完全等同，在后果上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧上也有一定的区别。心肌缺血比单纯性心肌缺氧（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影（无血流障碍）要严重，因为前者除了缺氧的影响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，响之外，缺血组织也不能获得足够的营养物质，又不能及时清除各种代谢各种代谢产物

2、带来的有又不能及时清除各种代谢各种代谢产物带来的有害影响害影响。冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故冠心病基本的生理过程是心肌缺血，故又称为缺血性心脏病。又称为缺血性心脏病。2精制课件心肌缺血的原因心肌缺血的原因1.1.冠脉流量绝对不足冠脉流量绝对不足1)1)冠状动脉阻塞冠状动脉阻塞 冠状动脉粥硬化是引起冠脉冠状动脉粥硬化是引起冠脉阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎阻塞最常见的原因。风湿性及细菌性心内膜炎脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脱落的附壁血栓引起的冠状动脉栓塞，冠状动脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，脉内膜增生和纤维化以及冠状动脉血管瘤等，也可成为冠脉供血不足的原因。

3、也可成为冠脉供血不足的原因。2)2)冠状动脉痉挛冠状动脉痉挛 冠状动脉痉挛（冠状动脉痉挛（CASCAS）是指）是指各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠各种原因引起的节段性或弥漫性的、可逆的冠状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。状动脉平滑肌层的痉挛性收缩。3精制课件自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱交感神经兴奋和交感神经兴奋和CACA分泌的增多，通过其正性变力、分泌的增多，通过其正性变力、变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺变时作用使心肌耗量增加，心肌代谢增强，虽通过腺苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，苷等代谢产物扩张冠脉，使冠脉血流量和供氧量增加，但耗氧的增加大于供氧的增加，

4、此外，交感神经和但耗氧的增加大于供氧的增加，此外，交感神经和CACA还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小还能使心内膜层血流转向心外膜层，促进冠脉内血小板聚集与血栓形成，板聚集与血栓形成，CACA类能促进糖原分解及糖酵解，类能促进糖原分解及糖酵解，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，使乳酸堆积，激活甘油三酯酯酶，使游离脂肪酸堆积，引起酸中毒。引起酸中毒。4精制课件强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱强烈的精神应激可使心室纤颤的阈值降低，诱发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，发心室纤颤，在早晨及上午易发生心肌缺血，可能与此时体内可能与此时体内CACA及肾上腺皮质酮分泌

5、处于高及肾上腺皮质酮分泌处于高峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感峰，导致心肌耗氧量增加和冠脉痉挛。交感-肾上腺髓质系统的兴奋是导致肾上腺髓质系统的兴奋是导致CASCAS的原因之一。的原因之一。在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两在冠脉痉挛时，交感和副交感活动均亢进，两者平衡失调。副交感神经兴奋时有者平衡失调。副交感神经兴奋时有CACA释放，这释放，这是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之是解释副交感神经兴奋引起冠脉痉挛的原因之一。一。5精制课件内皮细胞功能的异常内皮细胞功能的异常 AChACh可使动脉舒张，舒张程度与可使动脉舒张，舒张程度与AChACh浓度成正浓度成正比；但若剥离了内

6、膜，比；但若剥离了内膜，AChACh呈现完全相反的作用，呈现完全相反的作用，冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经冠脉特别是大冠脉在正常时和病理情况下对神经和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉和体液刺激的反应不同。麦角新碱是诱发冠脉痉挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠挛的最有力物质。但麦角新碱并不引起正常的冠脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂脉痉挛，它可使病变和狭窄的冠脉痉挛，且有剂量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭量依赖性。扩张正常犬胃引起大冠脉舒张；但狭窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，窄冠脉时，扩张胃却引起冠脉收缩。正常情况下，TXATXA2

7、2与与PGIPGI2 2保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血保持动态平衡，粥样硬化和损伤的血管，其内皮细胞受损，管，其内皮细胞受损，PGIPGI2 2减少，而减少，而TXATXA2 2生成增生成增多，导致血小板聚集和血管收缩。多，导致血小板聚集和血管收缩。6精制课件 其它因素其它因素 剧烈运动、过度呼吸、体位变化、剧烈运动、过度呼吸、体位变化、饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。饱餐、寒冷刺激、过量饮酒等，可引起冠脉痉挛。冠脉血流量减少的生理与病理因素冠脉血流量减少的生理与病理因素 如心动如心动过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。过速主动脉粥样硬化，主动脉瓣关闭不全等。2.2.冠脉血流

8、量的相对不足冠脉血流量的相对不足 供氧降低或耗氧增加高供氧降低或耗氧增加高原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气原、高空或通风不良的矿井，吸入氧减少；肺通气或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量或肺换气功能障碍可致血氧含量降低，红细胞数量和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携和血红蛋白含量减少，或血红蛋白变性，使血液携氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制氧能力和血氧含量降低；另外，氧化磷酸化受抑制或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。或脱耦联，都可引起组织细胞利用氧能力减弱。7精制课件缺血对心肌的影响缺血对心肌的影响 1.1.心肌收缩能力的降低心肌收缩能力的降低

9、=引起收缩性减弱的机制是引起收缩性减弱的机制是（1 1）心肌收缩成分破坏）心肌收缩成分破坏（2 2）心肌能量供应不足）心肌能量供应不足 CaCa2+2+的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗的转运或是粗、细肌丝的滑行均要消耗ATPATP，物质的氧化产能过程受阻，物质的氧化产能过程受阻，ATPATP和磷酸肌酸生成减少。和磷酸肌酸生成减少。（3 3）肌浆网提取）肌浆网提取CaCa2+2+的能力下降的能力下降 （4 4）酸中毒）酸中毒 一方面通过一方面通过H H+、CaCa2+2+竞争与肌钙蛋白的结合，使竞争与肌钙蛋白的结合，使CaCa2+2+与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋与肌钙蛋白结合减少，影响兴奋收缩

10、耦联，另一方面通过收缩耦联，另一方面通过抑制糖酵解酶的活性，使抑制糖酵解酶的活性，使ATPATP生成进一步减少。生成进一步减少。8精制课件2.2.心肌舒张功能降低心肌舒张功能降低 1心心肌肌缺缺血血、ATPATP减减少少，钙钙泵泵不不能能使使心心肌肌胞胞浆浆内内钙钙离离子子有有效效清清除除，部部分分钙钙离离子子仍仍然然与与肌肌钙钙蛋蛋白白处处于于结结合合状状态态；正正常常心心室室收收缩缩时时，肌肌动动球球蛋蛋白白与与ATPATP结结合合后后，肌肌动动蛋蛋白白即即与与肌肌球球蛋蛋白白分分离离，从从而而导导致致心心室室舒舒张张，ATPATP不不足足使使肌肌动动-肌肌球球蛋蛋白白复复合合体体不不能能

11、解解离离（仍仍处处于于结结合合状状态态），心心肌肌在在收收缩缩后后不不能能充充分分松松弛弛，而而仍仍然然处处于于一一定定程程度度的的收收缩缩状状态态，结结果果心心脏脏的的充充盈盈受受到到影影响。响。9精制课件1足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有足够的冠脉灌流量是促进心室舒张的有利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒利因素，当冠脉灌流不足时，使心室舒张受限。张受限。1心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维心肌缺血时心肌发生水肿、坏死及纤维化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限。化，使心肌顺应性降低，心脏舒张受限。10精制课件3.3.血血流流动动力力学学的的改改变变 冠冠脉脉狭狭窄窄处处血血流流阻阻力力增增大

12、大，狭狭窄窄远远端端血血管管的的压压力力下下降降，有有效效灌灌注注压压下下降降，发发生生湍流。湍流。4.4.心肌电生理的变化心肌电生理的变化 （1 1）静息电位）静息电位(RP)(RP)降低，传导速度减慢降低，传导速度减慢（2 2）室颤阈降低）室颤阈降低（3 3）ATPATP敏敏感感的的的的K K+通通道道（K KATPATP）开开放放 K K离离子子外外流流引引起起动动作作电电位位时时程程（APDAPD）和和有有效效不不应应期期（ERPERP）缩缩短短，改改善善供氧与耗氧的平衡。供氧与耗氧的平衡。11精制课件 （4 4）对缺血、高钾敏感性的变化）对缺血、高钾敏感性的变化 在正常心在正常心脏的

13、内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形脏的内膜、中层和外膜心肌细胞的动作电位形态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也态、时程不同，并对生理、病理和药物反应也存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在存在差异，这种现象称之为电生理异质性。在缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心缺血时心内、外膜心肌的反应性不同，外膜心肌的肌的APDAPD缩短较内膜明显，而正常情况下，心缩短较内膜明显，而正常情况下，心外膜心肌的外膜心肌的I IK K和和I Itoto密度大，复极时密度大，复极时K K+外流大，外流大，心外膜的心外膜的APDAPD短于心内膜，心肌缺血使心肌内短于心内膜，心肌缺血使心肌内外膜的外膜的A

14、PDAPD差值加大，导致室壁的复极离散度差值加大，导致室壁的复极离散度增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因增大（复极过程不均一），在缺血条件下，因外膜心肌细胞的外膜心肌细胞的T Ttoto明显增大。明显增大。12精制课件且且K KATPATP开开放放早早，外外膜膜心心肌肌细细胞胞的的K KATPATP在在缺缺血血2-5min2-5min时时激激活活，M M细细胞胞在在缺缺血血5-15min5-15min激激活活，内内膜膜心心肌肌细细胞胞在在缺缺血血30min30min时时激激活活，激激活活的的幅幅度度也也是是外外膜膜心心肌肌细细胞胞最最大大，缺缺血血状状态态下下，三三层层心心肌肌细细胞胞的

15、的K KATPATP开开放放时时间间和和程程度度的的差差异异是是构构成成APDAPD异异质质性性的的原原因因之之一一。外外膜膜的的K KATPATP开开放放早早、幅幅度度大大，引引起起K K+外外流流加加快快，使使心心肌肌复复极极化化加加快快和和APDAPD更更为为缩缩短短，又又M M细细胞胞的的I IK K较较内内外外膜膜显显著著减减小小，增增加加心心室室跨跨壁壁的的复复极极离离散散度度，促促进进跨跨壁壁折折返返的的形形成成和和心心律律失失常常的的发发生生。因因此此，缺缺血血时时离离子子电电流流的的变变化化是心室肌跨壁离散度增大的原因。是心室肌跨壁离散度增大的原因。13精制课件5.5.血血小

16、小板板功功能能和和血血液液流流变变学学的的变变化化 血血液液流流经经冠冠脉脉狭狭窄窄处处，横横截截面面积积小小，血血流流速速度度快快，因因血血流流速速度度和和横横截截面面积积成成反反比比，而而在在狭狭窄窄远远端端的的血血流流速速度度减减慢慢，易易形形成成涡涡流流，血血小小板板流流向向血血管管壁壁的的边边缘缘，增增加加血血小小板板的的粘粘着着与与聚聚集集性性，TXATXA2 2也也增增加加，易易形形成成血血栓栓，血血栓栓形形成成使使局局部部血血液液中中血血小小板板数数量量和和纤纤维维蛋蛋白白量量减减少少，可可使使脾脾收收缩缩释释放放血血小小板板，肝肝代代偿偿性性合合成成纤纤维维蛋蛋白白。血血小小

17、板板的的粘粘着着和和聚聚集集，堵堵塞塞狭狭窄窄部部位位，释释放放TXATXA2 2收收缩缩血血管管，使使冠冠脉脉阻阻力力增增加加，当当血血栓栓阻阻塞塞冠冠脉脉的的分分支支时时，可可造造成成心心肌肌梗梗死死或或心心源源性性猝猝死死。14精制课件6.6.缺血对心肌代谢的影响缺血对心肌代谢的影响 心肌缺血后导致心肌心肌缺血后导致心肌内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸内氧张力下降，使脂肪酸、葡萄糖、丙酮酸、乳酸的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运的氧化代谢严重受阻。缺氧使线粒体内呼吸链的运转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，转减慢甚至停止，氧化磷酸化过程减弱，ATPATP生成生成减少

18、。糖酵解增强后减少。糖酵解增强后,乳酸和乳酸和COCO2 2堆积在心肌中引起堆积在心肌中引起酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸酸中毒。心肌缺血不但使脂肪酸氧化受阻，能量氧化受阻，能量生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游生成减少，而且各种对心肌有损害作用的物质（游离脂肪酸、脂酰离脂肪酸、脂酰CoACoA、肉毒碱、肉毒碱CoACoA等）也增多。心肌等）也增多。心肌缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成缺血代谢紊乱最主要的变化是高能磷酸化合物生成明显减少，代谢产物在心肌中堆积。明显减少，代谢产物在心肌中堆积。15精制课件7.心肌形态学的改变心肌形态学的改变1 1）可逆性改变）可逆性改变 线粒

19、体：线粒体：ATPATP减少，基质颗粒减减少，基质颗粒减少或消失；嵴仍保存完整；少或消失；嵴仍保存完整；肌膜：钠钾泵活性下肌膜：钠钾泵活性下降，降，肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖肌纤维：肌节呈高度挛缩状改变，胞浆内糖原颗粒明显减少，脂滴相对增加。原颗粒明显减少，脂滴相对增加。2 2）不可逆性改变）不可逆性改变 线粒体肿胀，出现无定形致密线粒体肿胀，出现无定形致密颗粒。颗粒。肌膜微小缺损；肌膜微小缺损；肌纤维呈波浪状，肌原肌纤维呈波浪状，肌原纤维出现收缩带。纤维出现收缩带。16精制课件8.8.心心肌肌缺缺血血的的分分布布和和演演变变 （1 1）心心内内膜膜易易发发生生缺缺血血 心心内内膜

20、膜下下心心肌肌更更易易发发生生缺缺血血，不不可可逆逆性性改改变变先先从从心心内内膜膜下下开开始始，逐逐渐渐向向心心外外膜膜侧侧扩扩展展。（2 2）改改善善缺缺血血区区的的血血供供是是关关键键 缺缺血血区区是是一一个个“易易变变区区”。（3 3）侧侧支支循循环环的的建建立立和和发发展展 缺缺血血区区由由于于心心肌肌缺缺血血、缺缺氧氧和和代代谢谢产产物物以以及及扩扩血血管管活活性性物物质质的的作作用用，使使缺缺血血区区血血管管扩扩张张，从从而造成缺血区压力明显低于周围区压力，而造成缺血区压力明显低于周围区压力，17精制课件这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区，这这样就可使血液经过侧支循环流入缺血区

21、，这是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离是缺血心肌底自身调节。有些扩血管药物在离体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液体血管中有作用，但用到整体后，缺血区血液供应未能增加，甚至比用药前减少，这种现象供应未能增加，甚至比用药前减少，这种现象称为称为“心肌窃血心肌窃血”。原因是缺血区的动脉已在。原因是缺血区的动脉已在腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的腺苷作用下强烈的扩张，此时再用扩张冠脉的药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆药物也难以奏效；而非缺血区域内没有腺苷堆积，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地积，故发生扩冠作用的药效，所以血液更多地流向非缺血区域，似乎是流向非缺血区域，似

22、乎是“窃窃”走了缺血区域走了缺血区域的血液。的血液。18精制课件（4 4）原原来来供供血血冠冠状状动动脉脉再再通通 供供应应梗梗塞塞区区的的冠冠状状动动脉脉血血管管由由于于血血栓栓自自溶溶，或或给给予予溶溶血血栓栓药药物物，或或血血管管痉痉挛挛解解除除，可可使使原原血血管管再再通通。应应该该指指出出，原原阻阻塞塞的的血血管管即即使使恢恢复复了了血血液液供供应应，也也远远非非正正常常供供血血。这这是是因因为为：病病变变管管腔腔仍仍存存在在病病理理性性狭狭窄窄，一一旦旦心心肌肌组组织织需需氧氧量量增增加加时时，仍仍会会使使受受损损的的心心肌肌细细胞胞因因缺缺血血、缺缺氧氧而而坏坏死死。在在管管腔腔

23、病病变变处处易易再再次次形形成成血血栓栓或或出出血血而而发发生生阻阻塞塞。在在管管腔腔病病变变平平滑滑肌肌增增厚厚，内内皮皮细细胞胞受受损损伤伤，故故对对任任何何局局部部或或全全身身性性刺刺激激，都都可可使使处处于于严严重重狭狭窄窄的的冠冠脉脉发发生生痉痉挛挛或或收收缩缩，造造成成出出血血、血血栓栓形形成成而而再再次次发发生生梗梗塞塞。氧氧从从未未梗塞区向缺血区弥散。梗塞区向缺血区弥散。19精制课件（三）缺血心肌的损伤机制（三）缺血心肌的损伤机制 1.1.能能量量缺缺乏乏 缺缺血血心心肌肌ATPATP含含量量在在正正常常的的35%35%以以上上时时，缺缺血血性性损损伤伤是是可可逆逆的的，而而A

24、TPATP含含量量如如降降至至正正常常的的20%20%，钙钙泵泵功功能能障障碍碍，使使胞胞浆浆游游离离钙钙浓浓度度增增加加形形成成钙钙超超载载，ATPATP不不足足也也可可使使细细胞胞膜膜上上的的钠钠泵泵功功能能减减弱弱，大大量钠离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。量钠离子进入细胞内引起心肌细胞水肿。20精制课件 2.2.钙超载钙超载 （1 1）ATPATP合成减少合成减少 离子泵的功能减弱，离子泵的功能减弱，可导致可导致CaCa2+2+i i增加。增加。CaCa2+2+泵不能将胞浆内的泵不能将胞浆内的CaCa2+2+主动主动转运到细胞外和肌浆网内；转运到细胞外和肌浆网内；NaNa+-K-K+泵功

25、能减弱，细胞泵功能减弱，细胞内内NaNa+增加，此时增加，此时NaNa+既可通过线粒体膜上的既可通过线粒体膜上的NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，使交换，使CaCa2+2+从线粒体转运到胞浆，又可以通过细胞从线粒体转运到胞浆，又可以通过细胞膜上的膜上的NaNa+-Ca-Ca2+2+交换，使细胞外的交换，使细胞外的CaCa2+2+进入细胞内，进入细胞内，导致导致CaCa2+2+i i增加，形成钙超载。（增加，形成钙超载。（2 2）NaNa+-H-H+交换增交换增加加 有减轻酸中毒的作用，细胞内有减轻酸中毒的作用，细胞内NaNa+浓度升高，又浓度升高，又激活激活NaNa+-Ca-Ca2+2+交换

26、，导致交换，导致CaCa2+2+超载。（超载。（3 3）儿茶酚胺）儿茶酚胺增多增多 通过通过和和受体引起受体引起CaCa2+2+内流增加，内流增加，21精制课件 3.3.自由基生成增多自由基生成增多 4.4.酸中毒引起的心肌损害酸中毒引起的心肌损害 5.5.细胞膜通透性增加细胞膜通透性增加 22精制课件（四）心肌缺血防治的原则（四）心肌缺血防治的原则 1 1.改改善善供供血血，减减少少氧氧耗耗 采采用用PTCAPTCA、溶溶栓栓、激激光光消消斑斑、药药物物解解除除冠冠脉脉痉痉挛挛等等治治疗疗手手段段以以改善缺血心肌的血供。改善缺血心肌的血供。减减弱弱心心肌肌收收缩缩力力、减减慢慢心心率率、减减

27、轻轻心心脏脏前前、后负荷的措施均能降低心肌耗氧量后负荷的措施均能降低心肌耗氧量23精制课件2.2.补充能量来源，改善心肌代谢补充能量来源，改善心肌代谢 采取措施增采取措施增加能量来源，如补充糖酵解底物和加能量来源，如补充糖酵解底物和ATPATP等，极等，极化液（葡萄糖，胰岛素和化液（葡萄糖，胰岛素和KClKCl等等)可显著改善可显著改善心肌代谢，同时对恢复膜电位有好处。此外，心肌代谢，同时对恢复膜电位有好处。此外，透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转运和透明质酸酶可加速营养物质向缺血区转运和促进有害代谢产物排出，糖皮质激素可稳定促进有害代谢产物排出，糖皮质激素可稳定细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿

28、，改善缺细胞膜及溶酶体膜，减轻细胞水肿，改善缺血区氧和能源物质的供应，因此，对缺血心血区氧和能源物质的供应，因此，对缺血心肌也有一定的保护作用肌也有一定的保护作用24精制课件3.3.输注碱性液体输注碱性液体,纠正酸中毒纠正酸中毒4.4.钙拮抗剂和自由基清除剂的应用钙拮抗剂和自由基清除剂的应用25精制课件二、二、心肌缺血心肌缺血/再灌注损伤再灌注损伤（一）（一）IRIIRI的影响因素的影响因素（二）（二）IRIIRI对心肌的影响对心肌的影响 1.1.心心肌肌超超微微结结构构的的变变化化 质质膜膜破破坏坏、肌肌原原纤纤维维结结构构破破坏坏（出出现现严严重重收收缩缩带带或或肌肌丝丝断断裂裂、溶溶解解

29、）、线线粒粒体体损损伤伤，既既破破坏坏膜膜磷磷脂脂也也破破坏坏蛋蛋白白质质大大分分子子及及肌肌原原纤纤维维。受受损损最最严严重重的的是是生生物物膜膜结结构构，细细胞胞膜膜、线线粒粒体体膜膜和和内内质质网网膜膜等等被被氧氧化化而而变变性性，通通透透性性增增大大、离离子子分分布布和和运运转转异异常常，尤尤其其是是钙钙离离子子大大量量流流入入细细胞胞内内。细细胞胞内内一一些些酶酶可可以以通通过过膜膜而而漏漏到到细细胞胞间间隙隙，进进而而经经淋淋巴巴和和静静脉脉到到血液中。血液中。26精制课件2 2心肌能量代谢的变化心肌能量代谢的变化 ATPATP含量在缺血含量在缺血时明显下降，再灌注后时明显下降，再

30、灌注后ATPATP含量虽恢复都非含量虽恢复都非常缓慢，由于常缓慢，由于ATPATP合成的前身物质（腺苷、合成的前身物质（腺苷、肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注肌苷、次黄嘌呤等）的含量减少，再灌注时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差时从局部冲走这些物质。冠状动静脉氧差减小，与缺血减小，与缺血/再灌注时心肌细胞线粒体受再灌注时心肌细胞线粒体受损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时损有关。线粒体富含磷脂，又是再灌注时产生自由基的场所，因此，极易引起脂质产生自由基的场所，因此，极易引起脂质过氧化造成线粒体的功能障碍。过氧化造成线粒体的功能障碍。27精制课件3.3.心心功功能能的的变变化化 （1 1）

31、心心肌肌收收缩缩、舒舒张张功功能能的的降降低低 再再灌灌注注时时静静止止张张力力增增高高，表表现现为为心心室室舒舒张张末末期期压压力力（VFDPVFDP）增增大大；发发展展张张力力降降低低，表表现现为为心心室室收收缩缩峰峰压压（VPSPVPSP）降降低低，心心室室内内压压dp/dtdp/dtmaxmax均均降降低低。（2 2）再再灌灌注注性性心心律律失失常常（reperfusion reperfusion arrhythmia,arrhythmia,RPA)RPA)包包括括室室性性期期前前收收缩缩、阵阵发发性性室室速速及及室室颤颤等等。心心律律失失常常发发生生的的时时间间在在松松解解结结扎扎后

32、后（即即再再灌灌注注）早早期期多多见见。阻阻断断犬犬冠冠状状动动脉脉后后151545min45min再再灌灌注注，心心律律失失常常的的发发生生率率最最高高，缺缺血血时时间间过过长长，其其发发生生率率降降低低。28精制课件RPARPA发生基本条件是再灌注区必须存在功发生基本条件是再灌注区必须存在功能上可以恢复的心肌细胞能上可以恢复的心肌细胞,这种心肌细胞这种心肌细胞存在越多，心律失常的发生率越高；其存在越多，心律失常的发生率越高；其次，与再灌的速度、压力等有关，犬突次，与再灌的速度、压力等有关，犬突然再灌注时室颤发生率为然再灌注时室颤发生率为75%75%，实施缓慢，实施缓慢再灌注，室颤的发生率为

33、再灌注，室颤的发生率为16.7%16.7%，溶栓治，溶栓治疗属于缓慢再灌注，其疗属于缓慢再灌注，其RPARPA发生率要低些。发生率要低些。另外，还与缺血心肌的数量、缺血程度另外，还与缺血心肌的数量、缺血程度等有关，缺血程度重、缺血心肌多，等有关，缺血程度重、缺血心肌多，RPARPA的发生率高。的发生率高。29精制课件（三）（三）IRIIRI的发生机制的发生机制 缺缺血血与与再再灌灌注注损损伤伤是是两两个个不不同同的的病病理理生生理理过过程程，同同时时二者又密切相关。二者又密切相关。1.1.能能量量代代谢谢障障碍碍 心心肌肌缺缺血血时时由由于于ATPATP减减少少，心心肌肌细细胞胞维维持持正正常

34、常膜膜二二侧侧离离子子浓浓度度差差的的能能力力减减弱弱（NaNa+泵泵、CaCa2+2+泵泵功功能能下下降降），这这为为再再灌灌后后发发生生心心肌肌水水肿肿和和钙钙超超载载奠奠定定了了基基础础。缺缺血血时时ATPATP大大量量分分解解的的产产物物腺腺苷苷、肌肌苷苷、次次黄黄嘌嘌呤呤在在再再灌灌时时被被洗洗脱脱，使使心心肌肌失失去去再再ATPATP合合成成的的物物质质基基础础，因因此此，心心肌肌ATPATP含含量量在在再再灌灌后后一一段段时时间间内内不不能能很很快快回回升升到到正正常常水水平平，再再灌灌注注20min20min，ATPATP明明显显回回升升，但但只只接接近近正正常常的的一一半半。

35、再再灌灌注注2424小小时时，仍仍维维持持在在低低水水平平上上，只只有有在在再再灌灌注注4 4天天后后，ATPATP和和总总腺腺苷苷酸酸才才近近于于恢恢复复，但但仍仍低低于于非非缺缺血血区区。另另外外，线线粒粒体体功功能能受受损损也也是是高高能能磷磷酸酸化化合合物物减减少少的的原原因因。因因此此，能能量量代代谢谢障障碍是碍是IRIIRI发生心功能下降的原因之一。发生心功能下降的原因之一。30精制课件2.2.自由基的的种类、生成与作用自由基的的种类、生成与作用 氧自由基的常见氧自由基的常见形式是：超氧化物阴离子（形式是：超氧化物阴离子（O O-）、羟自由基）、羟自由基（OHOH）、过氧化氢（）、

36、过氧化氢（H H2 2O O2 2）、单线态分子氧（）、单线态分子氧（1 1O O2 2）以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物）以及其他含氧的自由基，如脂质过氧化物（ROOHROOH）等（表）等（表1 1）。正常机体内，氧自由基是生）。正常机体内，氧自由基是生理上必需的物质，如合成理上必需的物质，如合成ATPATP和前列腺素、中性粒和前列腺素、中性粒白细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，白细胞杀灭细菌、酸性粒细胞杀灭寄生虫等过程，都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与都必需有氧自由基。通常氧自由基在体内的生成与清除保持着动态平衡，而且氧自由基在体内存在时清除保持着动态平衡，而且氧自

37、由基在体内存在时间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学间甚短（半衰期仅万分之几秒）。氧自由基的化学性极强，反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，性极强，反应剧烈，过量产生对机体造成极大危害，已知许多疾病都与氧自由基量过多有关系。已知许多疾病都与氧自由基量过多有关系。31精制课件表表1 1 常见的氧自由基常见的氧自由基32精制课件 过氧亚硝酸根（过氧亚硝酸根（ONOOONOO.）NONO是精氨酸在一氧化是精氨酸在一氧化氮合酶（氮合酶（nitric oxide synthase,NOS)nitric oxide synthase,NOS)的催化的催化下产生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的下产

38、生的。单核巨噬细胞、中性粒细胞中的NOSNOS是诱导型的是诱导型的NOSNOS（iNOS),iNOSiNOS),iNOS的活性不需的活性不需CaCa2+2+和和钙调蛋白的参与，而结构型钙调蛋白的参与，而结构型NOSNOS（cNOS)cNOS)的活性需的活性需CaCa2+2+和钙调蛋白的存在，和钙调蛋白的存在，cNOScNOS催化生成的催化生成的NONO没有没有iNOSiNOS多，催化作用时间也短，而缺血多，催化作用时间也短，而缺血/再灌注损再灌注损 伤时，白细胞被激活后伤时，白细胞被激活后iNOSiNOS的活性增强，可大量的活性增强，可大量产生产生NO.NO.33精制课件NONO有一个不配对电

39、子，故实质上是一种气有一个不配对电子，故实质上是一种气体自由基。它能与氧自由基反应，产生多体自由基。它能与氧自由基反应，产生多种毒性代谢产物。如种毒性代谢产物。如NONO与与O O2 2反应产生一种氧反应产生一种氧化性更强的自由基，即过氧亚硝酸根化性更强的自由基，即过氧亚硝酸根（peroxynitrite,ONOOperoxynitrite,ONOO)，ONOOONOO-很稳定，很稳定，能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。能扩散到邻近细胞造成强烈的细胞损伤。ONOOONOO在生理在生理pHpH条件下易于质子化生成过氧条件下易于质子化生成过氧亚硝酸（亚硝酸（peroxynitrous acid,

40、ONOOH)peroxynitrous acid,ONOOH)，它，它不稳定，能释放出不稳定，能释放出OHOH和和NONO2 2或经历分子内或经历分子内的重排产生的重排产生NONO3 3。34精制课件（1 1）缺血）缺血/再灌注时自由基生成增多的机制再灌注时自由基生成增多的机制 1)1)黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶的的形形成成增增多多 CaCa2+2+进进入入细细胞胞内内激激活活CaCa2+2+依依赖赖性性蛋蛋白白水水解解酶酶，使使XDXD大大量量转转变变为为XOXO；黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶再再催催化化次次黄黄嘌嘌呤呤并并进进而而转转变变为为尿尿酸酸的的两两步步反反应应中中，都都同同时时以以分分

41、子子氧氧为为电电子子接接受受体体，从从而而产产生生大大量量的的O O2 2和和H H2 2O O2 2，使使用用XOXO的的抑抑制制剂剂（别别嘌嘌呤呤醇醇），可可使使缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤的的发发生生率率降低。降低。35精制课件2)2)中性粒细胞中性粒细胞 中性粒细胞被激活时，氧中性粒细胞被激活时，氧耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著耗量显著增加，所产生的氧自由基也显著增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细增加。内皮细胞释放的氧自由基作用于细胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代胞膜后，产生一些具有化学趋化作用的代谢产物，例如白三烯（谢产物，例如白三烯（LTLT），使局部白细），使局部白

42、细胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧胞增多，粘附后的中性粒细胞也变成了氧自由基的另一个重要来源。自由基的另一个重要来源。36精制课件ATP合成合成钙泵活性钙泵活性细胞内细胞内Ca2+Ca2+依赖性蛋白水解酶激活依赖性蛋白水解酶激活ADP黄嘌呤脱氢酶黄嘌呤脱氢酶(XD)黄嘌呤氧化酶（黄嘌呤氧化酶（XO）AMP腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤核苷次黄嘌呤次黄嘌呤O2黄嘌呤黄嘌呤+O+H2O2O2尿酸尿酸+O+H2O2缺缺血血再再灌灌注注黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成黄嘌呤氧化酶源氧自由基的生成37精制课件3 3）线粒体）线粒体 CaCa2+2+进入线粒体内，使含进入线粒体内，使含MnSOD

43、MnSOD减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢减少和活性降低，同时线粒体内的过氧化氢酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的酶和过氧化物酶活性下降，导致不断增多的O O2 2和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟和过氧化物进一步反应生成活性更强的羟自由基，羟自由基可损伤自由基，羟自由基可损伤DNADNA。此外，缺氧。此外，缺氧时时CaCa2+2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损，进入线粒体增多，使线粒体功能受损，细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细细胞色素氧化酶系统功能失调，以致进入细胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基胞内的氧，经单电子还原而形成的氧自由基增多。增多。38精制课件4 4）儿

44、茶酚胺的增加）儿茶酚胺的增加 交感交感-肾上腺髓质肾上腺髓质系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺一方系统分泌大量儿茶酚胺，儿茶酚胺一方面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶面具有重要的的代偿作用，过多的儿茶酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为酚胺特别是它的氧化产物，往往又成为对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能对机体的有害因素。儿茶酚胺的氧化能产生具有细胞毒性的氧自由基。产生具有细胞毒性的氧自由基。39精制课件 5 5）体体内内清清除除自自由由基基能能力力下下降降 抗抗氧氧化化物物的的作作用用机机制制有有二二：一一是是直直接接提提供供电电子子，以以确确保保氧氧自自由由基基还还原原；二二是是机机体体增增强强抗

45、抗氧氧化化酶酶的的活活性性，以以有有效效地地消消除除或或抵抵御御氧氧自自由由基基的的破破坏坏作作用用。后后者者包包括括酶酶类类和和非非酶酶类类。属属于于酶酶类类的的主主要要有有三三种种：超超氧氧化化物物歧歧化化酶酶（SODSOD）、过过氧氧化化氢氢酶酶（CATCAT）、谷谷胱胱甘甘肽肽过过氧氧化化物物酶酶（GSH-PXGSH-PX）。SODSOD多多存存在在于于细细胞胞的的线线粒粒体体内内，作作用用是是将将氧氧自自由由基基歧歧化化，把把氧氧自自由由基基的的一一半半转转变变成成H H2 2O O，另另一一半半转转变变成成O O2 2，从而就清除了氧自由基。，从而就清除了氧自由基。40精制课件以后

46、发现以后发现SODSOD中含有不同金属元素，主要有中含有不同金属元素，主要有4 4种：种：ZnZn、CuCu、MnMn、FeFe，如，如CuCu、ZnSODZnSOD在肝脏和在肝脏和红细胞最多。红细胞最多。CATCAT是血红蛋白酶类之一，作用是血红蛋白酶类之一，作用是分解是分解H H2 2O O2 2，并将其清除之。，并将其清除之。GSHGSH是最为重要是最为重要的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和不含的代谢中的自由基清除剂，包括含硒和不含硒两类，也分解硒两类，也分解H H2 2O O2 2，并使脂质过氧化物还，并使脂质过氧化物还原为原为H H2 2O O和无害的羟基化合物。因此，和无害的羟基化

47、合物。因此，SODSOD歧歧化体内的化体内的O O，先使之成为，先使之成为H H2 2O O2 2，这是第一线防，这是第一线防御作用，进而由御作用，进而由CATCAT、GSHGSH再分解再分解H H2 2O O2 2和和ROOHROOH，这是第二线防御作用。，这是第二线防御作用。41精制课件非酶类抗氧化剂有维生素非酶类抗氧化剂有维生素E E、维生素、维生素C C、辅酶辅酶Q Q、还原型谷胱甘肽（、还原型谷胱甘肽（GSHGSH）、葡萄）、葡萄糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在糖、含硫氨基酸和不饱和脂肪酸等，在缺血缺血/再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及再灌注损伤时，体内抗氧化酶类及抗氧化剂被大量消耗

48、，使自由基的清除抗氧化剂被大量消耗，使自由基的清除不足，最终造成自由基增多。不足，最终造成自由基增多。42精制课件（2 2）自由基在缺血自由基在缺血/再灌注损伤中的作用再灌注损伤中的作用1 1）脂脂质质过过氧氧化化增增强强损损伤伤生生物物膜膜 改改变变膜膜的的结结构构，降降低低膜膜的的流流动动性性，使使膜膜受受体体、膜膜蛋蛋白白酶酶、离离子子通通道道和和膜膜转转运运功功能能障障碍碍，从从而而导导致致膜膜的的通通透透性性增加，酶活性降低等。增加，酶活性降低等。2)2)引引起起细细胞胞内内CaCa2+2+超超载载 使使膜膜的的液液态态性性和和流流动动性性减减弱弱，通通透透性性增增强强，细细胞胞外外

49、CaCa2+2+内内流流；NaNa+泵泵活活性性降降低低，使使细细胞胞内内NaNa+升升高高，NaNa+-Ca-Ca2+2+交交换换增增强强，使使胞胞内内CaCa2+2+增增多多。钙钙泵泵活活性性降降低低，肌肌浆浆中中过过多多的的CaCa2+2+不能泵出。不能泵出。3)3)诱导炎症介质产生诱导炎症介质产生 43精制课件3.3.钙超载（钙超负荷）钙超载（钙超负荷）（1 1）CaCa2+2+进出细胞的机制进出细胞的机制 1 1）CaCa2+2+进入胞液的途径进入胞液的途径 质质膜膜钙钙通通道道 质质膜膜钙钙通通道道有有电电压压依依赖赖性性CaCa2+2+通通道道性性（voltage voltage

50、 operated operated calcium calcium channel,channel,VOC),VOC),其其通通道道的的开开启启和和关关闭闭受受膜膜电电位位控控制制，另另一一类类为为受受体体操操纵纵性性CaCa2+2+通通道道（receptor receptor operated operated calcium calcium channel,channel,ROC)ROC)：又又称称配配体体门门控控CaCa2+2+通通道道（ligand ligand gated calcium channel).gated calcium channel).44精制课件 胞内钙库（肌浆网

51、）释放通道胞内钙库（肌浆网）释放通道 肌浆网肌浆网有钙释放通道（有钙释放通道（calcium release calcium release channel)channel)，它属于受体操纵性，它属于受体操纵性CaCa2+2+通道，通道，包括三磷酸肌醇（包括三磷酸肌醇（IPIP3 3）操纵的钙通道）操纵的钙通道（IPIP3 3受体通道）、受体通道）、ryanodineryanodine敏感的钙通敏感的钙通道。道。钙漏（钙漏（Calcium leakage)Calcium leakage)Na Na+-Ca-Ca2+2+交换。交换。45精制课件2 2）CaCa2+2+泵的作用泵的作用 CaCa2

52、+2+泵即泵即CaCa2+2+-ATP-ATP酶，又称酶，又称CaCa2+2+-Mg-Mg2+2+-ATP-ATP酶。它存在于细胞膜、内质网及线酶。它存在于细胞膜、内质网及线粒体膜上。粒体膜上。CaCa2+2+-Mg-Mg2+2+-ATP-ATP酶被激活，水解酶被激活，水解ATPATP供供能，并将能，并将CaCa2+2+泵出细胞，或将泵出细胞，或将CaCa2+2+摄入内质网、摄入内质网、线粒体中，从而使细胞内的线粒体中，从而使细胞内的CaCa2+2+浓度降低。浓度降低。NaNa+-Ca-Ca2+2+交换：转运方向取决于细胞内外交换：转运方向取决于细胞内外NaNa+和和CaCa2+2+的浓度。通

53、常是的浓度。通常是NaNa+顺着电化学梯度进入细胞，顺着电化学梯度进入细胞，而而CaCa2+2+则逆着电化学梯度移出细胞。由于是则逆着电化学梯度移出细胞。由于是3 3个个NaNa+交换交换1 1个个CaCa2+2+，交换实际是一种产电性电流。，交换实际是一种产电性电流。CaCa2+2+-H-H+交换：交换：CaCa2+2+i i升高时，升高时，CaCa2+2+被线粒体被线粒体摄取，线粒体中的摄取，线粒体中的H H+排至胞液。排至胞液。46精制课件心肌存在钙诱导钙释放（心肌存在钙诱导钙释放（calcium-induced calcium-induced CaCa2+2+release,CICR)

54、release,CICR)机制。机制。CICRCICR是一种正反馈是一种正反馈系统。在肌浆网（系统。在肌浆网（SRSR）膜上有钙释放通道或称）膜上有钙释放通道或称作作ryanodineryanodine受体（受体（ryanodine receptor,ryanodine receptor,RyR)RyR)。诱导肌浆网经。诱导肌浆网经RyRRyR释放钙的触发剂主要释放钙的触发剂主要是是L-L-型钙电流，其次为经型钙电流，其次为经NaNa+-Ca-Ca2+2+交换进入细交换进入细胞内的钙，后者的效率仅为前者的胞内的钙，后者的效率仅为前者的25%25%。CaCa2+2+经经RyRRyR进入胞液要比经

55、进入胞液要比经L-L-型钙通道大得多，其型钙通道大得多，其原因在于原因在于RyRRyR处于开放状态的时间要比处于开放状态的时间要比L L型钙型钙通道更长，在心肌细胞收缩时，两者内流的通道更长，在心肌细胞收缩时，两者内流的CaCa2+2+分别占分别占80%80%和和20%20%。47精制课件（2 2）IRIIRI时时钙钙超超载载的的原原因因 1 1）生生物物膜膜受受损损，细细胞胞膜膜通通透透性性增增加加,H,H+-Na-Na+交交换换和和NaNa+-Ca-Ca2+2+交交换换而而使使细细胞胞内内钙钙增增加加。细细胞胞内内钙钙增增加加可可激激活活磷磷脂脂酶酶，使使膜膜磷磷脂脂成成分分受受损损而而分

56、分解解，CaCa2+2+超超载载本本身身与与氧氧自自由由基基的的大大量量生生成成有有因因果果关关系系。CaCa2+2+依依赖赖性性蛋蛋白白水水解解酶酶的的激激活活，使使黄黄嘌嘌呤呤脱脱氢氢酶酶转转化化为为黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶，使使缺缺血血过过程程中中的的ATPATP分分解解成成大大量量黄黄嘌嘌呤呤，在在通通过过有有氧氧氧氧化化途途径径生生成成尿尿酸酸的的过过程程中中，产产生生大大量量的的氧氧自自由由基基，2 2）线线粒粒体体功功能能障障碍碍 再再灌灌注注时时，产产生生的的氧氧自自由由基基可可破破坏坏线线粒粒体体结结构构，使使线线粒粒体体肿肿胀胀，膜膜流流动动性性降降低低，氧氧化化磷磷酸酸化

57、化功功能能受受损损，ATPATP生生成成减减少少，肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。肌膜及肌浆网膜钙泵功能障碍，造成细胞内钙超负荷。48精制课件（3 3）钙超载引起）钙超载引起IRIIRI的机制的机制1 1）线线粒粒体体ATPATP生生成成减减少少 一一方方面面，缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤使使CaCa2+2+i i升升高高，线线粒粒体体对对CaCa2+2+的的摄摄取取也也随随之之增增加加，而而线线粒粒体体的的摄摄CaCa2+2+过过程程是是依依赖赖ATPATP的的，另另一一方方面面进进入入线线粒粒体体的的CaCa2+2+，与与含含磷磷酸酸根根的的化化合合物物结结合合，形形成成

58、磷磷酸酸钙钙沉沉积积，破破坏坏线线粒粒体体的的结结构构和和功功能能，干干扰扰线线粒粒体体的的氧氧化化磷磷酸酸化化，使使能能量量代代谢谢障障碍碍，ATPATP生生成成减减少少49精制课件 2 2）激活钙依赖性降解酶）激活钙依赖性降解酶 细胞内游离钙增加，细胞内游离钙增加，使使CaCa2+2+与钙调蛋白（与钙调蛋白（CaM)CaM)结合增多，除激活钙结合增多，除激活钙依赖性蛋白水解酶外，并且激活多种钙依赖依赖性蛋白水解酶外，并且激活多种钙依赖性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，性降解酶，激活的磷脂酶水解生物膜磷脂，导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和导致细胞膜及细胞器膜受损；蛋白水解酶和核酸内

59、切酶的活化，又可引起细胞骨架和核核酸内切酶的活化，又可引起细胞骨架和核酸的分解。细胞内游离钙增加，可使肌纤维酸的分解。细胞内游离钙增加，可使肌纤维挛缩和断裂，损伤（或破坏）生物膜和细胞挛缩和断裂，损伤（或破坏）生物膜和细胞骨架。骨架。50精制课件 3 3）促促进进氧氧自自由由基基生生成成 钙钙超超负负荷荷使使钙钙依依赖赖性性蛋蛋白白水水解解酶酶激激活活，促促使使黄黄嘌嘌呤呤脱脱氢氢酶酶转转变变为为黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶，使使自自由由基基生生成成增增加加，磷磷脂脂酶酶A A2 2的的激激活活，使使花花生生四四烯烯酸酸（AAAA）生生成成增增加加，后后者者通通过过环环氧氧化化酶酶作作用产生大量用

60、产生大量H H2 2O O2 2和和OHOH。51精制课件4 4）暂时性内向电流（）暂时性内向电流（I ITiTi)和心律失和心律失常常 细胞内钙增加，通过细胞内钙增加，通过NaNa+-Ca-Ca2+2+交交换形成一过性内向离子流，称为暂换形成一过性内向离子流，称为暂时性内向电流（时性内向电流（I ITiTi)，I ITiTi主要以主要以NaNa+介导，其它阳离子在心肌细胞动作介导，其它阳离子在心肌细胞动作电位后形成短暂后除极，后除极达电位后形成短暂后除极，后除极达到阈电位水平，引起新的动作电位到阈电位水平，引起新的动作电位称之为触发激动，它是再灌注诱发称之为触发激动，它是再灌注诱发心律失常的

61、主要原因之一。心律失常的主要原因之一。52精制课件4.4.白白细细胞胞等等的的作作用用 用用除除去去白白细细胞胞的的血血液液进进行行再再灌灌注注，可可以以防防止止水水肿肿和和减减轻轻再再灌灌注注损损伤伤，反反之之再再灌灌注注损损伤伤加加重重，用用补补体体抑抑制制药药降降低低补补体体，减减少少白白细细胞胞浸浸润润，可可减减轻轻组组织织损损伤伤。因因此此，白白细细胞胞在在缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤中的作用日益受到重视。中的作用日益受到重视。53精制课件 （1 1）缺血缺血/再灌时白细胞的作用再灌时白细胞的作用 缺血缺血/再灌注损再灌注损伤释放炎症介质包括促炎的细胞因子有伤释放炎症介质包括促炎的

62、细胞因子有TNFTNF、IL-IL-1 1、IL-8IL-8；脂质炎症介质如白三烯（；脂质炎症介质如白三烯（LTsLTs）、血栓烷）、血栓烷A A2 2（TXATXA2 2）、血小板活化因子（）、血小板活化因子（PAFPAF）、补体和激肽）、补体和激肽等。它们有激活炎细胞（主要包括单核巨噬细胞、等。它们有激活炎细胞（主要包括单核巨噬细胞、中性粒细胞、内皮细胞和血小板中性粒细胞、内皮细胞和血小板)的作用，它们有的作用，它们有很强的趋化作用，吸引大量白细胞进入组织或粘附很强的趋化作用，吸引大量白细胞进入组织或粘附于血管内皮，炎细胞被激活后又能合成和释放多种于血管内皮，炎细胞被激活后又能合成和释放多

63、种有趋化作用的炎症介质，导致炎症反应的进一步扩有趋化作用的炎症介质，导致炎症反应的进一步扩大；使血管内皮细胞收缩，血管壁通透性升高，还大；使血管内皮细胞收缩，血管壁通透性升高，还有诱导粘附分子的表达等作用。有诱导粘附分子的表达等作用。54精制课件白白细细胞胞与与内内皮皮细细胞胞的的粘粘附附反反应应以以及及白白细细胞胞穿穿过过血血管管壁壁趋趋化化游游走走，白白细细胞胞进进入入炎炎症症灶灶内内是是炎炎症症反反应应的的主主要要环环节节，细细胞胞粘粘附附分分子子在在其其中中发发挥挥了了重重要要作作用用。参参与与白白细细胞胞与与血血管管内内皮皮细细胞胞粘粘附附的的粘粘附附分分子子主主要要有有：选选择择素

64、素家家族族、整整合合素素家家族族和和免免疫疫球球蛋蛋白白超超家家族族等等。在在缺缺血血/再再灌灌注注损损伤伤时时，炎炎症症介介质质可可促促进进白白细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞表表达达粘粘附附分分子子，白白细细胞胞和和内内皮皮细细胞胞的的粘粘附附分分子子分分别别作作为为配配体体和和受体，介导两种细胞之间的粘附作用受体，介导两种细胞之间的粘附作用.55精制课件（2 2）白细胞介导缺血白细胞介导缺血/再灌注损伤的机制再灌注损伤的机制 1)1)机械阻塞作用机械阻塞作用 2)2)白细胞可以增加血管通透性白细胞可以增加血管通透性 引发水引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎肿，其机制可能与白细胞释放的某

65、些炎症介质有关。症介质有关。3 3）激活的中性粒细胞可通过产生氧自）激活的中性粒细胞可通过产生氧自由基或释放溶酶体酶，而损伤破坏组织。由基或释放溶酶体酶，而损伤破坏组织。56精制课件（四）（四）IRIIRI的防治原则的防治原则1.1.消除缺血原因，尽早恢复血流消除缺血原因，尽早恢复血流 2.2.采用低压、低流和低温再灌注采用低压、低流和低温再灌注 3.3.改改善善线线粒粒体体功功能能 补补充充能能量量来来源源，应应用用氢氢醌醌、细细胞胞色色素素等等治治疗疗，延延长长缺缺血血组组织织的的可可逆逆性性改改变变时时限限。细细胞胞色色素素C C能能增增加加线线粒粒体体的的ADPADP磷磷酸酸化化；醌醌

66、类类化化合合物物则则能能加加速速电电子子传传递或将电子直接传递给氢。递或将电子直接传递给氢。57精制课件 4.4.清除自由基清除自由基 给予低分子自由基清除剂，给予低分子自由基清除剂，例如维生素例如维生素E E、维生素、维生素A A、维生素、维生素C C（抗坏血（抗坏血酸）和谷胱甘肽等；含巯基化合物具有清酸）和谷胱甘肽等；含巯基化合物具有清除除OHOH的作用。的作用。N-N-二硫醇丙烯甘氨酸（二硫醇丙烯甘氨酸（6-6-巯基嘌呤甘氨酸，巯基嘌呤甘氨酸，MPGMPG）在灌注前静注有效。）在灌注前静注有效。含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂含巯基的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIACEI）也有抑制）也有抑制O O2 2形成的作用而对抗再灌形成的作用而对抗再灌所致心律失常。所致心律失常。别嘌呤醇也是别嘌呤醇也是OHOH的清的清除剂。酶性自由基清除剂，例如过氧化氢除剂。酶性自由基清除剂，例如过氧化氢酶（酶（CATCAT）、过氧化物酶、超氧化物歧化酶）、过氧化物酶、超氧化物歧化酶（SODSOD）等；）等；58精制课件SODSOD和某些化合物偶联（如聚乙二醇超氧和某些化合物偶联（如聚乙二醇超氧化物歧化酶