促性腺激素释放激素激动剂在辅助生殖技术黄体支持中的应用进展

《促性腺激素释放激素激动剂在辅助生殖技术黄体支持中的应用进展》由会员分享，可在线阅读，更多相关《促性腺激素释放激素激动剂在辅助生殖技术黄体支持中的应用进展（11页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、促性腺激素释放激素激动剂在辅助生殖技术黄体支持中的应用进展谭卫红;覃捷【期刊名称】广西医科大学学报年(卷),期】2017(034)007【总页数】4页(P1107-1110)【关键词】 促性腺激素释放激素激动剂;黄体支持;辅助生殖技术;妊娠结局【作 者】 谭卫红;覃捷【作者单位】 广西壮族自治区人民医院生殖医学与遗传中心,南宁 530021;广西壮族自治区人民医院生殖医学与遗传中心,南宁 530021【正文语种】 中 文【中图分类】 R711.6正常的黄体功能对早期妊娠必不可少，黄体功能不全可导致不孕症或流产。在自然月经周期,育龄期女性黄体功能不全发病率为3%10% ；在辅助生殖技术 (ass

2、isted reproductive technology，ART)的控制性超促排卵(controlled ovarian hyperstimulation，COH)周期，因多个黄体发育分泌超生理量的雌激素 (E2)、孕激素(PH),负反馈抑制下丘脑一垂体轴及黄体生成素(LH)分泌，引起黄体功 能不全的发生率接近100%1,其特点是黄体过早衰退，黄体期缩短(10 d)，孕酮 (P)水平低，子宫内膜延迟分泌。黄体功能不足可降低胚胎着床率和妊娠率，增加 流产率，因此黄体支持(luteal phase support ,LPS)在ART治疗中尤为关键。目 前，黄体支持药物有黄体酮针剂、口服及阴道用药

3、，以及人绒毛膜促性腺激素 (HCG)、E2 等。黄体酮单独或与HCG联合使用是常规LPS方案，但因HCG会增加卵巢过度刺激 综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)发生的风险而被限制使用； 不同剂型黄体酮的给药方式亦有优、缺点；E2能否促进LPS目前尚存在争议。促 性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)因在黄体期意外使用发现不影响ART结局，反 而能提高种植率2，从而有可能成为LPS的一种新选择，但目前其在LPS的应用 对妊娠结局的影响尚存在争议，具体用药方案也未达成共识。因此，本文就 GnRH-a在ART中的LPS的应用进展综述如下。1 GnRH

4、-a特性及其在ART LPS中的作用机制1.1 GnRH-a的生物结构及药理特性GnRH-a是由天然GnRH置换或去除第6、 第10位氨基酸后生成，与相应受体结合能力增加100 200倍3,其生物学特性是 天然GnRH的50 100倍。GnRH-a与其受体特异性结合，出现短期的“激发 效应”，使卵泡刺激素(FSH)与LH水平短期内升高，长期使用则会出现其受体下 调，抑制FSH、LH及卵巢E2、PH的合成与分泌，因此在ART中常用于COH的 垂体降调节，以避免隐匿性LH峰出现。早期研究认为GnRH-a有可能导致黄体 溶解,影响胚胎种植4。但1993年Balasch等2首次报道,在黄体中期意外给予

5、 GnRH-a并不影响妊娠结局,相反胚胎种植率更高。之后陆续出现多项关于GnRH- a作为LPS辅助用药的研究5-6,但结论尚存在争议,作用机制亦不清楚。1.2体外受精一胚胎移植(IVF-ET)中COH对黄体功能的影响在COH过程中，黄 体功能主要从以下几个方面受到影响：(1)GnRH-a或促性腺激素释放激素拮抗剂 能抑制内源性LH峰而使其分泌不足，使黄体期PH水平低下；COH产生超生 理量的E2、PH，通过负反馈抑制垂体LH释放，使黄体发育不良和提前溶解； 卵泡成熟扳机时使用大剂量外源性HCG,可通过负反馈降低黄体期LH水平，导 致黄体功能不全；(4)取卵时颗粒细胞大量丢失，导致黄体期合成和

6、产生PH的细 胞减少。因此在COH各种方案中，均会发生黄体功能不全。1.3 GnRH-a在LPS中的作用机制目前推测GnRH-a在LPS中的可能的机制包括: GnRH-a可促进下丘脑一垂体分泌FSH和LH，LH作用于黄体从而促进E2、 PH的分泌，进而促进胚胎的种植发育。卵巢、胚胎表面、子宫内膜、孕早期 合体滋养层和细胞滋养层等均存在GnRH受体，可与GnRH-a结合发挥作用。研 究表明，围着床期的鼠胚存在GnRH受体mRNA表达，在体外给予GnRH-a可促进 胚胎发育,而给予拮抗剂则抑制胚胎的生长7。人类胚胎及子宫内膜基质细胞同样 存在GnRH受体mRNA,在黄体中期给予GnRH-a可促进着

7、床早期的胚胎分泌 HCG8-9；LH 的释放还可增加子宫内膜基质细胞血管生长因子及与种植相关的 细胞因子如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)-1、TIMP-3、基质金属蛋白酶(MMPs) 等表达，促进胚胎着床。GnRH-a可直接刺激体内胎盘HCG的分泌10，促进 胚胎发育；GnRH-a还可降低血管内皮生长因子(VEGF)受体的表达，用于LPS不 增加OHSS发生风险。目前临床使用的GnRH-a有皮下注射的亮丙瑞林、曲普瑞 林、诺雷德和鼻吸的布舍瑞林等。2 GnRH-a在ART技术不同治疗周期LPS中的应用IVF-ET常用的COH方案有标准人群的黄体期降调长方案、高反应或多囊卵巢综 合征患者的拮抗

8、剂方案、子宫内膜异位症患者的超长方案及低反应人群的微刺激、 短方案等；而胚胎解冻移植周期(FET )常用的方案有自然周期、人工周期以及促排 卵方案等。不论采用何种治疗方案,LPS均不可少。除了黄体酮单用或与HCG联 合使用外，自1993年起有多项研究发现在黄体期添加GnRH-a有可能改善治疗 结局，但也有研究发现其作用不明显，尤其在黄体期降调长方案中对妊娠结局的影 响争议较大。2.1 GnRH-a长方案自1993年有研究发现黄体期误用GnRH-a后，孕妇的妊娠 结局没有变差，反而提高了种植率2。Tesarik等6、Razieh等11 及Kung等 12 在前瞻性随机对照研究(RCT)中发现，使

9、用长方案的卵胞浆内单精子显微注射 (ICSI)患者，在ICSI后第6天给予单次皮下注射0.1 mg曲普瑞林，胚胎种植率和 临床妊娠率、活产率比给予安慰剂的对照组有所提高；此外，其妊娠周期血清 HCG、PH和E2水平均较对照组提高6Isikoglu等13、Fujii等14在取卵后 连用14 d GnRH-a 0.1 mg/d，临床妊娠率、活产率等也有明显提高。Yildiz等 15在ICSI移植后第3天及第6天各用一次或两次1 mg亮丙瑞林，除可提高种 植率和临床妊娠率外，还提高了多胎率。上述研究结果初步推测GnRH-a在黄体 期添加应用的作用机制主要为加强黄体功能、提高子宫内膜容受性以及直接促进

10、胚 胎发育，从而改善妊娠结局。然而，也有研究者持不同意见，Ata等16、Aboulghar等17及Isikoglu等13 发现长方案在ICSI移植后第3天给予0.1 mg曲普瑞林并没有提高继续妊娠率、 临床妊娠率和种植率。Inamdar等18在2012年一项RCT显示，长方案行ICSI 后第6天添加1 mg亮丙瑞林，种植率、临床妊娠率和多胎率与仅应用黄体酮组 相比没有显著增高。2015年Erhan等19将2 739例IVF周期使用长方案及拮抗 剂方案的患者随机分成两组，取卵后均予阴道塞用黄体酮，研究组移植后第3天 加用单剂量0.1 mg曲普瑞林，活产率、妊娠率、种植率两组间无差异，但多胎妊 娠

11、率在研究组升高。推测妊娠结局无明显改善的原因有以下几点：(1)既往研究尚 无明确数据证实添加GnRH-a后黄体期PH、E2、HCG等水平与对照组有差异 20。在长方案中，虽然自扳机日到移植后3 d已停用降调8 d，受体的降调和 脱敏作用仍不能完全消除，因此黄体期添加单剂量GnRH-a未必起效16。拮 抗剂方案中虽然拮抗剂对受体的抑制作用能迅速消除，但黄体期每日注射0.1 mg GnRH-a刺激黄体所产生的P仍不足以支持黄体20。(4)GnRH-a半衰期短，注 射后不论是跨越内膜并作用在尚未黏附于蜕膜的胚胎，还是通过早期建立的子宫胎 盘血液循环影响胚胎都是很困难的21。尽管如此,GnRH-a对胚

12、胎及胚胎一内膜 对话的间接作用仍需考虑。2.2拮抗剂方案Pirard等22在队列研究及RCT23中发现使用拮抗剂方案患者， 单纯使用布舍瑞林喷鼻给予LPS 14 d与阴道塞用黄体酮的临床妊娠率和种植率结 果相似Isik等24 及Tesarik等6研究拮抗剂方案GnRH-a扳机后，在ICSI后 第6天添加0.1 mg GnRH-a与仅使用黄体酮组相比，种植率、临床妊娠率及活产 率显著提高，多胎妊娠率也有显著差异。Erhan等19发现黄体期加用GnRH-a 后，妊娠率、种植率和流产率均无差异，但多胎率明显增加。Ata等25在RCT 及Kung等12在回顾性研究中均发现取卵后第6天加用曲普瑞林0.1

13、 mg，可明 显提高种植率、临床妊娠率和继续妊娠率。已发表的拮抗剂方案研究结果多数支持 黄体期添加GnRH-a可提高种植率和临床妊娠率，但尚存在用药方式、剂量、安 全等问题，其应用仍受到一定的限制。2.3赠卵周期Tesarik等26在前瞻性病例对照研究中发现，接受赠卵的患者在人 工周期方案移植后3 d给予皮下注射曲普瑞林0.1 mg，临床妊娠率由安慰剂对照 组的21.5%上升到31.1%，种植率由对照组的25.1%上升到36.9%，多胎率也明 显增加，而流产率无变化，推测LPS添加GnRH-a可能直接作用于子宫内膜或胚 胎，提高胚胎发育潜能及促进着床。2.4 FET Davar等27对200例

14、采用人工周期行FET患者进行单盲RCT研究，研 究组除给予阴道黄体酮+E2作为LPS外，还给予单剂量0.1 mg曲普瑞林，结果 并不能提高临床妊娠率及继续妊娠率。在自然周期方案行FET中，因为垂体处于 正常生理状态，对GnRH敏感，添加GnRH-a可能达到促进LH分泌的目的，有 助于LPS ;但在人工周期中因缺乏黄体，对GnRH-a不敏感，因此在移植胚胎后 仍需给予常规LPS。2.5宫腔内人工授精(IUI) Pirard等28在刺激周期IUI后使用布舍瑞林喷鼻能达到 良好的LPS效果，可提高患者的临床妊娠率。推测为GnRH-a刺激LH、E2和 PH分泌，加强黄体作用，且可能作用于子宫内膜及胚胎

15、，促进胚胎的着床及发育潜能。3 GnRH-a在不同治疗人群LPS中的应用情况对于反复IVF-ET失败、卵巢低反应及子宫内膜薄的困难患者，常规ART方案治疗 效果差，研究发现针对上述特殊人群，黄体期添加 GnRH-a 有可能改善妊娠结局 3.1反复IVF/ICSI-ET失败的患者Zafardoust等29在一项RCT研究中发现，有 两次及以上失败史的患者，在拮抗剂方案取卵后第6天添加0.1 mg GnRH-a可明 显提高种植率和临床妊娠率。其可能机制为GnRH-a对胚胎和(或)子宫内膜的直接 作用，但该人群的研究较少，目前尚无统一意见。3.2卵巢低反应人群Kung等12的回顾性研究发现，对卵巢储

16、备功能减退的低反 应患者，不论何种COH方案，在黄体期加用单剂量GnRH-a 0.1 mg均可明显提 高临床妊娠率和种植率，其作用机制同样可能为促进胚胎发育潜能和加强黄体功能 3.3子宫内膜薄患者2008年Qublah等30在一项RCT研究中发现，长方案取卵 日子宫内膜厚度S7 mm的患者，在取卵日、移植日和移植后3 d分别加用曲普瑞 林0.1 mg，临床妊娠率和种植率均明显提高，血清E2、PH水平及内膜厚度在移 植日明显增加。其机制可能为GnRH-a对子宫内膜和黄体的直接作用，通过激活 内分泌旁分泌机制来改善胚胎子宫内膜对话，提高子宫内膜容受性，但对此 还需要更多的RCT来证实。4结语由于目

17、前推断黄体期添加GnRH-a促进黄体功能、胚胎发育潜能和子宫内膜容受 性的作用机制尚不明确，在研究方案设计、COH方案使用、治疗人群选择、 GnRH-a的使用剂量、时间、途径等方面并没有统一标准，研究结果各异，仍需 大样本和设计良好的研究方案进行重复验证。尽管如此，多项研究仍显示GnRH- a有可能作为LPS的新选择。此外，研究并未提示移植后添加GnRH-a对围产儿 产生不利影响，意外暴露于GnRH-a的胎儿发育也未见异常报告，但孕期应遵循 “简单安全”的原则仍要求对这些子代进行长期的随访。因此，黄体期添加 GnRH-a的安全性、添加的时机和剂量等，仍是临床需要进一步研究的方向。 参考文献：1

18、 FATEMI H M. The luteal phase after 3 decades of IVF:what do we know?J.Reproductive Biomedicine Online,2009,19(4):4331.2 BALASCH J,MARTINEZ F,JOVE I,et al.Inadvertent gonadotrophinreleasing hormone agonist (GnRHa) administration in the luteal phase may improve fecundity in in-vitro fertilization pat

19、ientsJ.Human Reproduction,1993,8(7):1148-1151.3 LAHLOU N.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of triptorelinJ.Annales durologie (Paris),2005,39(Suppl 3):S78-S84.4 HERMAN A,RON-El R,GOLAN A,et al.Impaired corpus luteum function and other undesired results of pregnancies associated with inadvertent a

20、dministration of a long-acting agonist of gonadotrophin-releasing hormoneJ.Human Reproduction,1992,7(4):465.5 YILDIZ G A,SUKUR Y E,ATES C,et al.The addition of gonadotrophin releasing hormone agonist to routine luteal phase support in intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer cycles:a ran

21、domized clinical trialJ.European Journal of Obstetrics & Gynecology & Reproductive Biology,2014,182C(1):66-70.6 TESARIK J,ANDRE H,RAQUEL MENDOZA-TES-ARIK,et al.Beneficial effect of luteal-phase GnRH agonist administration on embryo implantation after ICSI in both GnRH agonist and antagonist-treated

22、ovarian stimulation cyclesJ.Human Reproduction,2006,21(10):2572-2579.7 RAGA F, CASAN E M, KRUESSEL J, et al. The role of gonadotropin releasing hormone in murine preimplantation embryonic developmentJ.Endocrinology,1999,140(8):3705-3712.8 CASAN E M, RAGA F, POLAN M L. GnRH mRNA and protein expressio

23、n in human preimplantation embryosJ.Molecular Human Reproduction,1999,5(3):234-239.9 曹跃龄，张琼芬，田维娟.GnRH类似物促进人早期胚胎体外发育能力的实验研 究J.昆明医学院学报，2009，30 : 100-103.10 LIN L S，ROBERTS V J，YEN S.Expression of human gonadotropin releasing hormone receptor gene in the placenta and its functional relationship to huma

24、n chorionic gonadotropin secretionJ.Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism，1995，80(2):580-585.11 RAZIEH D F, MARYAM A R, NASIM T. Beneficial effect of luteal-phase gonadotropin-releasing hormone agonist administration on implantation rate after intracytoplasmic sperm injectionJ.Taiwanese Jou

25、rnal of Obstetrics & Gynecology,2009,48(3):245-248.12 KUNG H F，CHEN M J，GUUA H F，et al.Luteal phase support with decapeptyl improves pregnancy outcomes in intracytoplasmic sperm injection with higher basal follicle stimulating hormone or lower mature oocytesJ.Journal of the Chinese Medical Associati

26、on ， 2014 ， 77(10) : 524-530.13 ISIKOGLU M,OZGUR K,OEHNINGER S.Extension of GnRH agonist through the luteal phase to improve the outcome of intracytoplasmic sperm injectionJ.The Journal of Reproductive Medicine,2007,52(7):639- 644.14 FUJII S,SATO S,FUKUI A，et al.Continuous administration of gonadotr

27、ophin-releasing hormone agonist during the luteal phase in IVFJ.Human Reproduction,2001,16(8):1671-1675.15 YILDIZ G A,SUKUR Y E,ATES C,et al.The addition of gonadotrophin releasing hormone agonist to routine luteal phase support in intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer cycles:a random

28、ized clinical trialJ.European Journal of Obstetrics & Gynecology & Reproductive Biology,2014,182C(1):66-70.16 ATA B,YAKIN K,BALABAN B,et al.GnRH agonist protocol administration in the luteal phase in ICSI-ET cycles stimulated with the long GnRH agonist protocol:a randomized,controlled double blind s

29、tudyJ.Human Reproduction,2008,23(3):668-673.17 ABOULGHAR M A,Marie H,AMIN Y M.GnRH agonist plus vaginal progesterone for luteal phase support in ICSI cycles:a randomized studyJ.Reproductive Biomedicine Online,2015,30(1):52-56.18 INAMDAR D B,MAJUMDAR A.Evaluation of the impact of gonadotropin-releasi

30、ng hormone agonist as an adjuvant in luteal-phase support on IVF outcomeJ.Journal of Human Reproductive Sciences,2012， 5(3):279-84.19 ERHAN S, ESRA B K, PINAR C A, et al. Addition of gonadotropin releasing hormone agonist for luteal phase support in in-vitro fertilization:an analysis of 2739 cyclesJ

31、.J Turk Ger Gynecol Assoc,2015,16(2):96-101.20 ENGMANN L， DILUIGI A， SCHMIDT D， et al. The use of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonist to induce oocyte maturation after cotreatment with GnRH antagonist in high-risk patients undergoing in vitro fertilization prevents the risk of ovarian hype

32、rstimulation syndrome:a prospective randomized controlled studyJ.Fertility & Sterility,2008,89(1):84-91.21 AL-SHAWAF T, ZOSMER A, DIRNFELD M, et al. Safety of drugs used in assisted reproduction techniquesJ.Drug Saf，2005，28(6):513-528.22 PIRARD C,DONNEZL J,LOUMAYE E.GnRH agonist as luteal phase supp

33、ort in assisted reproduction technique cycles:results of a pilot studyJ.Human Reproduction,2006,21(7):1894-1900.23 PIRARD C,LOUMAYEL E,LAURENT P,et al.Contribution to more patientfriendly ART Treatment:Efficacy of continuous low-dose GnRH agonist as the only luteal support-results of a prospective,r

34、andomized,comparative studyJ.International Journal of Endocrinology,2015,2015:727569.24 ISIK A Z,CAGLAR G S,SOZEN E.Single-dose GnRH agonist administration in the luteal phase of GnRH antagonist cycles:a prospective randomized studyJ.Reproductive Biomedicine Online,2009,19(4):472-477.25 ATA B,URMAN

35、B.Single dose GnRH agonist administration in the luteal phase of assisted reproduction cycles:is the effect dependent on the type of GnRH analogue used for pituitary suppression?J.ReproductiveBiomedicine Online,2010,20(1):165-166.26 TESARIK J,HAZOUT A,MENDOZA C.Enhancem-ent of embryo developmental p

36、otential by a single administration of GnRH agonist at the time of implantationJ.Hum Reprod,2004,19(5):1176-1180.27 DAVAR R,FARID M,MIRAJ S.Effects of single dose GnRH agonist as luteal support on pregnancy outcome in frozen-thawed embryo transfer cycles:an RCTJ.Iranian Journal of Reproductive Medic

37、ine,2015,13(8):483- 488.28 PIRARD C,DONNEZ J,LOUMAVE E.GnRH agonist as novel luteal support:results of a randomized,parallel group,feasibility study using intranasal administration of buserelinJ.Human Reproduction，2005， 20(7)：1798-1804.29 ZAFARDOUST S, JEDDI-TEHRANI M， AKHONDI M M，et al.Effect of ad

38、ministration of single dose GnRH agonist in luteal phase on outcome of ICSI -ET cycles in women with previous history of IVF/ICSI failure:A randomized controlled trialJ.Journal of Reproduction & Infertility,2015， 16(2)：96-101.30 QUBLAH H,AMARIN Z,AL-QUDA M,et al.Luteal phase support with GnRH-a improves implantation and pregnancy rates in IVF cycles with endometrium of7 mm on day of egg retrievalJ.Human Fertility,2008,11(1):43-47.