《型糖尿病病因学》PPT课件.ppt

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1、2型 糖 尿 病 的 发 病 机 理 从 2型 糖 尿 病 研 究 中 所 得 到 的 结 论2型 糖 尿 病 的 发 生 过 程 中 ， 遗 传 因 素 发 挥 了 非 常 重 要地 作 用 。2型 糖 尿 病 是 一 个 多 因 素 的 疾 病 ， 所 伴 随 的 遗 传 成 分不 仅 是 多 基 因 的 ， 同 时 也 是 异 质 性 的 ； 而 其 所 伴随 的 非 遗 传 成 分 的 特 点 是 ， 能 量 摄 入 与 消 耗 之 间的 失 平 衡 ， 以 及 吸 烟 、 应 激 等 因 素 2型 糖 尿 病 胰 岛 素 抵 抗 的 组 成一 个 遗 传 (基 因 ) 成 分以 及一

2、 个 继 发 的 可 逆 性 的 成 分 2型 糖 尿 病 的 遗 传 成 分 家 族 发 病 倾 向 在 同 卵 双 生 的 双 胞 胎 中 ， 2型 糖 尿 病 有 较 高 的 一 同 发 病 性 在 年 龄 大 于 60岁 的 Caucasians 白 人 人 群 中 ， 2型 糖 尿 病 的 患 病 率 大 约为 10% 2型 糖 尿 病 或 者 异 常 的 葡 萄 糖 耐 量 发 生 率在 同 胞 兄 弟 姐 妹 中 38%在 2型 糖 尿 病 患 者 的 子 女 中 33% 在 年 龄 大 于 60岁 的 纯 种 Nauruans 人 中 ， 2型 糖 尿 病 的 患 病 率 大

3、约 为 83%在 混 血 儿 中 则 大 约 为 17% 2型 糖 尿 病 遗 传 基 础 的 可 能 模 式环 境 环 境 环 境主 要 基 因 多 基 因 混 和 模 式 胰 岛 素 抵 抗 的 继 发 性 可 逆 性 成 分 与 以下 因 素 相 关男 性 样 肥 胖 (苹 果 样 体 形 )葡 萄 糖 毒 性 作 用脂 肪 毒 性 作 用饱 和 脂 肪 酸 的 高 摄 入缺 少 体 育 运 动吸 烟 2型 糖 尿 病 遗 传 及 环 境 异 质 性 的 主 要 决 定 因 素胰 岛 素 分 泌 缺 陷 2型 糖 尿 病胰 岛 素 作 用 缺 陷遗 传影 响 -细 胞 数 量 、 发 生

4、功 能 、 免 疫 原 性 的 基 因 及 其 它 基 因 遗 传肥 胖 基 因 ,胰 岛 素 作 用 的 基 因 及 其 它 基 因 环 境母 亲 及 胎 儿 的 因 素 ,胰 腺 炎 , “ 毒 素 ” 及 其 它 环 境食 物 摄 入 过 量 、 缺 少 运 动 、 年 龄 、 妊 娠母 亲 及 胎 儿 的 因 素 及 其 它 根 据 主 要 的 遗 传 学 特 征 ， 2型 糖 尿 病 的 分 类胰 岛 素 抵 抗胰 岛 素 缺 陷肥 胖宫 内 生 长 迟 缓 胰 岛 素 抵 抗 胰 岛 素 缺 陷肥 胖 宫 内 生 长 迟 缓2型糖 尿病 2型 糖 尿 病的 单 基 因 亚 组2型

5、糖 尿 病的 寡 /多 基 因 亚 组 0 30 45 60以 下 情 况 的 基 因 易 感 性 胰 岛 素 抵 抗 胰 岛 素 缺 陷 肥 胖 宫 内 生 长 迟 缓正 常 葡 萄 糖 耐 量 葡 萄 糖 耐 量低 减 未 诊 断 的2型 糖 尿 病 2型 糖 尿 病30-50 % 的 患 者 在 诊断 时 已 发 生 晚 期 糖 尿病 并 发 症环 境 因 素 后 天 获 得 性 的 肥 胖 久 坐 的 生 活 方 式 吸 烟 外 源 性 的 毒 素2型 糖 尿 病 自 然 病 程 的 模 式 图 年 龄 (岁 )诊 断 对 发 现 糖 尿 病 易 感 性 基 因 的 展 望 了 解 基

6、 本 的 生 理 性 缺 陷分 子 水 平 的 研 究病 理 生 理 的 研 究新 药 的 开 发 发 现 那 些 容 易 发 生 微 血 管 及 大 血 管 并 发 症 的 高 危险 患 者 早 期 诊 断 预 防 性 治 疗 基 因 治 疗 2型 糖 尿 病 基 因 研 究 所 面 临 的 问 题由 于 以 下 因 素 导 致 的 疾 病 异 质 性1) 基 因 (等 位 基 因 及 非 等 位 基 因 )2) 基 因 与 环 境 因 素 的 交 互 作 用复 杂 的 病 理 生 理较 晚 的 发 病引 起 患 者 较 早 的 死 亡诊 断 较 为 困 难 2型 糖 尿 病 具 体 的 遗

7、 传 学 研 究 基 因 连 锁 性 研 究 的 方 法大 样 本 家 族受 累 的 兄 弟 姐 妹定 量 的 特 性 候 选 基 因 的 方 法 各 种 RNA/蛋 白 质 的 表 达 动 物 模 型 人 类 基 因 组 46 条 染 色 体- 22 对 常 染 色 体- 1 对 性 染 色 体 人 类 基 因 组 的 总 长 度- 在 单 倍 体 基 因 组 中 有 3 x 109 碱基 对 (自 然 状 态 下 )- 3.000 cM (基 因 )*- 1 cM 1 Mb * 在 基 因 图 谱 上 ， 显 示 1%重 组 的 两 个 位 置 被 定 义 为 相 距 1 centimor

8、gan (cM) 糖 尿 病 的 基 因未 知 的 2型 糖 尿 病 基 因 ( 70 %) 未 知 的 1型 糖 尿 病 基 因 ( 15 %)未 知 的 LADA基 因 ( 10 %)MODY ( 4 %)胰 岛 素 受 体 基 因 ( 1 %)MIDD ( 1 %)Wolfram ( 1 %) 位 点 克 隆家 系研 究 染 色 体间 隔 大 的 插 入克 隆 候 选基 因 致 病突 变 基 因 序 列转 录 图 谱自 然 图 谱遗 传 图 谱 连 锁 分 析 年 轻 成 年 发 病 的 糖 尿 病 MODY单 基 因 类 型 的 2型 糖 尿 病常 染 色 体 显 性 遗 传在 较 年

9、 轻 的 时 候 发 生 2型 糖 尿 病胰 岛 素 分 泌 缺 陷 为 主 要 的 表 型 特 征由 于 不 同 基 因 的 突 变 ， 产 生 不 同 的 亚 型 MODY 亚 型MODY1: 肝 细 胞 核 因 子 -4aMODY2: 葡 萄 糖 激 酶MODY3: 肝 细 胞 核 因 子 -1aMODY4: 胰 岛 素 促 进 子 因 子 -1MODY5: 肝 细 胞 核 因 子 -1bMODY6?: NeuroD? 基 因 调 控HNF-6 目 标 基 因 ：PFK-2, GCKHNF-4a HNF-3bHNF-1a 目 标 基 因 : 胰 岛 素 , GLUT2, GCK, PEP

10、CK, PFK-2, L-PKIPF-1 不 同 类 型 MODY 的 临 床 特 点MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5HNF-4a 葡 萄 糖 激 酶 HNF-1a IPF-1 HNF-1b空 腹 高 血 糖 0- 0- 0-餐 后 高 血 糖 - 0- -诊 断 时 最 小 年 龄 7-9 岁 1 岁 5 岁 需 要 胰 岛 素 治 疗 的 患 者 百 分 数 30% 2% 30%晚 期 糖 尿 病 并 发 症 常 见 少 见 常 见病 理 生 理 细 胞 细 胞 细 胞 MODY 的 患 病 率 5% 10-15% 60-75% 少 见 少 见 HNF-1a 基

11、因 上 发 现 的 MODY突 变 二 聚 体 化 区 域 DNA 结 合 区 域 超 活 化 区 域密 码 子 1-31 180-318 547-628 His143Tyr Ala559fsinsAIle128Asn Pro447LeuPro379fsdelTArg271Trp Asn476Ser-71ins tgggggt Arg159Gln Arg229ProGlu234XPro289ArgPro291fsdelA 在 2型 糖 尿 病 患 者 HNF-1a 基 因 上 发现 的 基 因 变 异 子 二 聚 体 化 基 因 DNA 结 合 区 域 超 活 化 区 域密 码 子 1-31

12、180-318 547-628 Ala98Val Arg583GlnIle27Leu Ser487Asn HNF-4a 基 因 Phe75fsdelT 突 变 的MODY家 系 2型 糖 尿 病 患 者 HNF-4a 基 因 上 发 现 的基 因 变 异 子 密 码 子 1 60 126 143 366 464 Thr130Ile Met255Val活 化区 域 DNA 结 合 区 域 活 化 配 位 子结 合 区 域 及 二 聚 体 化区 域A/B C D E F 报 告 者 基 因 分 析 ：HNF-4a RE* 虫 荧 光 素 酶 基 因虫 荧 光 素 酶虫 荧 光 素 + ATP +

13、活 化* 来 自 HNF-1a 基 因 促 进 子 的 HNF-4a 应 答 元 素体 内 ： HNF-4a HNF-4a 基 因 上 自 然 发 生 变 异 子 的 检 测体 外 ： 1型 糖 尿 病 患 者 家 系 中 ， MODY3的 突 变582 细 胞 核 1型 糖 尿 病 家 系39 细 胞 核 1型 糖 尿 病 家 系 12 “ 垂 直 ” 家 系 27 “ 水 平 ” 家 系非 HLA DR3 和 /或 者 DR4 基 因 型 等 位 基 因 共 享 方 法 2型 糖 尿 病 易 感 性 基 因 位 点 2型 糖 尿 病 1 染 色 体 2q在 墨 西 哥 美 洲 人 中 ，

14、受 累 兄 弟 姐 妹 对 方 法 (从 170个 亲 系 中有 330 个 受 累 兄 弟 姐 妹 对 )Nature Genetics 1996; 13:161-166 2型 糖 尿 病 2 染 色 体 12q在 芬 兰 家 系 中 ， 连 锁 分 析 法 ， 此 家 系 中 有 三 或 以 上 成 员 受累 。 其 中 在 六 个 家 系 中 ， 葡 萄 糖 刺 激 后 的 胰 岛 素 分 泌 能力 下 降Nature Genetics 1996; 14:90-6 2型 糖 尿 病 易 感 基 因 位 点染 色 体 人 群 方 法1q 美 国 犹 他 州 白 人 ASP2q (+15)

15、墨 西 哥 美 洲 人 ASP10q墨 西 哥 美 洲 人 QTL (发 病 时 年 龄 )11q匹 玛 印 地 安 人 ASP12q芬 兰 白 人 QTL (胰 岛 素 水 平 较 低 )20q芬 兰 白 人 ASP 展 望发 现 2型 糖 尿 病 的 易 感 基 因 将 会 ： 根 据 已 知 的 遗 传 病 因 ， 对 疾 病 的 亚 型 进 行 诊 断 分 类 临 床 前 期 的 危 险 因 素 评 估 ， 对 疾 病 进 行 初 级 预 防 研 究 各 种 遗 传 因 素 是 如 何 影 响 药 物 的 疗 效 和 /或 安 全 性 的 开 发 新 药 ， 使 其 有 更 好 的 疗 效 及 更 少 的 副 作 用 基 因 治 疗 胰 岛 素 分 泌 与 作 用 的 关 系正 常 对 照运 动 员肥 胖 非 糖 尿 病 患 者肥 胖 糖 尿 病 患 者胰岛素分泌 胰 岛 素 作 用 胰 岛 素 敏 感 性 /分 泌 与 2型 糖 尿 病 的危 险 因 素 Adapted from Lillioja S et al N Engl J Med 1993;329:1988-1992. 累 及 发 病 率 (%)胰 岛 素 分 泌低 低高 高 胰 岛 素 敏 感 性403020100 403020100