抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic课件

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1、第第13章章 抗癫痫和抗惊厥药抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic and anticonvulsive drugs 1 抗癫痫药抗癫痫药是一种发作是一种发作(fzu)性、短暂性大脑功能失调综合症。发作性、短暂性大脑功能失调综合症。发作(fzu)具具有突然性、暂短性、反复性。有突然性、暂短性、反复性。1.癫痫癫痫(dinxin)（Epilepsy）Epilepsy is a neurological disorder characterized by short,recurrent electrical malfunctions of the brain which leads to c

2、hanges in muscle activity,sensation and consciousness.第一页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic不同病因不同病因(bngyn)引起脑灰质引起脑灰质N元群过度放电。局部病灶神经元元群过度放电。局部病灶神经元同时去极化产生同时去极化产生阵发性异常高频放电阵发性异常高频放电，病灶异常放电向病灶病灶异常放电向病灶周围正常脑组织扩布，致脑组织广泛兴奋周围正常脑组织扩布，致脑组织广泛兴奋,出现特有惊厥症出现特有惊厥症状。状。2.癫痫癫痫(dinxin)发作可能的原因发作可能的原因向脑内注射谷氨酸可诱发异常高频放电，向脑内注射向脑内注

3、射谷氨酸可诱发异常高频放电，向脑内注射GABAA受体拮抗剂也可诱发异常高频放电。受体拮抗剂也可诱发异常高频放电。提示：提示：癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和癫痫发作与脑内谷氨酸（兴奋性氨基酸）和GABA（抑制性（抑制性氨基酸）失平衡氨基酸）失平衡(pnghng)有关有关第二页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticMany factors may contribute to the onset of epilepsy.Many factors may contribute to the onset of epilepsy.Brain damage related to b

4、irth Brain abnormalities present before birth Brain infections Brain tumors Abnormalities in blood vessels of the brain Head injuries Drug or alcohol abuse Lead poisoning Family history of seizure disorders Stroke Low blood sugar 第三页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic第四页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticA.全身性发作全

5、身性发作(fzu)1)癫痫癫痫(dinxin)大发作大发作(强直强直-阵挛性发作阵挛性发作)2)俗称羊癫风。俗称羊癫风。3.癫痫发作癫痫发作(fzu)类型类型2)癫痫持续状态：癫痫持续状态：短时间连续发生大发作，处于昏迷状态短时间连续发生大发作，处于昏迷状态且间歇期逐渐缩短，体温升高。且间歇期逐渐缩短，体温升高。第五页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic3)癫癫痫痫小小发发作作（失失神神发发作作）：儿儿童童多多见见。以以意意识识障障碍碍为为主主，有有极极短短暂暂神神志志丧丧失失，凝凝神神而而无无神神，手手中中持持物物落落地地。无惊厥。历时数秒或半分钟。无记忆无惊厥。历时数秒

6、或半分钟。无记忆(jy)。可见脑电异常。可见脑电异常。4)肌阵挛性发作：肌阵挛性发作：肌肉肌肉(jru)阵挛抽搐为主，持续数秒钟。阵挛抽搐为主，持续数秒钟。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。分为婴儿痉挛、儿童肌阵挛、青春期后肌阵挛。B.限局性发作限局性发作(fzu)1)单纯性限局性发作：单纯性限局性发作：一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛或一侧肢体感觉异常。抽停后，肢轻瘫。或一侧肢体感觉异常。抽停后，肢轻瘫。2)综合性限局性发作（精神运动性发作）：综合性限局性发作（精神运动性发作）：意识模糊，行意识模糊，行为异常。清醒后，有的无记忆，有的则有。为异常。清醒

7、后，有的无记忆，有的则有。第六页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic筛选抗癫痫药常用动物实验筛选抗癫痫药常用动物实验(shyn)方法方法动物模型动物模型戊四唑戊四唑（pentylenetetrazol,PTZ）诱发惊厥）诱发惊厥,观察药物观察药物(yow)对小发作的作用。对小发作的作用。最大电休克发作最大电休克发作（maximal electric shock,MES）,用于观察药用于观察药物对大发作、限局性发作是否物对大发作、限局性发作是否(sh fu)有效。有效。点燃发作（点燃发作（kindled seizures)在动物特定脑区核团用电极在动物特定脑区核团用电极（或药

8、物、温度）给予阈下刺激，经（或药物、温度）给予阈下刺激，经1-2次次/日反复刺激，引起日反复刺激，引起放电现象，并出现放电加强现象。似大发作。放电现象，并出现放电加强现象。似大发作。第七页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticPharmacokinetics：im局部局部(jb)产生沉淀，吸收不规则。产生沉淀，吸收不规则。90%血浆血浆(xujing)蛋白结合率，蛋白结合率，4-8mg/kg/d（口服）需（口服）需1-2周达有效水平，显效缓慢。周达有效水平，显效缓慢。口服口服(kuf)大部分在肠道吸收，吸收缓慢而不规则，个体大部分在肠道吸收，吸收缓慢而不规则，个体差异大。差异

9、大。苯妥英钠苯妥英钠（phenytoin sodium）又名：大仑丁（又名：大仑丁（Dilantin）第八页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticPharmacological effects：作用特点作用特点:选择性好，抗癫痫同时不引起广泛选择性好，抗癫痫同时不引起广泛(gungfn)中枢中枢抑制，不出现镇静，催眠作用。抑制，不出现镇静，催眠作用。Mechanisms of action：有有阻断阻断Na+通道、膜稳定作用通道、膜稳定作用。减慢电压依赖性减慢电压依赖性Na+通道由失通道由失活态恢复活态恢复(huf)到静止态的速率到静止态的速率。提高所谓。提高所谓“使用依赖性

10、使用依赖性”（use-dependence）,即越是高频异常放电神经元受抑制越明显。对神即越是高频异常放电神经元受抑制越明显。对神经元正常放电无影响。经元正常放电无影响。选择性抑制选择性抑制(yzh)电压依赖性电压依赖性Ca2+通道（通道（L、N型）型）增强增强GABA抑制性神经递质介导的抑制性反应。抑制性神经递质介导的抑制性反应。第九页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticClinical usages1.治疗癫痫大发作，缓慢静注用于癫痫持续状态，对治疗癫痫大发作，缓慢静注用于癫痫持续状态，对精神运动性发作精神运动性发作有效有效(yuxio)，但对小发作无效，但对小发作无效

11、，甚能甚能增加发作次数，禁用！增加发作次数，禁用！2.外周神经痛：如三叉神经痛，舌咽神经外周神经痛：如三叉神经痛，舌咽神经(shyn-shnjng)痛等多种神经痛。痛等多种神经痛。3.快速快速(kui s)型心律失常。型心律失常。注意：注意：不能突然停药，会诱发癫痫持续状态。不能突然停药，会诱发癫痫持续状态。第十页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticUntoward effects：1.局部刺激局部刺激(cj)：属强碱性。口服刺激胃引起恶心，呕吐；属强碱性。口服刺激胃引起恶心，呕吐；iviv引引 起静脉炎；长期应用引起齿龈增生。起静脉炎；长期应用引起齿龈增生。2.神经系统神

12、经系统：偶见眩晕，失眠，头痛，共济失调，眼球偶见眩晕，失眠，头痛，共济失调，眼球(ynqi)震颤。震颤。3.血液系统血液系统：长期用药影响叶酸长期用药影响叶酸(y sun)(y sun)吸收、代谢吸收、代谢,致巨细胞贫血致巨细胞贫血;也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查也可引起粒细胞、血小板减少和再生障碍性贫血。定期检查 血象血象!4.过敏反应过敏反应：皮肤瘙痒，皮疹，药热，剥脱性皮炎皮肤瘙痒，皮疹，药热，剥脱性皮炎。5.其其他他：长长期期用用加加速速维维生生素素D D代代谢谢致致骨骨软软化化；诱诱导导肝肝药药酶酶，促促自自身身及及其其它它药物代谢；妊娠早期服药有致畸报道药物代

13、谢；妊娠早期服药有致畸报道第十一页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic与苯妥英钠比较与苯妥英钠比较(bjio)：1.显效时间显效时间：出现：出现(chxin)(chxin)快，口服快，口服0.1-0.2g0.1-0.2g，1-2h1-2h显效显效2.选择性选择性：不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡，精神：不高。较大剂量或连续应用出现嗜睡，精神(jngshn)萎靡，影响日常活动萎靡，影响日常活动。苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital),又名：鲁米那（又名：鲁米那（luminal）3.抗痫谱抗痫谱：似苯妥英钠。对大发作疗效好；：似苯妥英钠。对大发作疗效好；iviv治疗癫痫

14、持续治疗癫痫持续状态，可在状态，可在iviv安定后用本药安定后用本药im im 维持疗效；对精神运动性发维持疗效；对精神运动性发作有效；可用于青春期后肌阵挛；但对小发作和婴儿肌痉挛作有效；可用于青春期后肌阵挛；但对小发作和婴儿肌痉挛效差。效差。第十二页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic1)延长延长GABAGABAA A受体介导受体介导ClCl-的电流时间的电流时间(shjin)(shjin)，但，但不影响通道开放的频度；不影响通道开放的频度；2)抑制电抑制电压压依赖性的依赖性的CaCa2+2+通道，减少通道，减少(jinsho)(jinsho)CaCa2+2+流流入突触前

15、神经末梢，减少以谷氨酸为代表的兴奋入突触前神经末梢，减少以谷氨酸为代表的兴奋性氨基酸释放；性氨基酸释放；3)较大剂量，能抑制病灶较大剂量，能抑制病灶(bngzo)的放电和病灶的放电和病灶(bngzo)放放电的扩布。电的扩布。Mechanisms of action：第十三页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic抗痫谱类似苯巴比妥。对大发作、精神运动性发作有效，与抗痫谱类似苯巴比妥。对大发作、精神运动性发作有效，与苯妥英钠有协同作用。可与卡马西平合用苯妥英钠有协同作用。可与卡马西平合用(hyng)。但与苯巴比。但与苯巴比妥合用妥合用(hyng)无意义。无意义。扑米酮（扑米酮（p

16、rimidone）又称又称去氧苯比妥。去氧苯比妥。原形药及体内氧化代谢原形药及体内氧化代谢(dixi)(dixi)产物产物苯巴比妥苯巴比妥和和苯苯乙基丙二酰胺乙基丙二酰胺（PEMAPEMA）均有药理活性。）均有药理活性。用于：用于：苯巴比妥和苯妥英钠无效的大发作及精苯巴比妥和苯妥英钠无效的大发作及精神神(jngshn)运动性发作辅助治疗药运动性发作辅助治疗药第十四页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticPharmacokinetics：口服吸收不规则，口服吸收不规则，4-84-8小时达血药浓度高峰。单次给药半衰小时达血药浓度高峰。单次给药半衰期期30-3630-36小时。有肝

17、药酶诱导作用，反复小时。有肝药酶诱导作用，反复(fnf)(fnf)用药半衰期缩用药半衰期缩短到短到15-2015-20小时。小时。卡马西平（卡马西平（carbamazepine）又称又称 酰胺咪嗪酰胺咪嗪Clinical uses：1.抗癫痫：抗癫痫：广谱抗癫痫。尤其对大发作广谱抗癫痫。尤其对大发作(fzu)、单纯、单纯性限局性发作性限局性发作(fzu)效好，效好，为首选药。为首选药。第十五页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticMechanisms：与抑制海马、网状结构、下丘脑和与抑制海马、网状结构、下丘脑和杏仁核异常放电有关。分子机制类似苯妥英钠，可杏仁核异常放电有关。分

18、子机制类似苯妥英钠，可能与其减慢电压依赖性能与其减慢电压依赖性Na+通道由失活态恢复到静通道由失活态恢复到静止态速率止态速率(sl)有关；也与增强有关；也与增强GABA在突触后作用在突触后作用有关。有关。2.治疗治疗(zhlio)三叉神经痛等三叉神经痛等3.可治疗某些可治疗某些(mu xi)情感性精神病情感性精神病：如躁狂如躁狂-抑郁症抑郁症4.有抗利尿作用用于尿崩症。有抗利尿作用用于尿崩症。第十六页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic对对MES及及点燃发作点燃发作无效。但可对抗无效。但可对抗(dukng)PTZ致惊作用，提致惊作用，提高电惊厥阈值，可用于小发作治疗（虽效略

19、差于氯硝西泮，但高电惊厥阈值，可用于小发作治疗（虽效略差于氯硝西泮，但副作用较前者小）。副作用较前者小）。乙琥胺乙琥胺(ethosuximide)属于琥珀属于琥珀(h p)酰亚胺类，结构与巴比妥类相似酰亚胺类，结构与巴比妥类相似Mechanisms of action：丘脑神经元有一种电压调节钙电流，丘脑神经元有一种电压调节钙电流，为快灭活型钙通道（为快灭活型钙通道（T型）的低阈值电流，称型）的低阈值电流，称T电流电流。丘脑。丘脑在小发作在小发作(fzu)时出现时出现3Hz异常放电，异常放电，T电流与小发作时电流与小发作时3Hz放放电有关电有关。乙琥胺可乙琥胺可减弱减弱T电流电流，抑制抑制3H

20、z异常放电发生异常放电发生。第十七页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic丙戊酸钠（丙戊酸钠（sodium balprroate）又称又称敌百痉（敌百痉（depakene）为为广谱抗痫药广谱抗痫药。对癫痫大发作、小发作、精神运动。对癫痫大发作、小发作、精神运动性发作、单纯限局性发作和肌阵挛性发作有效性发作、单纯限局性发作和肌阵挛性发作有效对大发作的作用次于苯巴比妥或苯妥英钠，但在以上对大发作的作用次于苯巴比妥或苯妥英钠，但在以上(yshng)二药无效时仍有效二药无效时仍有效第十八页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药AntiepilepticMechanisms of action

21、：1.增加脑内增加脑内GABA含量含量加强加强(jiqing)(jiqing)谷氨酸脱羧酶活性，增加谷氨酸脱羧酶活性，增加GABAGABA生成生成 抑制抑制GABAGABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶活性，减少转氨酶和琥珀酸半醛脱氢酶活性，减少GABAGABA代谢代谢类似苯妥英钠，减慢电压依赖性类似苯妥英钠，减慢电压依赖性NaNa+通道通道 由失活态恢复由失活态恢复(huf)(huf)到静止态的速率到静止态的速率类似乙琥胺，可减弱类似乙琥胺，可减弱T T电流，抑制来源于丘电流，抑制来源于丘 脑的脑的3Hz3Hz异常放电异常放电(fng din)(fng din)发生发生第十九页，共二十四页。抗癫痫

22、和抗惊厥药Antiepileptic苯二氮卓类苯二氮卓类地西泮地西泮iv用于癫痫持续状态，用于癫痫持续状态，首选药首选药。对小发作。对小发作(fzu)和精和精神运动性发作神运动性发作(fzu)有一定疗效，对大发作有一定疗效，对大发作(fzu)无效无效作用原理作用原理：与中枢性肌松作用有关。小剂量即可抑制与中枢性肌松作用有关。小剂量即可抑制脊髓脊髓(j su)的多突触传递，对大脑网状结构神经元的活动的多突触传递，对大脑网状结构神经元的活动也有抑制作用。也有抑制作用。氯硝西泮氯硝西泮抗癫痫作用强、出现抗癫痫作用强、出现(chxin)作用快、抗痫谱广。对癫痫小作用快、抗痫谱广。对癫痫小发作和儿童肌阵

23、挛发作效果好。久用易耐受。发作和儿童肌阵挛发作效果好。久用易耐受。第二十页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic抗癫痫药的应用抗癫痫药的应用(yngyng)原则：原则：1.选药要恰当：选药要恰当：根据癫痫发作类型和脑电图特征根据癫痫发作类型和脑电图特征(tzhng)合理合理选药。选药。2.剂量要适宜：剂量要适宜：抗癫痫药有效剂量个体差异较大抗癫痫药有效剂量个体差异较大(jio d)，依病人具体情况定。宜从小量（低限）开始，到能控依病人具体情况定。宜从小量（低限）开始，到能控制发作并不出现严重不良反应为度。制发作并不出现严重不良反应为度。3.用用药药种种类类要要得得当当：一一般

24、般用用一一种种药药物物，必必要要时时联联合合应应用用。服药有规律。改换药物逐步进行。服药有规律。改换药物逐步进行。第二十一页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic2 抗惊厥药抗惊厥药惊厥（惊厥（convulsion）是临床症状。全身肌群突然发生）是临床症状。全身肌群突然发生(fshng)不不随意收缩（强直性，阵挛性），大多数由过度的中枢性冲动随意收缩（强直性，阵挛性），大多数由过度的中枢性冲动发放引起。发放引起。造成惊厥原因：脑和脑膜感染，脑部其它疾病，小儿造成惊厥原因：脑和脑膜感染，脑部其它疾病，小儿高热，破伤风，子痫高热，破伤风，子痫(z xin)，癫痫，中枢兴奋药中毒等

25、。，癫痫，中枢兴奋药中毒等。纠正纠正(jizhng)惊厥药物：惊厥药物：苯巴比妥，硫喷妥，水合氯醛，地西泮等苯巴比妥，硫喷妥，水合氯醛，地西泮等硫酸镁（硫酸镁（megnesium sulfate）第二十二页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic口服口服(kuf)在肠内难吸收，为常用的盐性泻药。在肠内难吸收，为常用的盐性泻药。im或或iv后产生吸收作用，血中后产生吸收作用，血中Mg2+升高，产生中枢抑制、升高，产生中枢抑制、血管扩张血管扩张(kuzhng)、血压下降、肌松。、血压下降、肌松。Mechanisms of action：Ca2+促进运动促进运动(yndng)N末梢释

26、放末梢释放Ach，而而Mg2+与与Ca2+化学性质相似，可拮抗化学性质相似，可拮抗Ca2+促进运动促进运动N末梢释放末梢释放递质的作用，递质的作用，Ach释放减少，骨骼肌松弛释放减少，骨骼肌松弛治疗破伤风和子痫引起的惊厥，治疗破伤风和子痫引起的惊厥，为为首选药首选药降血压作用可用于降血压作用可用于高血压脑病和高血压危象高血压脑病和高血压危象安全性差，安全范围窄，稍过量可抑制延髓呼吸中枢和血安全性差，安全范围窄，稍过量可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢管运动中枢第二十三页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic内容(nirng)总结第13章 抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic and anticonvulsive drugs。1)单纯性限局性发作：一侧肢体或面部肌群发生阵挛性痉挛(jn lun)或一侧肢体感觉异常。增强GABA抑制性神经递质介导的抑制性反应。iv治疗癫痫持续状态，可在iv安定后用本药im 维持疗效。1)延长GABAA受体介导Cl-的电流时间，但不影响通道开放的频度。降血压作用可用于高血压脑病和高血压危象第二十四页，共二十四页。抗癫痫和抗惊厥药Antiepileptic