EB病毒感染相关性疾病(1)

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1、EBEB病毒感染相关性疾病病毒感染相关性疾病(1)(1)一、一、EBEB病毒生物学性状病毒生物学性状EB病病毒毒（Epstain-Barr Virus,EBV）是是一一双双链链DNA病病毒毒，属属于于疱疱疹疹病病毒毒科科，亚亚科科，人人感感染染EBV后后建建立立终终身身潜潜伏伏感感染染，人人群群感感染染率率超超过过90%。原原发发EBV感感染染时时，EBV先先是是在在口口咽咽部部上上皮皮细细胞胞内内增增殖殖，然然后后感感染染附附近近的的B淋淋巴巴细细胞胞，受受到到感感染染的的B淋淋巴巴细细胞胞进进入入血血液液循循环环可可以以造造成成全全身身性性感感染染。EBV原原发发感感染染后后，大大多多数数

2、无无临临床床症症状状，尤尤其其是是6岁岁以以下下幼幼儿儿大大多多表表现现为为隐隐性性或或轻轻型型发发病病，但但在在儿儿童童期期、青青春春期期和和青青年年期期，约约50%的的原原发发性性感感染染均均表表现现为为IM。一一旦旦感感染染，EBV在在人人体体B细细胞胞建建立立潜潜伏伏感感染染，在在机机体体免免疫疫功功能能下下降降和和某某些些因因素素触触发发下下，潜潜伏伏的的EBV可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。可以被再激活，引起病毒复制及临床疾病。EBV在正常人群中感染非常普通，约在正常人群中感染非常普通，约90%以上的成人血清以上的成人血清EBV抗体阳性。抗体阳性。EBV主要通过唾液传播，也可

3、经输血传染。主要通过唾液传播，也可经输血传染。EBV感感染染疾疾病病主主要要包包括括传传染染性性单单核核细细胞胞增增多多症症（infectious mononucleosis,IM），慢慢 性性 活活 动动 性性 EBV感感 染染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）,EBV 相相关关噬噬血血淋淋巴巴组组织织细细胞胞增增生生症症（Epstein-Barrviurs-related hemophagocytic lymphohistiocytosis syndrome,EBV-HLH），后后两两种种疾疾病病是是较较为为严严重重的的E

4、BV感感染染相相关关疾疾病病，与与鼻鼻咽咽癌癌、淋淋巴巴瘤瘤、胃胃癌癌、移移植植后后淋淋巴巴增增殖殖症等多种肿瘤的发生密切相关，预后不良。症等多种肿瘤的发生密切相关，预后不良。二、EBV感染的实验室诊断方法1、EBV特特异异性性抗抗体体检检测测：抗抗EBV-CA（衣衣壳壳抗抗原原）-IgM抗抗体体阳阳性性一一直直是是EBV相相关性关性IM的诊断依据。的诊断依据。机机体体在在受受到到病病原原体体入入侵侵时时首首先先产产生生低低亲亲合合力力抗抗体体，随随着着感感染染的的继继续续和和进进展展，抗抗体体亲亲合合力力升升高高。因因此此，低低亲亲合合力力抗抗体体的的检检出出提提示示原原发发性性急急性性感感

5、染染。有有研研究究报报道道，90以以上上的的原原发发性性急急性性EBV感感染染病病人人在在临临床床症症状状出出现现10天天内内可可检检测测到到抗抗EBV-CA-IgG低低亲亲合合力力抗抗体体；在在病病程程30大大后后，仍仍有有50的的病病人人可可以以检检测测到到抗抗EBV-CA-IgG低低亲亲合合力力抗抗体体。结结合合抗抗EBV-NA-IgG阴阴性性和和抗抗EBV-CA-IgG抗体为低亲合力抗体其诊断原发性抗体为低亲合力抗体其诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性为感染的敏感性和特异性为100。2、嗜嗜异异凝凝集集抗抗体体试试验验：也也称称“Monospot”试试验验。在在EBV还还未未确确定定

6、为为IM的的病病因因之之前前，1932年年引引入入临临床床实实践践诊诊断断IM。当当时时发发现现IM患患者者的的血血清清或或血血浆浆可可以以凝凝集集马马或或绵绵羊羊的的红红细细胞胞。该该抗抗体体在在病病程程第第12周周出出现现，持持续续约约6个个月月。在在青青少少年年原原发发性性EBV感感染染中中其其阳阳性性率率可可达达80-90，约约10的的青青少少年年缺缺乏乏对对嗜嗜异异性性抗抗体体的的阳阳性性反反应应。小小于于5岁岁者者，很很可可能能阴阴性性。有有报报道道称称50的的4岁岁以以下下EBV感感染染IM患患者该试验可为阴性。者该试验可为阴性。3、EBV病病毒毒载载量量检检测测：EBV载载量量

7、检检测测可可以以鉴鉴别别EBV健健康康携携带带者者的的低低水水平平复复制制与与EBV相相关关疾疾病病患患者者高高水水平平活活动动性性感感染染。活活动动性性EBV感感染染或或EBV相相关关肿肿瘤瘤患患者者血血清清或或血血浆浆中中常常有有高高水水平平的的EBV-DNA载载量量，而而EBV健健康康携携带带者者血血淋淋巴巴细细胞胞内内可能存在低水平的可能存在低水平的EBV-DNA载量，其血清或血浆中检测不到载量，其血清或血浆中检测不到EBV-DNA。4、EBERS原原 位位 杂杂 交交 试试 验验：EBV潜潜 伏伏 感感 染染 的的 细细 胞胞 含含 有有 少少 量量 的的 EBERlEBER2（EB

8、ERS）转转录录子子，其其主主要要功功能能是是抑抑制制干干扰扰素素介介导导的的抗抗病病毒毒效效应应和和凋凋亡亡。该该转转录录子子不不翻翻译译成成蛋蛋白白质质，每每个个EBV潜潜伏伏感感染染的的细细胞胞含含有有大大约约106拷拷贝贝EBERS，被被认认为为EBV潜潜伏伏感感染染的的最最好好标标志志物物，因因此此，原原位位杂杂交交检检测测肿肿瘤瘤细细胞胞中中EBERS是诊断肿瘤是否是诊断肿瘤是否EBV相关的金标准。相关的金标准。EBVEBV感染相关疾病的诊断感染相关疾病的诊断1、传染性单核细胞增多症、传染性单核细胞增多症(IM)IM是是原原发发性性EBV感感染染所所致致，典典型型临临床床三三联联征

9、征为为发发热热，咽咽峡峡炎炎和和颈颈淋淋巴巴结结肿肿大大，可可合合并并肝肝脾脾肿肿大大，外外周周血血异异形形淋淋巴巴细细胞胞增增高高。IM是是一一良良性性自自限限性性疾疾病病，多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。多数预后良好。少数可出现噬血综合征等严重并发症。1.1、临临床床特特点点：1）发发热热：约约1周周，重重者者2周周或或更更久久，幼幼儿儿可可不不明明显显。（2）咽咽峡峡炎炎：50有有灰灰白白色色渗渗出出物物，25上上腭腭有有瘀瘀点点，部部分分病病例例合合并并链链球球菌菌感感染染。（3）淋淋巴巴结结肿肿大大：任任何何淋淋巴巴结结均均可可受受累累，颈颈部部淋淋巴巴结结大大最最常

10、常见见。（4）脾脾脏脏肿肿大大：50的的病病例例可可伴伴脾脾大大，持持续续23周周。(5)肝肝脏脏肿肿大大：发发生生率率约约1015。（6）皮皮疹疹：可可出出现现多多样样性性皮皮疹疹，如如红红斑斑、斑斑丘丘疹疹或或麻麻疹疹。（7）其其他他：50病例可有眼睑水肿。病例可有眼睑水肿。1.2、诊诊断断指指南南：（1）下下列列临临床床症症状状中中的的3项项：发发热热、咽咽峡峡炎炎、颈颈淋淋巴巴结结大大、肝肝脏脏肿肿大大、脾脾脏脏肿肿大大：（2）下下列列3条条实实验验室室检检查查中中任任一一项项：抗抗EBV-CA-IgM和和抗抗EBV-CA-IgG抗抗体体阳阳性性，且且抗抗EBV-NA-IgG阴阴性性；

11、抗抗EBV-CA-IgM阴阴性性，但但抗抗EBV-CA-IgG抗抗体体阳阳性性，且且为为低低亲亲合合力力抗抗体体。嗜嗜异异凝凝集集抗抗体体阳阳性性。外周血异型淋巴细胞比例外周血异型淋巴细胞比例10。同时满足以上。同时满足以上2条者可以诊断为条者可以诊断为EBV-IM。1.3、治治疗疗原原则则：EBV-IM多多数数预预后后良良好好，以以对对症症治治疗疗为为主主。（1）休休息息。急急性性期期应应注注意意休休息息，如如肝肝功功能能损损害害明明显显应应卧卧床床休休息息，并并按按病病毒毒性性肝肝炎炎治治疗疗。（2）在在疾疾病病早早期期，可可以以考考虑虑使使用用如如下下抗抗病病毒毒药药物物：阿阿昔昔洛洛韦

12、韦、更更昔昔洛洛韦韦、泛泛昔昔洛洛韦韦。此此类类药药物物通通过过抑抑制制病病毒毒多多聚聚酶酶，终终止止DNA链链的的延延伸伸。干干扰扰素素。在在细细胞胞表表面面与与特特殊殊的的受受体体结结合合，诱诱导导细细胞胞产产生生一一种种抗抗病病毒毒蛋蛋白白(AVP)，选选择择性性地地阻阻断断宿宿主主细细胞胞。mRNA的的传传递递和和蛋蛋白白合合成成，使使病病毒毒不不能能复复制制。（3）抗抗生生素素的的使使用用：如如合合并并细细菌菌感感染染，可可使使用用敏敏感感抗抗生生素素，但但忌忌用用氨氨苄苄西西林林和和阿阿莫莫西西林林，以以免免引引起起皮皮疹疹，加加重重病病情情。（4）肾肾上上腺腺糖糖皮皮质质激激素素

13、的的应应用用：重重型型患患者者发发生生咽咽喉喉严严重重病病变变或或水水肿肿者者，有有神神经经系系统统并并发发症症及及心心肌肌炎炎，溶溶血血性性贫贫血血，血血小小板板减减少少性性紫紫癜癜等等并并发发症症时时，短短疗疗程程应应用用糖糖皮皮质质激激素素可可明明显显减减轻轻症症状状。（5）防防治治脾脾破破裂裂：避避免免任任何何可可能能挤挤压压或或撞撞击击脾脾脏脏的的动动作作。限限制制或或避避免免运运动动，由由于于IM脾脾脏脏的的病病理理改改变变恢恢复复很很慢慢，因因此此，IM患患儿儿尤尤其其青青少少年年应应在在症症状状改改善善后后23个个月月甚甚至至6个个月月才才能能剧剧烈烈运运动动。进进行行腹腹部部

14、体体格格检检查查时时动动作作要要轻轻柔柔。注注意意处处理理便便秘秘。IM患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。患儿应尽量少用阿斯匹林降温，因其可能诱发脾破裂及血小极减少。2、慢性活动性、慢性活动性EBV感染感染(CAEBV)表表现现为为IM症症状状持持续续存存在在或或退退而而复复现现，伴伴发发多多脏脏器器损损害害或或间间质质性性肺肺炎炎、视视网网膜膜眼炎等严重并发症，称为眼炎等严重并发症，称为CAEBV。CAEBV预后较差，部分最后并发淋巴瘤。预后较差，部分最后并发淋巴瘤。临临床床特特点点：CAEBV的的临临床床表表现现多多种种多多样样，主主要要有有发发热热、肝肝脏脏肿肿

15、大大、脾脾脏脏肿肿大大、肝肝功功能能异异常常、血血小小板板减减少少症症、贫贫血血、淋淋巴巴结结病病、蚊蚊虫虫过过敏敏、皮皮疹疹、皮皮肤肤牛牛痘痘样样水水疱疱、腹腹泻泻及及视视网网膜膜炎炎。病病程程中中可可出出现现严严重重的的合合并并症症，包包括括恶恶性性淋淋巴巴瘤瘤、DIC、肝肝功功能能衰衰竭竭、消消化化道道溃溃疡疡或或穿穿孔孔、冠冠状状动动脉脉瘤瘤、中中枢枢神神经经系系统统症症状状、心肌炎、间质性肺炎及白血病。心肌炎、间质性肺炎及白血病。诊诊断断指指南南：诊诊断断CAEBV可可参参考考如如下下标标准准：1、持持续续或或反反复复发发作作的的传传染染性性单单核核细细胞胞增增多多症症类类似似症症状

16、状和和体体征征：一一段段来来说说，下下述述症症状状持持续续3个个月月以以上上方方可可诊诊断断CAEBV，包包括括发发烧烧、持持续续性性肝肝功功能能损损害害、多多发发性性淋淋巴巴结结病病、肝肝脾脾肿肿大大、全全血血细细胞胞减减少少、视视网网膜膜炎炎、间间质质性性肺肺炎炎等等，2、EBV病病感感染染及及引引起起组组织织病病理理损损害害的的证证据据：下下述述标标准准l条条即即可可诊诊断断CAEBV：(1)血血清清EBV抗抗体体滴滴度度异异常常增增高高，包包括括抗抗VCA-IgGl:640或或抗抗EA-IgGl:160，VCA/EA-IgA阳阳性性：（2）在在感感染染的的组组织织或或外外周周血血中中检

17、检测测出出EBER-l阳阳性性细细胞胞；（3）外外周周血血PBMC中中EBV-DNA水水平平高高于于102.5拷拷贝贝/g DNA，（4）受受累累组组织织中中EBV-EBERS原原位位杂杂交交或或EBV-LMPl免免疫疫组组化化染染色色阳阳性性：（5）Southern杂杂交交在在组组织织或或外外周周血血中中检检测测出出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。、排除目前已知疾病所致的上述临床表现。1.3、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗、治疗原则：目前缺乏统一有效的治疗方案，可依具体情况选择个体化治疗方案或采用综合治疗方案。（方案或采用综合治疗方案

18、。（1）免疫治疗及化疗：（）免疫治疗及化疗：（2）造血干细胞移植：）造血干细胞移植：（3）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（）抗病毒治疗，往往无效，可试用更昔洛韦、阿糖腺苷；（4）干扰素和）干扰素和细胞因子。可用细胞因子。可用或或干扰素和白介素干扰素和白介素2等制剂。等制剂。3、EBV相关噬血淋巴组织细胞增多症相关噬血淋巴组织细胞增多症(EBv-HLH)噬血淋巴组织细胞增生症噬血淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocvtosis,HLH)是以是以发热、肝脾肿大、血细胞减低、高甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一发热、肝脾肿大、血细胞减低、高

19、甘油三脂及低纤维蛋白原血症为特点的一组临床综合征，是一种严重威胁患者的过度炎症反应性疾病。本病曾经的组临床综合征，是一种严重威胁患者的过度炎症反应性疾病。本病曾经的5年年生存率仅生存率仅22，EBV-HLH是是EBV感染诱发的一类感染诱发的一类HLH，是继发性，是继发性HLH中最重要的类型，中最重要的类型，多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为多见于日本及中国等亚洲人群，其发病机制为EBV感染的感染的CTL细胞和细胞和NK细胞细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞去功能化，变成大颗粒淋巴细胞(LGLs)并异常增生，产生高细胞因子血症及并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织

20、损伤。巨噬细胞活化，从而造成广泛的组织损伤。1.1、临床特点：、临床特点：EBV-HLH的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾的主要临床表现有持续性发热，以高热为主，有肝脾淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血淋巴结肿大、黄疸、肝功异常、水肿、胸腔积液、腹水、血细胞减少、凝血病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内病及中枢神经系统症状，包括惊厥，昏迷及脑病的表现，严重者可出现颅内出血。出血。1.2、诊断指南：、诊断指南：EBV-HLH的诊断包括的诊断包括HLH的诊断和的诊断和EBV感染两个方面。感染两个方面。（1）HLH诊断标准：依

21、据诊断标准：依据HLH-2004方案，以下方案，以下8条有条有5条符合即可诊断条符合即可诊断HLH：发烧；发烧；脾脏增大；脾脏增大；外周血至少两系减少，血红蛋白外周血至少两系减少，血红蛋白90g/L，血小板，血小板100109/L，中性粒细胞，中性粒细胞1.0109/L；高甘油三酯血症和高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白或低纤维蛋白原血症：原血症：骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；骨髓、脾脏或淋巴结中有噬血现象；NK细胞活力降低或缺乏；细胞活力降低或缺乏；血清铁蛋白血清铁蛋白500mg/L：可溶性可溶性CD25(SIL-2R)2400U/ml。(2)EBV感染的感染的证据：下列二条之一，证据：下列二

22、条之一，血清学抗体检测提示原发性急性血清学抗体检测提示原发性急性EBV感染或活动性感染或活动性感染；感染；分子生物学方法包括分子生物学方法包括PCR、原位杂交和、原位杂交和Southern杂交从患者血清、杂交从患者血清、骨髓、淋巴结等受累组织检测骨髓、淋巴结等受累组织检测EBV阳性。阳性。1.3、治疗原则：、治疗原则：EBV-HLH预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。预后不好，病死率高，且发病年龄越小，预后越差。除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（除常规的对症支持治疗外，主要有化学免疫治疗和骨髓移植治疗。（1）化学）化学免疫疗法：自免疫疗法：自HLH-94治疗

23、方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新的治疗方案应用以来，病人的预后获得很大改善。最新的化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在化学免疫治疗方案是国际组织细胞病协会在HLH-94方案基础上修订而成的方案基础上修订而成的HLH-04方案方案14。该方案包括足叶乙甙。该方案包括足叶乙甙(etoposide，VP-16)、地塞米松、氨甲、地塞米松、氨甲喋呤环孢霉素喋呤环孢霉素A等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为等，分为初始治疗及巩固治疗两个阶段，总治疗时间为40周。周。（2）骨髓移植治疗：对于发生于家族性）骨髓移植治疗：对于发生于家族性HLH、X性连锁淋巴组织增生症和慢性连锁淋巴组织

24、增生症和慢性活动性性活动性EBV感染的感染的EBV-HLH，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗，以及难治性病例，需要进行骨髓移植治疗15,16。（。（3）抗）抗EBV特异性治疗：阿昔洛韦等抗特异性治疗：阿昔洛韦等抗EBV特异性治疗对特异性治疗对EBV-HLH无效。无效。v奥司他韦特殊人群的使用妊娠期妇女妊娠期妇女孕孕产产期期妇妇女女是是流流感感季季甲甲流流的的高高危危人人群群，对对于于妊妊娠娠及及哺哺乳乳妇妇女女奥奥司司他他韦韦的的过过量量治治疗疗的的安安全全性性仍仍缺缺乏乏相相关关研研究究数数据据，孕孕妇妇分分级级为为C级级。但但是是，鉴鉴于于妊妊娠娠感感染染甲甲型型H1N1 流流感感危危

25、重重症症病病例例的的高高发发病病率率和和死死亡亡率率，美美国国CDC相相关关指指南南、中中国国卫卫生生部部印印发发的的“孕孕产产期期妇妇女女甲甲流流防防治治指指南南（试试行行）”、英英国国PHE相相关关指指南南推推荐确诊或流感样症状的孕产期妇女尽早使用奥司他韦进行治疗或预防。荐确诊或流感样症状的孕产期妇女尽早使用奥司他韦进行治疗或预防。说明书这么写的说明书这么写的对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。对大鼠和家兔进行的动物生殖研究中，没有观察到药物具有致畸性。对大鼠进行的生育和生育毒性研究中，所采用奥司他韦的剂量没有对大鼠生对大鼠进行的生育和生育毒性研究中，所采用奥司他韦

26、的剂量没有对大鼠生育能力产生影响。育能力产生影响。哺乳期妇女哺乳期妇女Wentges-van Holthe 13 等人对哺乳期妇女使用奥司他韦后，从乳汁分泌的等人对哺乳期妇女使用奥司他韦后，从乳汁分泌的奥司奥司他韦及其活性代谢产物的含量进行了测试。测试结果表明，乳汁中检测到的他韦及其活性代谢产物的含量进行了测试。测试结果表明，乳汁中检测到的最大奥司他韦及其代谢产物的含量为最大奥司他韦及其代谢产物的含量为38.2 ng/ml和和39.5 ng/ml，如果将其含量，如果将其含量全部换算以奥司他韦记则相当于全部换算以奥司他韦记则相当于81.6ng/ml奥司他韦，婴儿通过乳汁分泌得到奥司他韦，婴儿通过

27、乳汁分泌得到奥司他韦的量相当于是每天奥司他韦的量相当于是每天0.012 mg/kg。这个给药量比起每天。这个给药量比起每天24 mg/kg的的儿科给药量是非常小的，因此哺乳期妇女使用奥司他韦也是非常安全的。儿科给药量是非常小的，因此哺乳期妇女使用奥司他韦也是非常安全的。肾功能不全患者肾功能不全患者对肌酐清除率大于对肌酐清除率大于30毫升毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫毫升升/分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次75毫克，每日毫克，每日1次，共次，共5天（流感预天（流感预防时推荐剂量降低为磷酸奥司他韦防时推荐剂量降低为磷酸奥司他韦75毫克隔日毫克隔日1次或每日次或每日30毫克）。不推荐将毫克）。不推荐将磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于磷酸奥司他韦用于肌酐清除率小于10毫升毫升/分钟的患者和严重肾功能衰竭、需分钟的患者和严重肾功能衰竭、需定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资定期进行血液透析或持续腹膜透析的患者。无肾功能衰竭儿童的用药剂量资料。料。肝功能不全患者肝功能不全患者用于肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整。用于肝功能不全患者治疗和预防流感时剂量不需要调整。谢谢！结束结束