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1、持续性病毒感染中山大学基础医学院微生物学教研室周俊梅 病毒感染的类型n局部感染n全身感染n隐性感染（亚临床感染，subclinical infection）n显性感染 n急性感染（acute infection）n持续性感染（persistent infection） 持续性感染的重要性n病毒激活可急性发作n可合并免疫病理性疾病n可能导致肿瘤形成n慢性带毒成为重要传染源 持续性感染的类型n慢性感染（chronic infection）n潜伏感染（latent infection）n慢发感染（slow infection） 急性感染n潜伏期短n病程短n V及含V细胞被清除掉V T疾病发作可证明感
2、染性病毒流感 慢性感染n病程长n病毒未完全清除n持续地排出病毒 TV乙肝带病毒状态或慢性乙型肝炎 潜伏感染n V基因存在于某组织，但不表达n潜伏期不产生V颗粒n受激可复发V水痘带状疱疹无病毒排出 HSV-1原发感染、潜伏、再发感染原发感染龈口炎唇疱疹再发感染潜伏于三叉神经节，颈上神经节病毒激活 慢发感染n潜伏期很长n慢性进行性n致死性n中枢神经系统病变V Kuru病麻疹SSPE 常见的引起人类持续性感染的病毒及相关疾病病毒急性感染所致疾病病毒持续存在部位持续性感染所致疾病或相关疾病HSV-1疱疹，角膜炎神经元疱疹，脑炎，角膜炎VZV水痘神经元带状疱疹EBV传染性单核细胞增多症B细胞，咽部上皮细
3、胞Burkitt淋巴瘤 鼻烟癌HCMV肺炎，脑炎，视网膜炎肾，唾液腺肺炎，视网膜炎 HBV急性肝炎肝，胰慢性肝炎，肝癌 病毒急性感染所致疾病病毒持续存在部位持续性感染所致疾病或相关疾病常见的引起人类持续性感染的病毒及相关疾病麻疹V麻疹中枢神经系统SSPE风疹V风疹 先天畸形中枢神经系统淋巴细胞进行性脑炎HPV乳头状瘤皮肤上皮细胞乳头状瘤，癌症HIV不明显或乏力CD4 T细胞 巨噬细胞AIDS 持续性感染的模型n细胞培养模型n稳定状态感染n有包膜病毒的自然感染过程 n携带状态感染n加入高度稀释的抗体或IFN，减慢溶细胞感染 持续性感染的模型n实验动物模型n LCMV感染的小鼠 淋巴细胞脉络丛脑膜
4、炎病毒 n鸭乙肝病毒感染模型n转病毒基因组小鼠 LCMV对小鼠的持续感染成年小鼠脑内接种死亡免疫抑制小鼠脑内接种持续感染新生小鼠脑内接种持续感染死亡同系LCMV特异性T细胞死亡同系LCMV特异性T细胞 持续性感染的机制n裂解细胞能力的调节n逃避宿主免疫应答 持续性感染的机制1、病毒侵犯非容许性细胞或半容许性细胞n复制慢 n部分基因表达（或限制性表达） 持续性感染的机制2、存在缺陷干扰颗粒（defective interfering partical，DIP）n病毒基因组部分缺失n复制缺陷 n抗原性不变n可干扰完整病毒的复制 持续性感染的机制3、病毒基因整合n逆转录病毒式n发生于每一轮复制周期n
5、整合的病毒核酸序列侧翼均有LTRn整合插入的细胞核酸序列无特异性n整合部位的细胞基因与病毒基因无同源性 n非正常式n随机的：整合部位无特异V-DNA序列，也无特异C-DNA序列 持续性感染的机制4、病毒基因产物阻止凋亡Viral antiapoptotic genesEBV BHRF1 Adenovirus E1B(19K) Bcl-2 homologCowpox crmA Vaccinia SPI-2 Inhibits caspase-8,1, and Granzyme B CTL/NK cellCowpox crmB,C,DTNFPro-caspase8caspase8Perforin G
6、ranzyme Bcaspase9 Casapase3,6,7apoptosisCowpox crmA Adenovirus E3EBV BHRF1 adenovirus E1B/19Kinfected cell FasLFaslysosome 持续性感染的机制5、病毒抗原变异n表面抗原变异 逃避已有抗体的中和或调理作用 n T细胞表位变异 不能与MHC分子结合 避开CTL、Th细胞的作用 持续性感染的机制 6、阻止或干扰抗原递呈n下调MHC-I的表达n如Adenovirus EIAn滞留MHC-I于粗面内质网 n如Adenovirus E3/19K 持续性感染的机制n诱导内源性MHC-I的降
7、解n如HCMV US11n如HIV Nefn抑制抗原肽的产生与转运 n如HSV ICP47 持续性感染的机制7、病毒感染免疫细胞 HIVMeaseles Virus T cells, monocytes/macrophagesEBV B cells 持续性感染的机制 8、病毒藏匿于免疫细胞或抗体难于作用的部位n CNSn肾脏 n其他外分泌腺体 持续性感染的机制9、病毒编码MHC-I类似物，抵抗NK细胞的杀伤n HCMV UL18n HCMV m144 持续性感染的机制10、病毒逃避干扰素的抑制作用 病毒编码IFN拮抗剂或IFN受体类似物EBV EBERs: blocks PKR activit
8、y EBNA2: down-regulates IFN-stimulated transcriptionHCV E2: inhibits PKR activation in response to IFN-/ IFN-RIFN-signal transductionPKR抑制病毒蛋白合成25ASRNase L活化病毒RNA降解受体类似物拮抗剂elF-2 磷酸化elF-2 持续性感染的机制11、干扰细胞因子网络的正常调节作用 病毒编码细胞因子或其受体类似物EBV BCRF1: IL-10类似物HCMV UL111a: cmvIL-10EBV EB13: IL-12亚单位p40类似物 持续性感染的机制12、病毒逃避补体的杀伤作用 病毒基因产物灭活C3和C3转化酶HSV gC：与C3b结合，抑制补体活化Vaccinia virus B5R：结合C3b、C4b，阻止C3 转化酶形成，并加速其衰解EBV 加速C3转化酶的失活 持续性感染的机制13、机体对病毒形成免疫耐受一种特异的免疫无反应性 持续性感染的机制14、机体产生干扰素能力低下15、抗体功能异常n非中和性抗体 n抗体亲和力低n ADE 持续性感染的机制16、细胞免疫应答低下17、宿主的遗传因素
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