慢性粒细胞白血病.ppt

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1、慢性粒细胞白血病的诊疗 程聚霞 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 chronic myelocytic leukemia ， CML概 述 亦 称 慢 性 髓 系 白 血 病 。 是 一 种 发 生 在 多 能造 血 干 细 胞 的 恶 性 骨 髓 增 生 性 肿 瘤 ， 主 要 涉 及髓 系 。 外 周 血 粒 细 胞 显 著 增 多 并 有 不 成 熟 性 ，在 受 累 的 细 胞 系 中 ， 可 找 到 Ph染 色 体 或BCR/ABL融 合 基 因 。 病 程 发 展 缓 慢 ， 脾 大 。 CML分 为 慢 性 期 ， 加 速 期 和 急 变 期 。 流 行 病 学 全 球 发 病 率

2、 约 1/10万 ， 占 全 部 白 血 病 的 20%左 右 ； 国 内 发 病 率 0.39-0.99/10万 ， 占 白 血 病 的 第 三 位 ； 可 发 生 于 各 年 龄 组 ， 一 般 随 年 龄 而 增 加 ， 以 4550岁为 高 峰 , 男 性 高 于 女 性 ； 病 因 （ 不 肯 定 ）1、 电 离 辐 射 离 子 照 射 与 t（ 9； 22） 有 关 ， 可 诱 导 G0期 细 胞 （ 如 多 能干 细 胞 ） 发 生 蜕 变 。2、 化 学 因 素 化 学 制 剂 如 苯 ； 第 二 肿 瘤 日 益 增 多 。3、 病 毒 因 素 RNA肿 瘤 病 毒 能 改 变

3、 细 胞 内 DNA中 的 遗 传 密 码 。4、 遗 传 因 素 遗 传 因 素 对 于 白 血 病 发 生 的 影 响 是 肯 定 的 ， 但 白 血 病 绝 对不 是 “ 家 族 遗 传 性 ” 疾 病 。 病 程 演 变 及 临 床 表 现 1、 慢 性 期 (chronic phase,CP) 1） 病 程 14年 2） 各 种 年 龄 均 可 发 病 ， 中 年 多 见 ， 男 略 多 于 女 ； 3） 起 病 缓 慢 隐 袭 ， 于 健 康 查 体 或 其 他 情 况 就 医 时 发 现 血 象 异常 或 脾 大 确 诊 。 4） 代 谢 亢 进 ： 乏 力 、 低 热 、 多

4、汗 、 盗 汗 、 体 重 减 轻 等 5） 粒 细 胞 明 显 增 多 ， 原 始 （ + ） 细 胞 200 10 9/L， 可 表 现 呼 吸 困 难 、 发 绀 、 脏器 梗 死 、 眼 底 静 脉 扩 张 、 视 乳 头 水 肿 、 眼 底 出 血 等 。 2、 加 速 期 (accelerated phase,AP) 1） 病 程 几 月 数 年 ， 原 因 不 明 的 发 热 ； 2） 脾 脏 迅 速 肿 大 ； 贫 血 、 出 血 加 重 ； 胸 骨 骨 骼 疼 痛 。 3） 血 或 骨 髓 原 始 细 胞 10%， 血 中 嗜 碱 粒 20%； 血 小 板 进 行 性 减 少

5、 或 增 高 ； 可 出 现 其 他 染 色 体 异 常 。 4） CFU-GM培 养 ， 集 簇 增 加 而 集 落 减 少 。 3、 急 变 期 （ blast crisis,BC) 1） 慢 粒 终 末 期 ， 与 急 性 白 血 病 类 似 ； 2） 预 后 极 差 ， 数 月 内 死 亡 。 3） 多 数 呈 急 粒 变 ， 2030%急 淋 变 。 4） NAP积 分 增 加 5） 三 大 特 点 ： 骨 髓 增 生 加 速 ； 原 始 细 胞 危 象 ； 髓 外 原 始 细 胞 浸 润 。 血 象 ： 白 细 胞 迅 速 增 高 （ 原 粒 +早 幼 粒 细 胞 30%） 中 重

6、 度 血 红 蛋 白 减 少 、 血 小 板 减 少 ， 个 别 剧 增 ； 骨 髓 象 ： 原 始 细 胞 /原 淋 +幼 淋 /原 单 +幼 单 20%， 原 粒 +早 幼 粒 细 胞 50%。 有 以 下 临 床 表 现 时 考 虑 急 变 ：1、 不 明 原 因 发 热 持 续 5天 以 上 ， 抗 生 素 无 效2、 进 行 性 难 治 性 贫 血3、 明 显 的 出 血 倾 向4、 进 行 性 肝 脾 肿 大5、 肌 肉 、 骨 、 关 节 疼 痛6、 纳 差 、 消 瘦 、 盗 汗 、 疲 劳 、 忧 郁 等 进 行 性 加 剧 。7、 其 他 表 现 ： 口 腔 溃 疡 、 淋

7、 巴 结 肿 大 、 神 经 系 统 受 累 、 髓 外 肿 瘤 的 形 成 等 。 实 验 室 检 查1、 血 象 a.白 细 胞 计 数 明 显 增 高 ， 常 20 109/L， 可 达 100 109/L以 上 。 b.原 始 细 胞 5%， 原 粒 +早 幼 粒 10%； 急 变 时 c.中 晚 幼 粒 ， 嗜 酸 、 嗜 碱 粒 d.晚 期 Hb、 PLT减 少 e.NAP活 性 降 低 或 阴 性 ， 急 变 时 2、 骨 髓 象 与 血 象 相 似 -增 生 极 度 活 跃 ， 以 粒 系 为 主 ， 原 始 细 胞 10%， 中 晚 幼 粒 ， 嗜 酸 、 嗜 碱 粒 。 3

8、、 细 胞 遗 传 学 及 分 子 生 物 学 改 变 1) 90%以 上 慢 粒 出 现 Ph染 色 体 ， t（ 9； 22） （ q34； q11） 即 9号 染 色 体 长 臂 上 C-abl原 癌 基 因 易 位 至 22号 染 色 体 长 臂 的 断 裂点 集 中 区 （ bcr） 形 成 bcr/abl融 合 基 因 ； 其 编 码 蛋 白 为 P210， 较 正常 C-ABL基 因 产 物 P145有 明 显 增 强 的 酪 氨 酸 激 酶 活 性 ， 导 致 粒 系 转 化和 增 殖 。 1960年 ， Nowell等 发 现 骨 髓 细 胞 中 有 费 城 染 色 体 Ph

9、。 1973年 ， Rowley等 证 明 Ph是 t(9； 22)(q34， q11)。 2) Ph染 色 体 见 于 ： 粒 、 红 、 单 核 、 巨 核 细 胞 、 B或 T淋 巴 细 胞 ； 但 不 存 在 于 骨 髓 成 纤 维 细 胞 或 其 他 组 织 细 胞 。 2%急 粒 、 5%儿 童 急 淋 、 20%成 人 急 淋 也 可 出 现 。3) 在 慢 粒 急 变 时 ， 尚 可 出 现 其 他 染 色 体 异 常 ， 如 双 费 城 染 色 体 ， 8号 三 体 ， 17号 染 色 体 长 臂 的 等 臂 染 色 体 。4、 血 液 生 化 血 乳 酸 脱 氢 酶 、 尿

10、 酸 、 溶 菌 酶 浓 度 增 高 ； 血 维 生 素 B12浓 度 、 维 生 素 B12结 合 力 增 高 。 诊 断 ：脾 大 、 典 型 血 象 与 骨 髓 象 改 变 、 Ph染 色 体 阳 性 ,对 符 合 慢 粒 而 Ph染 色 体 阴 性 者 ， 应 做 BCR-ABL融合 基 因 检 测 。 鉴别诊断其他原因引起的脾大 血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大。但各病均有各自原发病的临床特点，并且血象和骨髓象无CML的典型改变。Ph染色体及BCR-ABL融合基因均阴性。 类白血病反应 常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病，并有相应原发病的临床表现。粒细胞胞质

11、中常有中毒颗粒和空泡。嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP反应强阳性，Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。血小板和血红蛋白大多正常。原发病控制后，白细胞恢复正常。 骨髓纤维化 原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，并出现幼粒细胞等，易与CML混淆。但骨髓纤维化外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30109/L。NAP阳性。此外，幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，特别是泪滴状红细胞易见。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性。部分患者存在JAK2V617F基因突变。多次多部位骨髓穿刺干抽。骨髓活检网状纤维染色阳性。 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 感 染 性 骨 髓 象

12、 慢 粒 急 性 变（ 原 粒 细 胞 性 ） 原 始 细 胞 pox（ -） 慢 粒 急 淋 变 治疗白血病淤滞症的紧急处理 1、白细胞单采 2、羟基脲、水化、碱化尿液、每日尿量保证2000ml 分子靶向治疗 第一代络氨酸激酶抑制剂 伊马替尼（2苯胺嘧啶衍生物）特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化，抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。另外也能抑制另外两种酪氨酸激酶c-kit和血小板衍生的生长因子受体活性。 治疗剂量：400mg/d，终生服用 不良反应：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛、水肿、皮疹、血象下降较常见，重者需减量或暂停用药。 干扰素 直接抑制DNA多聚酶活性和I

13、RF的基因表达，影响自杀因子（Fas）介导的凋亡，可增加Ph+细胞HLA分子表达量，利于抗原递呈细胞和T细胞更有效识别。 剂量：300-500万u/（m2*d）皮下或者肌肉注射每周3-7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷合用，剂量为10-20mg/（m2*d），每个月连用10天。 不良反应：畏寒、发热、头痛、肌肉骨骼酸痛、体重下降、肝功能异常，应用对乙酰氨基苯酚可减轻症状，部分患者常须减量或者停药。 其他药物治疗 可使多数患者血象及异常体征得到控制，未改善中位生存期（40个月左右） 1.羟基脲 为细胞周期特异性抑制DNA合成药物，起效快，持续时间短，不良反应少，与烷化剂无交叉耐药性，对患者以后

14、接受HSCT无影响。 剂量：3g/d，分2-3次口服，据白细胞计数调整剂量 2.白消安、阿糖胞苷、HHT等。 异基因造血干细胞移植 目前认可的根治性标准治疗，宜在慢性期血象及体征控制后尽早进行。 1.HLA相合同胞间移植5年OS为80%。 2.常规移植患者的年龄以45岁以下为宜。 3.如有移植意愿者，以下情况可选择allo-HSCT 新诊断的儿童的青年 依据年龄、脾脏大小、血小板计数、原始细胞进行疾病风险预测，高危者并有全相合供者的年轻患者 TKI治疗失败或不耐受者 进展期治疗 进展期患者对药物耐受性差，缓解率低且缓解期短。 加速期治疗 1.加量一代TKI或二代TKI治疗 2.转入CP后尽早allo-HSCT 急变期的治疗 1.化疗：髓系急变者可采用AML方案化疗，急淋变者按ALL治疗 2.伊马替尼：CHR、MCR和CCR分别为8%、16%和7%，且疗效维持短暂。 3.allo-HSCT:复发率高达60%，长期DFS仅15-20%，对于重回慢性期后做移植者效果同AP。 预 后 化 疗 后 中 数 生 存 期 3947月 ， 5年 生 存 率 2535%， 个 别1020年 。 预 后 有 关 因 素 ： 1、 脾 大 小 ； 2、 血 原 始 粒 细 胞 数 ； 3、 嗜 碱 及 嗜 酸 数 ； 4、 Ph染 色 体 阴 性 预 后 差 。 谢谢大家!