新型口服抗凝药的应用.ppt

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1、 目 录 引 言 正 文 小 结 文 献 来 源 华 法 林 缺 点 ： 传 统 口 服 抗 凝 药 华 法 林 是 不 可 或 缺 的 治 疗 和 预 防 房 颤 血栓 和 深 静 脉 血 栓 药 物 华 法 林 剂 量 个 体 差 异 大 ， 受 多 种 药 物 和 食 物 的 影 响 华 法 林 有 出 血 危 险 性 华 法 林 需 频 繁 监 测 INR， 治 疗 窗 窄 ， 患 者 依 从 性 较 差 ，服 用 率 低 引 言 理 想 抗 凝 药 的 特 点 ： 口 服 疗 效 可 预 测 治 疗 窗 宽 固 定 剂 量 无 需 监 测 与 食 物 、 药 物 相 互 作 用 小

2、有 特 效 解 毒 剂 抗 凝 药 物 分 类 : 新 型 口 服 抗 凝 药 代 表 药 物 ： 达 比 加 群 酯 利 伐 沙 班 阿 哌 沙 班 1、 三 种 新 型 抗 凝 药 的 发 展 历 程 2、 新 型 口 服 抗 凝 药 与 华 法 林 的 作 用 机 制 比 较 3、 新 型 口 服 抗 凝 药 与 华 法 林 的 药 动 学 比 较 4、 三 种 新 型 抗 凝 药 的 适 应 症 5、 新 型 抗 凝 药 的 药 物 转 换 6、 肾 功 能 不 全 患 者 剂 量 推 荐 7、 新 型 抗 凝 药 停 止 和 重 启 时 间 8、 新 型 抗 凝 药 漏 服 或 过

3、量 的 处 理 9、 出 血 并 发 症 的 处 理 正 文 1、 三 种 新 型 抗 凝 药 的 发 展 历 程 2008年 ， 德 国 和 英 国 首 次 上 市 ， 预 防 关 节 置 换 患 者 的 血 栓 治 疗 2010年 ， 美 国 FDA批 准 用 于 非 瓣 膜 房 颤 患 者 的 卒 中 和 全 身 栓 塞 预 防 2011年 4月 ， 澳 大 利 亚 药 品 管 理 局 批 准 该 药 用 于 预 防 非 瓣 膜 性 房 颤 患 者 的 卒 中 和 系 统 性 栓 塞 2013年 3月 ， 我 国 被 批 准 用 于 成 年 非 瓣 膜 性 心 房 颤 动 患 者 的 卒

4、 中 和 全 身 性 栓 塞 预 防达 比加 群酯 2008年 10月 1日 欧 盟 委 员 会 许 可 上 市 ,用 于 择 期 髋 关 节 或 膝 关 节 置 换 手 术 成 年 患 者 ， 以 预 防 静 脉 血 栓 形 成 2009年 6月 19日 获 得 我 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 批 准 并 上 市 ， 用 于 择 期 髋 关 节 或 膝 关 节 置 换 手 术 成 年 患 者 ， 以 预 防 静脉 血 栓 形 成 2011年 7月 ， 美 国 FDA 批 准 利 伐 沙 班 用 于 接 受 择 期 髋 、 膝 关 节 置 换 术 的 成 人 患 者 ， 以 预 防

5、 静 脉 血 栓 栓 塞 发 生 2011年 11月 美 国 批 准 该 药 可 在 心 房 颤 动 患 者 中 应 用 ， 以 预 防 卒 中 发 生利 伐沙 班 2007年 百 时 美 施 贵 宝 /辉 瑞 公 司 研 发 2011年 5月 ， 欧 洲 药 品 监 管 机 构 批 准 阿 哌 沙 班 用 于 预 防 接 受 择 期 髋 关 节 或 膝 关 节 置 换 术 的 成 年 患 者出 现 静 脉 血 栓 栓 塞 症 (VTE)事 件 2012年 12， FDA批 准 阿 哌 沙 班 用 于 非 瓣 膜 性 房 颤 患 者 卒 中 和 全 身 性 栓 塞 的 预 防阿 哌沙 班 2、

6、 新 型 口 服 抗 凝 药 与 华 法 林 的 抗 凝 机 制 比 较 3、 新 型 口 服 抗 凝 药 与 华 法 林 的 药 动 学 比 较项 目 华 法 林 达 比 加 群 酯 利 伐 沙 班 阿 哌 沙 班前 体 药 否 是 否 否作 用 标 靶 维 生 素 k 凝 血 酶 a 因 子 ( f a) a 因 子 ( f a)半 衰 期 40 h 14 17 h 5 13 h 8 15 h达 峰 时 间 72 96h 2 h 2. 5 4 h 3 h生 物 利 用 度 90%95% 6% 66%100% 50%蛋 白 结 合 率 99% 35% 92%95% 87%监 测 INR 无

7、需 监 测 无 需 监 测 无 需 监 测 用 法 用 量 qd 110/150mgqd/bid 20mgqd/bid 5mgbid代 谢 排 泄 途 径 细 胞 色 素 P450 80%经 肾20% 经 胆 汁 66% 经 肾33% 经 胆 汁 25% 经 肾75% 经 胆 汁药 物 相 互 作 用 较 易 发 生 很 少 发 生 很 少 发 生 很 少 发 生出 血 干 预 方 法 或拮 抗 剂 维 生 素 K， FFP，PCC， 重 组 激 活因 子 FFP， 无 拮 抗 剂 FFP， 无 拮 抗 剂 : PCC FFP， 无 拮 抗 剂 FFP: 新 鲜 冰 冻 血 浆 ; PCC:

8、凝 血 酶 原 复 合 物 浓 缩 物 INR: 国 际 标 准 化 比 值 4.三 种 新 型 抗 凝 药 的 适 应 症 预 防 非 瓣 膜 性 房 颤 发 生 卒 中 及 系 统 性 栓 塞 预 防 骨 科 关 节 置 换 术 后 发 生 血 栓 栓 塞 症 治 疗 急 性 深 静 脉 血 栓 ACS 的 二 级 预 防 ？ ？ ？ 4.1预 防 房 颤 发 生 卒 中 及 系 统 性 栓 塞达 比 加 群 RE-LY 证 实 对 阵 发 性 或 永 久 性 房 颤 预 防 卒 中 ，达 比 加 群 酯 在 小 剂 量 时 其 作 用 不 劣 于 华 法 林 ，在 较 大 剂 量 时 优

9、 于 华 法 林美 国 FDA于 2010-10 批 准 较 大 剂 量 达 比 加 群 酯( 150mgBid)可 用 于 预 防 房 颤 发 生 卒 中利 伐 沙 班 ROCKET-AF证 实 利 伐 沙 班 在 预 防 房 颤 患 者 发 生 卒 中 及系 统 性 栓 塞 中 的 效 应 不 劣 于 华 法 林 ， 大 出 血 危 险 相 似 ，颅 内 出 血 及 致 命 性 出 血 则 较 少 阿 哌 沙 班 AVERROES 表 明 ， 房 颤 患 者 应 用 阿 哌 沙 班 ， 与 阿司 匹 林 相 比 ， 可 以 降 低 卒 中 和 系 统 性 栓 塞 的 发 生率 而 不 增

10、加 大 出 血 的 风 险ARIS-TOTLE 证 实 与 华 法 林 比 较 ， 阿 哌 沙 班 可使 房 颤 发 生 卒 中 及 系 统 性 栓 塞 显 著 下 降 ， 出 血减 少 ， 死 亡 率 下 降 2014 AHA/ACC/HRS房 颤 指 南 对 NOACS的 推 荐 冠 心 病 合 并 房 颤 的 长 期 抗 栓 治 疗 4.2预 防 骨 科 关 节 置 换 术 后 发 生 血 栓 栓 塞 症 达 比 加 群 酯RE-NOVATE 1，RE-NOVATE 2，RE-MODEL， RE-MOBILIZE 证 实 ，达 比 加 群 在 预 防全 髋 及 全 膝 关 节成 形 术

11、后 发 生 VTE的 效 应 优 于或 不 劣 于 LMWH，而 大 出 血 发 生 率相 似 利 伐 沙 班RECORD 1-4，证 实 利 伐 沙 班 比依 诺 肝 素 能 更 好地 预 防 术 后 发 生 VTE。 其 安 全 性相 似 阿 哌 沙 班DVANCE 1， 2 证实 ， 阿 哌 沙 班 与依 诺 肝 素 比 较 ，可 使 膝 关 节 成 形术 后 VTE 相 似 或减 少 ， 出 血 减 少 。ADVANCE 3 证实 ， 阿 哌 沙 班 可使 髋 关 节 成 形 术后 VTE 明 显 减 少 ，出 血 不 增 多 4.3 治 疗 急 性 深 静 脉 血 栓 证 明 利 伐

12、 沙 班 治 疗 急 性 DVT 的 疗 效不 劣 于 LMWH + VKA， 持 续 治 疗 的疗 效 明 显 优 于 安 慰 剂 。EINSTEIN 表 明 利 伐 沙 班 治 疗 肺 栓 塞 ， 其 疗 效不 劣 于 标 准 疗 法 。EINSTEIN-PE 4.4 ACS 的 二 级 预 防 ATLAS ACS 2-TIMI 51 研 究 ( 2012) ， 此 试 验 具 有里 程 碑 意 义 ， 表 明 极 小 剂 量 的 新 型 口 服 抗 凝 药 利伐 沙 班 ( 2. 5 mg， 一 日 2 次 ) 预 防 ACS后 的 残 余 风险 心 血 管 死 亡 、 MI 或 卒 中

13、 有 较 佳 的 疗 效 ， 而 出血 风 险 相 对 较 小 ， 从 而 为 ACS 的 二 级 预 防 开 启 了新 纪 元 。 5、 新 型 抗 凝 药 的 药 物 转 换原 则 ： 药 物 相 互 转 换 保 持 抗 凝 作 用 的 同 时 最 大 限 度 减 少 出 血 风 险 。VKAs NOACs INR 2.0， 立 即 起 始 NOACs2.0 INR 2.5， 立 即 起 始 NOACsINR 2.5， 监 测 INR， 待 INR降 至 2.5以 下 时 使 用NOACs VKAs VKAs与 NOACs合 用 直 至 INR达 标合 用 期 间 需 要 在 下 一 次

14、NOACs给 药 之 前 监 测 INR停 用 NOACs24h后 监 测 INR确 保 抗 凝 效 果注 射 抗 凝 药 NOACs 普 通 肝 素 ： 停 药 后 立 即 起 始 NOACs低 分 子 肝 素 ： 下 次 注 射 时 起 始 NOACsNOACs 注 射 抗 凝 药 下 次 服 用 NOACs时 起 始 注 射 抗 凝 药 阿 司 匹 林 /氯 吡 格 雷 NOACs 阿 司 匹 林 或 氯 吡 格 雷 停 药 后 立 即 起 始 NOACsNOACs NOACs 下 次 服 用 NOACs时 起 始 其 他 NOACs 6、 肾 功 能 不 全 患 者 剂 量 推 荐 需

15、 评 估 CKD患 者 卒 中 和 出 血 风 险 ， 至 少 一 年 监 测 一 次 肾 功 能 CrCl 60ml/min： 一 年 随 访 一 次 ； 30ml/min CrCl 60ml/min： 6个 月 随访 一 次 ； CrCl 30ml/min： 3个 月 随 访 一 次项 目 华 法 林 达 比 加 群 酯 利 伐 沙 班 阿 哌 沙 班CrCl 50ml/min 调 整 剂 量 ，INR为 23 150mg bid 20mg qd 5mg或 2.5mg bidCrCl:30-49ml/min 调 整 剂 量 ，INR为 23 110mg bid 15mg qd 5mg bi

16、d， 如 合 并 年龄 80岁 或 体 重 60kg或 合 并 用 药 ；2.5mg bidCrCl:15- 29ml/min 调 整 剂 量 ，INR为 23 不 推 荐 15mg qd 不 推 荐 CrCl 15ml/min，透 析 或 不 透 析 调 整 剂 量 ，INR为 23 不 推 荐 不 推 荐 不 推 荐 7、 新 型 抗 凝 药 停 止 和 重 启 时 间 经 导 管 射 频 消 融 ： 术 前 12-24h停 用 NOACs， 术 中 ACT监 测 下 进 行 肝 素 化 ， 手术 完 成 拔 除 鞘 管 后 当 晚 或 次 日 恢 复 使 用 NOACs。 急 诊 外 科

17、 ： 应 停 用 NOACs， 若 手 术 可 以 推 迟 ， 最 好 在 末 次 给 药 12h（ 最 好 为24h） 后 进 行 手 术 ； 若 手 术 不 能 推 迟 ， 术 前 需 要 评 估 出 血 风 险 和 手 术 紧 急 性 。何 时 停 止 NOACs 何 时 重 启 NOACs没 有 临 床 大 出 血 和 /或 局 部 止 血 ： 最 后一 次 服 药 后 12-24h 手 术 若 能 完 全 止 血 ： 术 后 6-8h即 可 重启轻 微 出 血 ： 最 后 一 次 服 药 24h 多 数 手 术 在 术 后 48-72h重 启 NOACs，需 考 虑 出 血 风 险

18、， 再 次 手 术 的 可 能 性 ， 确 定 再 次 给 药 时 间大 出 血 ： 最 后 一 次 服 药 48h 若 术 后 制 动 增 加 DVT风 险 ， 术 后 6-8h起 始 LMWH， 48-72h后 重 启 NOACs 8、 新 型 口 服 抗 凝 药 漏 服 或 过 量 处 理漏 服 ： 漏 服 后 不 建 议 剂 量 加 倍 。 对 于 一 日 一 次 给 药 的 NOAC 距 下 次 服 药 时 间 大 于 1 2 h ， 补 服 一 次 剂 量 距 下 次 服 药 时 间 不 足 1 2 h， 按 下 次 服 药 时 间 服用 对 于 一 日 两 次 给 药 的 NOA

19、C 距 下 次 服 药 时 间 大 于 6 h， 补 服 一 次 距 下 次 服 药 时 间 不 足 6 h， 按 下 次 服 药 时 间 服 用 。 如 患 者 不 确 定 是 否 服 药 ： 对 于 一 日 一 次 给 药 的NOAC， 服 用 当 日 剂 量 ， 次 日 按 原 计 划 服 用 ； 对 于一 日 两 次 给 药 的 NOAC， 按 下 次 服 药 时 间 给 药 。 过 量 ： 每 天 1次 给 药 的 NOAC， 次 日 正常 服 用 每 天 2次 给 药 的 NOAC， 跳 过 当日 第 2次 剂 量 ， 次 日 按 原 剂 量 服用患 者 误 服双 倍 剂 量 应

20、当 根 据 服 药 剂 量 给 予 相应 处 理 严 重 的 按 出 血 并 发 症 处 理患 者 服 用 过 量 药物 9、 出 血 并 发 症 的 处 理 小 结优 势 劣 势半 衰 期 短 ， 起 效 快 ， 失 效 快 半 衰 期 短 ， 药 物 依 从 性 要 求 高固 定 剂 量 肾 功 能 不 全 患 者 需 调 整 剂 量无 需 常 规 监 测 凝 血 功 能 缺 少 常 用 的 方 法 评 估 抗 凝 强 度颅 内 出 血 并 发 症 少 无 特 异 性 拮 抗 剂药 物 、 食 物 影 响 小 价 格 较 高 参 考 文 献 1心 房 颤 动 防 治 专 家 工 作 委 员

21、 会 .心 房 颤 动 ： 目 前 的 认 识 和 治 疗建 议 J.中 华 心 律 失 常 学 杂 志 .2015.19（ 5） 321-367 2宋 鑫 宇 ， 唐 惠 芳 .非 瓣 膜 性 房 颤 患 者 新 型 抗 凝 药 物 研 究 进 展J.现 代 医 药 卫 生 .2015.31(8):1167-1169 3陈 松 文 ， 刘 少 稳 .心 房 颤 动 患 者 应 用 新 型 口 服 抗 凝 药 物 指 南 解读 J.诊 断 学 理 论 与 实 践 .2015.14（ 3） :204-206 4何 改 平 ， 张 彬 .新 型 口 服 抗 凝 药 物 研 究 进 展 J.医 学 综述 .2015.21（ 8） ： 1432-1435 5李 林 立 ， 陈 续 君 ， 董 有 海 .新 型 口 服 抗 凝 药 物 在 预 防 全 髋 全 膝关 节 置 换 术 后 血 栓 形 成 的 进 展 J.中 华 关 节 外 科 杂 志 .2015.9（ 1） :123-127 6王 丹 ， 张 佳 美 .新 型 口 服 抗 凝 药 物 预 防 房 颤 相 关 卒 中 的 研 究 进展 J.实 用 心 肺 脑 血 管 病 杂 志 .2015.23（ 8） :1-3 谢谢 ！