多粘菌素的临床应用.ppt

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1、多 粘 菌 素 的 临 床应 用 周口市中心医院 李晨 背景介绍化学结构杀菌机制抗菌谱与药敏折点耐药性药代/药动学研究临床应用不良反应小结目录CONTENTS 背 景 介 绍 多 重 耐 药 菌 ， 特 别 是 多 重 耐 药 革 兰 氏 阴 性 菌 ， 已 经 成 为 当 前 人 类 生 命健 康 的 主 要 威 胁 。 医 院 获 得 性 感 染 是 多 重 耐 药 革 兰 氏 阴 性 菌 的 重 灾 区 ， 多 重 耐 药 的 鲍 曼不 动 杆 菌 、 铜 绿 假 单 胞 菌 、 肠 杆 菌 （ 主 要 是 肺 克 ） 是 这 些 医 院 获 得 性感 染 的 主 要 致 病 菌 。 碳

2、 青 霉 烯 曾 被 认 为 是 治 疗 革 兰 氏 阴 性 菌 的 最 后 一 道 防 线 ， 但 是 近 年 来碳 青 霉 烯 的 耐 药 率 正 逐 年 上 升 。 目 前 我 国 不 动 杆 菌 对 碳 青 霉 烯 的 耐 药 率 达 到 了 65%以 上 ， 而 铜 绿 假 单胞 菌 和 肺 炎 克 雷 伯 菌 对 碳 青 霉 烯 的 耐 药 率 也 超 过 了 20%。 河 南 的 耐 药 形 式 更 加 严 峻 。 在 目 前 耐 碳 青 霉 烯 阴 性 菌 流 行 的 大 环 境 ， 以 及 新 型 抗 生 素研 发 进 度 的 缓 慢 的 情 况 下 ， 多 粘 菌 素 因

3、其 良 好 抗 菌 活 性 重新 引 起 了 人 们 的 重 视 。 多 粘 菌 素 是 一 组 碱 性 多 肽 类 抗 菌 药 物 的 总 称 ， 最 早 于 1947年 在 多 粘 芽 孢 杆 菌 的 二 次 代 谢 产 物 中 提 取 得 到 ， 并 于 1959年 开 始 应 用 于 临 床 抗 革 兰 阴 性 菌 的 治 疗 。 但 由 于 严 重 的 肾毒 性 ， 而 逐 渐 被 新 晋 抗 菌 药 物 取 代 。 化 学 结 构 化 学 结 构 临 床 上 常 用 多 粘 菌 素 B和 E均 为 混 合 物 ， 生 产 厂 家 不 同 主 要成 分 的 含 量 有 差 异 ， 同

4、 一 个 厂 家 不 同 批 次 生 产 含 量 也 有 差异 。 多 粘 菌 素 B为 硫 酸 盐 制 剂 ， 1 mg相 当 于 10 000 IU。 多 粘 菌 素 E主 要 是 甲 磺 酸 盐 和 硫 酸 盐 ， 各 国 计 量 方 式 不 同 ，使 用 时 应 特 别 注 意 ： 30 mg多 粘 菌 素 E基 质 （ CBA） 相 当 于 80 mg多 粘 菌 素 E甲 磺 酸 盐 （ CMS） ， 相 当 于 多 粘 菌 素 E 100万 IU。 杀 菌 机 制 “ 自 发 摄 取 ” 理 论 ： 多 粘 菌 素 是 两 性 化 合 物 ， 通 过 与 细 菌 细 胞 膜 的 接

5、 触 ， 多粘 菌 素 分 子 中 聚 阳 离 子 环 与 革 兰 阴 性 菌 细 胞 膜 上 的 脂 蛋白 游 离 带 负 电 荷 的 磷 酸 基 通 过 电 作 用 结 合 ， 导 致 外 膜 的通 透 性 增 加 ， 胞 内 物 质 外 漏 ， 细 菌 菌 膨 胀 、 溶 解 死 亡 。 “ 中 和 内 毒 素 ” 作 用 ： 多 粘 菌 素 阳 离 子 环 形 肽 通 过 电 作 用 与 内 毒 素 活 性 中 心 的硫 酸 根 离 子 结 合 ， 使 内 毒 素 失 去 活 性 。 有 研 究 显 示 多 粘菌 素 可 以 显 著 降 低 炎 症 因 子 的 表 达 。 抗 菌 谱

6、与 药 敏 折 点 窄 谱 抗 生 素 ， 只 对 革 兰 阴 性 菌 敏 感 。 对 鲍 曼 不 动 杆 菌 、 铜 绿 假 单 胞 菌 、 克 雷 伯 菌 属 、 肠 杆 菌属 、 埃 希 菌 属 、 沙 门 菌 属 、 志 贺 菌 属 、 耶 尔 森 鼠 疫 菌 属和 柠 檬 酸 杆 菌 属 敏 感 。 最 新 研 究 表 明 ， 高 浓 度 多 粘 菌 素 显 示 出 了 广 谱 的 抗 真 菌活 性 。 部 分 革 兰 氏 阴 性 菌 ， 如 变 形 杆 菌 属 、 摩 氏 摩 根 菌 、 沙 雷氏 菌 属 、 洋 葱 伯 克 氏 菌 、 普 罗 维 登 斯 菌 属 对 多 粘 菌

7、素 天然 耐 药 。 抗 菌 药 物 CLSI（ mg/L） EUCAST（ mg/L）S I R S I R多 粘 菌 素 E 铜 绿 假 单 胞 菌 2 4 8 4 - 4鲍 曼 不 动 杆 菌 2 - 4 2 - 2肠 杆 菌 科 细 菌 - - - 2 - 2多 粘 菌 素 B 铜 绿 假 单 胞 菌 2 4 8 - - -鲍 曼 不 动 杆 菌 2 - 4 - - -肠 杆 菌 科 细 菌 - - - - - -多 粘 菌 素 B和 多 粘 菌 素 E对 不 同 细 菌 的 药 敏 折 点 CLSI： 美 国 临 床 实 验 室 标 准 化 协 会 ； EUCAST： 欧 洲 临 床

8、 微 生 物 和 感 染 病 学 会 药 敏 委 员 会 微生物敏 感 耐 药不动杆菌属2 mg/L 4 mg/L铜 绿 假 单 胞 菌 2 mg/L 4 mg/L微生物野 生 型 非 野 生 型 产气肠杆菌2 mg/L 4 mg/L阴沟肠杆菌2 mg/L 4 mg/L大肠埃希菌2 mg/L 4 mg/L肺炎克雷伯菌2 mg/L 4 mg/LCLSI/EUCAST 联 合 工 作 组 关 于 粘 菌 素 的 折 点 耐 药 性 细 菌 对 多 粘 菌 素 主 要 耐 药 机 制 是 对 细 菌 外 膜 脂 多 糖 的 修 饰 ，导 致 细 菌 与 脂 多 糖 亲 和 力 降 低 。 早 期 于

9、 多 粘 菌 素 耐 药 机 制 的 报 道 均 为 染 色 体 介 导 。 2015年底 中 国 第 一 次 报 道 质 粒 介 导 的 多 粘 菌 素 耐 药 基 mcr-1， 并 证实 mcr-1可 以 在 肠 杆 菌 科 不 同 菌 种 间 传 播 及 传 播 到 肠 杆 菌 科外 的 细 菌 。 目 前 假 单 胞 菌 属 、 不 动 杆 菌 属 和 肠 杆 菌 科 细 菌 对 多 粘 菌 素的 耐 药 率 低 。 2017年 CHINET显 示 铜 绿 假 单 胞 菌 、 不 动 杆 菌 属 对 多 粘 菌素 B的 耐 药 率 仅 为 0.9%和 0.1%， 大 肠 埃 希 菌 和

10、 克 雷 伯 菌 属对 多 粘 菌 素 B的 耐 药 率 *分 别 为 4.6%和 3.6%Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis, 2 0 1 6 , 1 6 (2 ):1 6 1 -1 6 8 .2 0 1 7 年 CHINET 中 国 细 菌 耐 药 性 监 测 .中 国 感 染 与 化

11、疗 杂 志 , 2 0 1 8 , 1 8 (3 ):2 4 1 -2 5 1 . 药 代 学 研 究 多 粘 菌 素 B和 多 粘 菌 素 E的 药 代 动 力 学 相 差 较 大 ： 多 粘 菌 素 的 给 药 形 式 是 活 性 药 物 ， 注 射 后 直 接 具 有抗 菌 活 性 。 多 粘 菌 素 E是 非 活 性 的 前 体 药 物 ， 必 须 要 在 体 内 经 水 解转 化 成 黏 菌 素 才 具 有 抗 菌 活 性 。 多 粘 菌 素 B 药 代 动 力 学 的 相 关 研 究 较 少 。 多 粘 菌 素 B 给 药 形 式 是 活 性 的 药 物 ， 在 体 内 可 以 直

12、 接 发 挥抗 菌 作 用 。 多 粘 菌 素 B 主 要 经 非 肾 脏 途 径 排 泄 ， 在 尿 中 的 浓 度 相 对 较低 （ 4%） ， 不 应 该 用 于 治 疗 下 尿 道 感 染 。 CMS在 体 内 主 要 经 肾 脏 排 泄 ， 仅 少 部 分 （ 30%） 转 化 为 活性 物 质 黏 菌 素 。 黏 菌 素 主 要 经 非 肾 途 径 排 泄 。 在 肾 脏 中 CMS的 排 泄 率 远 高 于 转 化 率 ， 因 此 经 常 药 物 还 没来 得 及 转 化 就 已 经 排 泄 很 大 部 分 。 转 化 率 的 多 少 主 要 取 决 于 患 者 的 肾 功 能

13、， 患 者 肾 功 能 下 降时 ， CMS排 泄 减 少 ， 黏 菌 素 血 药 浓 度 将 升 高 。 CMS、 黏 菌 素 均 能 通 过 连 续 性 静 脉 静 脉 血 液 透 析 滤 过 或者 常 规 的 血 液 透 析 快 速 清 除 ， 但 腹 膜 透 析 的 清 除 效 率 非 常低 。 药 效 学 研 究 浓 度 依 赖 性 ， 快 速 杀 菌 剂 有 异 质 性 耐 药 、 接 种 效 应 的 特 点 仅 有 微 弱 PAE效 应 ， 且 不 同 菌 株 之 间 差 异 较 大PK/PD PK/PD 参 数 目 标 为 fAUC/MIC， 动 物 模 型 显 示 fAUC2

14、4h/MIC 20能 够 达 到 较 好 的 杀 菌 效 果 。 多 粘 菌 素 对 产 生 物 膜 细 菌 杀 菌 活 性 降 低 ， 对 于 粘 液 性 铜 绿 假单 胞 菌 要 达 到 更 高 的 fAUC/MIC才 能 获 得 较 好 的 杀 菌 效 果 多 粘 菌 素 B： 静 脉 注 射 ： 15 00025 000 IU/kg (1.52.5 mg/kg)， 分 两次 给 药 ， q12 h 肌 肉 注 射 ： 25 00030 000 IU/kg (2.5 3.5 mg/kg） ， 分四 到 六 次 给 药 ， q46h 鞘 内 或 脑 室 内 给 药 ： 50 000（ 5m

15、g） ， qd， 治 疗 34天后 ， qod， 至 少 2周 。 肾 功 能 不 全 时 :减 少 剂 量 ， 最 大 15 000 IU/kg /d (1.5 mg/kg/d )。 给 药 剂 量 多 粘 菌 素 E（ CMS） ， 基 于 英 国 说 明 书 ： 小 于 等 于 60 kg的 患 者 : 静 注 /肌 注 46 mg/kg/d of CMS （ 50 00075 000 IU/kg/d） ， 分 三 次 给 药 ； 大 于 60 kg的 患 者 :静 注 /肌 注 80160 mg of CMS (12 MIU) ， q8h； 吸 入 途 径 给 药 ： 12 MIU 每

16、 天 两 次 （ 最 大 剂 量 2MIU 每天 三 次 ） 。 基 于 美 国 说 明 书 ： 2.55 mg/kg/d of CBA （ 75 000150 000 IU/kg/d） 24次给 药 。 肥 胖 人 群 应 根 据 理 想 体 重 给 药 。 肾 功 能 不 全 时肾脏损害程度正常轻度中度重度肌酐清除率80 50-79 30-49 10-29剂量2.5-5 m g/kg/d，分2-4次给药2.5-3.8 m g/kg/d，分两次给药2.5 m g/kg/d，分两次或每日一次给药1.5 m g/kg，每36小时给药一次 基 于 最 新 PK研 究 的 剂 量 推 荐研 究 显

17、示 现 有 说 明 书 中 多 粘 菌 素 的 推 荐 剂 量 偏 低 对 于 多 粘 菌 素 B： 目 前 说 明 书 剂 量 （ 1.52.5 mg/kg/d） 可 能 适 用 于 MIC1 mg/L的 阴 性 菌 感 染 的 病 人 。 对 于 MIC = 2 mg/L的 阴 性 菌 感 染 或 是 严 重 感 染 ， 剂 量 可能 需 要 提 高 至 3 mg/kg/d。 非 肥 胖 患 者 应 使 用 实 际 体 重 。 肾 功 能 损 害 患 者 无 需 调 整 剂 量 。 Population pharmacokinetics of intravenous polymyxin B

18、 in critically ill patients: implications for selection of dosage regimens. Clin Infect Dis 2 0 1 3 ;5 7 (4 ): 5 2 4 -3 1 基 于 最 新 PK研 究 的 剂 量 推 荐 对 于 多 粘 菌 素 E（ CMS） ： 需 要 负 荷 剂 量 ， 负 荷 剂 量 可 以 不 超 过 10MIU， 24h后 给予 维 持 剂 量 。 负 荷 剂 量 （ CBA/mg） = 粘 菌 素 平 均 目 标 稳 态 浓 度（ mg/L） 实 际 或 理 想 体 重 （ 以 最 低 体 重

19、为 准 ） 每 日 维 持 剂 量 （ CBA/mg） =粘 菌 素 平 均 目 标 稳 态 浓 度（ mg/L） 1.5 肌 酐 清 除 率 （ ml/min/1.73m2 ） +30 肥 胖 病 人 以 实 际 体 重 计 算 剂 量 可 能 偏 大 。 建 议 进 行 血 药 浓 度 监 测 。 Population pharmacokinetics of colistin methanesulfonate and formed colistin in critically ill patients from a multicenter study provide dosing sugg

20、estions for various categories of patients. Antimicrob Agents Chemother 2 0 1 1 ;5 5 (7 ):3 2 8 4 -9 4 . 主 要 用 于 XDR或 PDR的 铜 绿 假 单 胞 菌 、 鲍 曼 不 动 杆 菌 ； 以 及碳 青 霉 烯 耐 药 肠 杆 菌 （ CRE） 所 引 起 的 感 染 。 存 在 明 显 的 异 质 性 耐 药 的 问 题 ， 一 般 不 单 独 使 用 ， 需 要 与 其他 药 物 联 用 。 对 于 肺 部 感 染 ， 可 以 在 静 脉 使 用 的 同 时 雾 化 吸 入 治

21、疗 推 荐 使 用 多 粘 菌 素 E， 剂 量 为 3060mg基 质 （ 相 当 于100200 MIU） 溶 于 24 ml生 理 盐 水 ， 每 天 2到 3次 。 多 粘 菌 素 B因 其 气 道 高 反 应 严 重 ， 一 般 不 推 荐 使 用 。 多 粘 菌 素 E需 要 现 配 现 用 。临 床 应 用 对 于 中 枢 神 经 系 统 感 染 ， 需 要 在 静 脉 使 用 的 同 时 鞘 内 或 脑 室内 给 药 推 荐 剂 量 ： 多 粘 菌 素 B 5mg， 多 粘 菌 素 E 10mg。 通 过 引 流 管 给 药 时 ， 应 夹 闭 引 流 管 1h左 右 。 剂

22、量 和 间 隔 应 使 脑 脊 液 药 物 浓 度 10-20 倍 于 致 病 菌 的 MIC， 并 根 据 脑 室 容 量 和 每 日 脑 室 引 流 量 调 整 。 多 粘 菌 素 B与 多 粘 菌 素 E比 较 ， 多 粘 菌 素 B的 PK、 PD优 势更 大 ， 但 临 床 使 用 经 验 较 少 ： 多 粘 菌 素 B可 以 快 速 达 到 理 想 的 血 药 浓 度 。 多 粘 菌 素 E（ CMS） 是 前 体 药 物 ， 代 谢 转 化 效 率 低 且 缓 慢 ， 达 峰时 间 较 长 。 多 粘 菌 素 B主 要 经 非 肾 途 径 排 泄 ， 不 需 要 根 据 肾 功

23、能 调整 剂 量 ， 而 多 粘 菌 素 E（ CMS） 给 药 剂 量 受 肾 功 能 影 响 。 不 良 反 应 肾 毒 性 和 神 经 毒 性 是 多 粘 菌 素 最 常 见 的 不 良 反 应 ， 也 是 限制 多 粘 菌 素 临 床 应 用 剂 量 的 主 要 因 素 。 临 床 上 以 蛋 白 尿 、 血 尿 和 管 型 尿 ， 血 肌 酐 和 尿 素 氮 增 高 ，肌 酐 清 除 率 下 降 为 主 要 表 现 。 以 前 认 为 多 粘 菌 素 B的 肾 毒 性 大 于 粘 菌 素 ， 但 是 最 近 的 研 究却 发 现 是 相 反 的 。 产 生 肾 毒 性 的 机 制 是

24、 多 粘 菌 素 经 过 肾 小 管 细 胞 摄 取 ， 不 断累 积 并 损 伤 肾 小 管 上 皮 细 胞 ， 进 而 导 致 急 性 肾 损 伤 。 与 肾 毒 性 相 比 ， 多 粘 菌 素 的 神 经 毒 性 发 生 率 较 低 （ 07%） 。 主 要 表 现 为 感 觉 异 常 、 头 晕 、 精 神 错 乱 和 癫 痫 等 。 极 个 别的 个 案 报 道 有 更 严 重 的 神 经 毒 性 ， 如 窒 息 、 呼 吸 暂 停 。 其 发 病 机 制 考 虑 与 其 导 致 神 经 肌 肉 接 头 阻 滞 相 关 ， 需 要 注意 的 是 ， 多 粘 菌 素 引 起 的 神 经

25、 肌 肉 阻 滞 与 氨 基 糖 苷 类 抗 生素 不 同 ， 是 非 竞 争 性 的 ， 不 能 用 新 斯 的 明 逆 转 。 总 结 多 粘 菌 素 已 取 代 碳 青 霉 烯 成 为 多 重 耐 药 革 兰 阴 性 菌 的 最 后 一 道 防线 。 多 粘 菌 素 B和 多 粘 菌 素 E因 其 化 学 结 构 的 不 同 ， 他 们 的 药 代 /药 动 学参 数 有 较 大 差 异 。 多 粘 菌 素 B因 其 无 需 转 化 ， 能 够 直 接 起 效 ， 且 无 需 根 据 肾 功 能 调 整剂 量 ， 所 以 其 体 内 药 代 动 力 学 有 优 势 ， 但 目 前 临 床 研 究 很 少 。 肾 毒 性 和 神 经 毒 性 是 多 粘 菌 素 最 严 重 的 不 良 反 应 ， 但 随 着 工 艺 水平 的 提 高 ， 其 发 生 率 正 逐 步 降 低 。 THANKS!谢谢各位的聆听！