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1、第八章第八章 白细胞的活化白细胞的活化与迁移与迁移nCell adhesion molecules,CAM 细胞粘附分子nChemokines,趋化因子n白细胞外渗n淋巴细胞的回流n淋巴细胞的外渗n其他的炎性反应调节子n炎性反应的过程n抗炎性药物主要内容细胞粘附分子n组织依靠细胞间分子的相互作用而维系在一起n免疫细胞可以再体内发生迁移n维系组织细胞的细胞粘附分子，可以被白细胞用来建立与组织细胞的联系n细胞黏附分子细胞黏附分子(CAM)：由细胞产生的、介导由细胞产生的、介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触、识别、结合、激活和移行等分子的接触、识别、结合
2、、激活和移行等分子的统称统称n特点特点：位于细胞表面或细胞基质中的糖蛋：位于细胞表面或细胞基质中的糖蛋白；以配体白；以配体-受体结合的形式发挥作用；参受体结合的形式发挥作用；参与细胞的识别、活化和信号转导等与细胞的识别、活化和信号转导等细胞粘附分子粘蛋白粘蛋白整合素整合素凝集素凝集素免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族选择素家族选择素家族n家族各成员胞膜外结构域相似胞膜外结构域相似，均由C型凝集素（CL）结构域、EGF结构域和补体调控蛋白结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。n包括L、P和E选择素三个成员。nL-选择素是淋巴细胞归巢受体nP、E-选择素介导中性粒细胞的移动粘蛋白家族粘蛋白
3、家族n富含丝氨酸和苏氨酸的蛋白，糖基化修饰程度很高，为选择素提供连接位点。整合素家族n由两条链经非共价键连接组成的异二聚体，是一组位于细胞表面的糖蛋白受体n至少16 种亚单位和8种亚单位，以亚单位可将整合素家族分为8个组。n一种整合素可分布于多种细胞，同一种细一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达胞也往往有多种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。免疫球蛋白超家族免疫球蛋白超家族n具有与Ig相似的结构特征，即具有1个或多个IgV样或C样结构域。n包括抗原特异性受体、MHC分子、CD2、CD3、CD4、CD28、CD80、CD86、ICAM、VCAM等n许
4、多参与抗原识别或细胞间相互作用的分子趋化因子 chemokinesn是一类小肽，一般含有90130个氨基酸n选择性的调控粘附、趋化作用、及激活白细胞n概念：趋化因子趋化因子（chemokines,chemoattractant cytokines，CK）是能使细胞发生趋化运动趋化运动的小分子细胞因子。趋化运动趋化运动是指细胞向高浓度刺激物方向的定向运动。n绝大多数CK有4个保守的半胱氨酸胱氨酸（Cys），根据前两个Cys的相对位置不同，可以分为CXC（）、CC（）、C（）和CX3C（）趋化因子。趋化因子的分类CXC CXC（）趋化因子；）趋化因子；CC CC（）趋化因子；）趋化因子；C C（）
5、趋化因子；）趋化因子；CXCX3 3C C（）趋化因子。）趋化因子。C C为半胱氨酸为半胱氨酸,X,X为任意氨基酸为任意氨基酸趋化因子信号通过与其受体相连的G蛋白来传递腺苷酸腺苷酸环化酶环化酶趋化作用趋化作用粘附粘附细胞骨架细胞骨架重排重排肌动蛋白聚合肌动蛋白聚合不同种类白细胞所表达的主要趋化因子受体白细胞外渗n当炎性反应形成时，多种细胞因子和炎性调节子会作用于局部的血管，包括增加内皮CAM的表达。于是血管内皮就被激活了，或者说产生了炎性。n这时白细胞会外渗到组织，并迁移到受感染的部位。白细胞外渗的四个步骤滚动滚动激活激活选择素选择素化学诱导物化学诱导物整合素与免疫整合素与免疫球蛋白家族成员球
6、蛋白家族成员相结合相结合经内皮迁移经内皮迁移静息静息/粘附粘附中性粒细胞及单核细胞的外渗炎性反应中，炎性反应中，中性粒细胞通常中性粒细胞通常是外渗到组织的是外渗到组织的第一类细胞，第一类细胞，单核细胞则较晚。单核细胞则较晚。单核细胞分化为巨噬细胞单核细胞分化为巨噬细胞趋化因子诱导细胞趋化因子诱导细胞形状的改变以及整形状的改变以及整合素的聚集合素的聚集淋巴细胞的回流如果有十万分之一如果有十万分之一的抗体可以与特定的抗体可以与特定的抗原结合，那么的抗原结合，那么就需要淋巴细胞不就需要淋巴细胞不断地循环回流断地循环回流脾脾淋巴结淋巴结骨髓骨髓第三方淋第三方淋巴组织巴组织肠道、肺、生殖道粘膜肠道、肺、
7、生殖道粘膜肝、脑、皮肤肝、脑、皮肤高内皮微静脉(HEV)是淋巴细胞外渗的主要位点白细胞白细胞高内皮高内皮细胞细胞HEV的粘附nL-selectin：结合未成熟的淋巴细胞nCD34=GlyCAM1（糖基化的CAM-1）nICAMs淋巴细胞的外渗 到淋巴组织的步骤未成熟的淋巴细胞需要淋巴组织未成熟的淋巴细胞需要淋巴组织特殊的环境才能与抗原发生结合特殊的环境才能与抗原发生结合T细胞在淋巴结中激活后会导致短暂的淋巴细胞回流中断流流出出的的淋淋巴巴效应-和记忆淋巴细胞拥有不同的迁移方式其他的炎性反应调节子n趋化因子之外还有众多的调节因子可以增强炎性反应。n这些调节因子由肥大细胞、血小板和众多白细胞分泌。
8、n血浆中还包含了四个相互关联的调节系统：激肽、凝集、纤维蛋白融解系统及补体系统Classical pathway其他的炎性反应调节子凝血因子凝血因子内皮损伤内皮损伤前激肽释放酶前激肽释放酶激肽释放酶激肽释放酶纤维蛋白融纤维蛋白融解系统解系统凝集系统凝集系统凝血酵素凝血酵素血纤维蛋白溶酶血纤维蛋白溶酶 血管舒缓激肽血管舒缓激肽血管渗透性血管渗透性血管舒张血管舒张疼疼平滑肌收缩平滑肌收缩Kallikrein C5C5a and C5b花生四烯酸花生四烯酸环氧合酶途径环氧合酶途径脂氧化酶途径脂氧化酶途径白三烯白三烯前列腺素前列腺素凝血氧烷凝血氧烷前列腺素前列腺素血小板激活因子血小板激活因子脂类作为炎
9、性反应调节子细细胞胞因因子子作作为为炎炎性性反反应应调调节节子子发热发热合成急性反应蛋白合成急性反应蛋白增加血管渗透性增加血管渗透性增加血管内皮粘附分子增加血管内皮粘附分子增加成纤维蛋白增加成纤维蛋白诱导趋化因子诱导趋化因子炎性反应的过程n急性炎性反应通常是发生快并且持续时间短。n有些疾病会导致免疫的持续激活并引发慢性炎性反应，最终产生病理性的后果。n在炎性反应的早期，中性粒细胞最先进入组织起作用。n炎性反应可能是局部的也可能是全身的。参与局部的急性炎性反应的细胞和调节子单核细胞单核细胞中性粒中性粒细胞细胞淋巴淋巴细胞细胞组胺组胺前列腺素前列腺素白三烯白三烯肥大细胞肥大细胞补体激活补体激活趋化
10、反应趋化反应趋化因子趋化因子 血管舒缓激肽血管舒缓激肽血纤维蛋白溶酶血纤维蛋白溶酶全身性的急性炎性反应n以发热、增加前列腺素的合成、白细胞增多为标志n肝脏合成大量的急性炎性反应蛋白n体温升高有助于抑制抗原微生物的生长并增强对抗原的免疫作用n很多炎性反应都依赖与IL-1，TNF和IL-6的组合。1000-fold increase参与全身的急性炎性反应的器官和调节子下丘脑下丘脑前列腺素前列腺素发热发热通过垂体通过垂体肾上腺皮质肾上腺皮质皮质类固醇皮质类固醇肝肝纤维蛋白原纤维蛋白原甘露糖结合蛋白甘露糖结合蛋白血清淀粉样蛋白血清淀粉样蛋白促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素制瘤素制瘤素白血病白血病抑制因
11、子抑制因子转录因子NF-IL6激活肝脏中的急性炎性反应两个转录因子包含同样的结构，两个转录因子包含同样的结构，并结合同样的并结合同样的DNA序列序列慢性炎性反应n抗原的持续存在会导致慢性炎性的形成n标志：激活的巨噬细胞的增多+细胞因子刺激纤维母细胞的增多及胶原的增多n导致肉芽瘤的形成，即巨噬细胞被其他淋巴细胞所包围n细胞因子IFN-和TNF-在慢性炎性的形成过程中扮演了重要角色n慢性炎性疾病中出现了类似HEV的结构肉芽瘤INF-的功能多效性的功能多效性TNF-的作用的作用坏死坏死厌食、消瘦厌食、消瘦慢性炎性疾病中出现了类似HEV的结构抗炎性药物n利用抗体降低白细胞外渗n皮质类激素是有效的抗炎性反应药物nNSAID可以解决疼痛和炎性 NSAID：nonsteroid anti-inflammatory drugs 非激素类抗炎药物NSAID可以抑制环氧合酶(Cox)磷脂酶磷脂酶A2花生四烯酸花生四烯酸凝血氧烷凝血氧烷前列腺素前列腺素维持胃肠维持胃肠组织组织的完整性的完整性
第八章 白细胞的活化与迁移
