《脂蛋白代谢紊乱》PPT课件

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1、第五章 脂蛋白代谢紊乱 2013.09.10 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 2页 教学目标与要求 掌握 脂蛋白的分类及其主要功能 ； 高脂血症 的分型及其血液生化特点 ；脂蛋白代谢 紊乱的主要检测指标。 熟悉 各种脂蛋白的组成与结构特点 ； 异常脂 蛋白血症的原因 ； 动脉粥样硬化的发生 机制和相关脂蛋白 。 了解 载脂蛋白的种类与生理功能 ； 脂蛋白受体、与 脂蛋白代谢有关的酶类和特殊蛋白质及血脂测 定项目的合理选择 ； 血脂异常的治疗原则 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 3页 主要内容 血浆脂蛋白及其代谢 异常脂蛋白血症 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化 血脂质及脂蛋白测定及其临床应用 第五章

2、脂蛋白代谢紊乱 第 4页 血浆脂类 ， 简称血脂 总胆固醇（ total cholesterol， TC） 游离胆固醇（ free cholesterol,FC） 胆固醇酯（ cholesterol ester,CE） 甘油三酯（ triglyceride， TG） 磷脂（ phospholipid， PL） 糖脂 类固醇 游离脂肪酸（ free fatty acid， FFA） 一、血浆脂蛋白分类和组成特征 乳糜微粒（ chylomicron, CM） 极低密度脂蛋白（ very low density lipoprotein, VLDL） 中密度脂蛋白 （ intermediate den

3、sity lipoprotein, IDL） 低密度脂蛋白（ low density lipoprotein, LDL） 高密度脂蛋白（ high density lipoprotein, HDL） 密度介质中离心速率不同， 超速离心法 第一节 血浆脂蛋白及其代谢 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 6页 血浆脂蛋白分类 乳糜微粒 -脂蛋白 前 -脂蛋白 -脂蛋白 电泳分离法 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 7页 电泳法与超速离心法分离血浆脂蛋白相应关系 7 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 8页 主要脂蛋白的分类与组成 脂蛋白 密度 （ g/ml） 颗粒直径 （ nm） 迁移率 （琼脂糖电 泳） 主要脂质 主

4、要脂蛋白 功能 CM 0.95 80 1200 原点 外源性 TG apoB48 转运外源 性 TG VLDL 0.95 1.006 30 80 前 内源性 TG apoB100、 C 、E 转运内源 性 TG IDL 1.006 1.019 23 35 宽 内源性 TG、CE apoB100、 E 转运内源 性 TG、 CE LDL 1.019 1.063 18 25 CE apoB100 转运内源 性 CE HDL 1.063 1.21 5 12 PL apoA 、 逆向转运 CE Lp(a) 1.05 1.20 26 前 和 之间 CE、 PL apoB100 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第

5、 9页 乳糜微粒（ CM） 血液中颗粒最大的脂蛋白 。 含 TG近 90%。 正常人空腹 12h后采血时，血清中无 CM。 餐后以及某些病理状态下血液中含有大量的 CM。 时， 因其颗粒大能使光发生散射，血液外观混浊 。 将含有 CM的血清放在 4 静置过夜， CM会漂浮到血 清表面，状如奶油 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 10页 极低密度脂蛋白 （ VLDL） 由肝脏合成 。 TG含量约占 55，胆固醇含量为 20，磷脂含量为 15，蛋 白质含量约为 10 。 CM和 VLDL中都以含 TG为主， 故 统称为富含 TG的脂蛋白 ； 在没有 CM存在的血清中，其 TG的水平主要反映 VLDL

6、的多 少 。 由于 VLDL分子比 CM小，空腹 l2h的血清清亮透明，当空腹 血清 TG水平 3.39mmol/L (300mg/dl)时，血清才呈乳状光泽 直至混浊 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 11页 低密度脂蛋白 （ LDL） LDL由 VLDL转化而来 。 LDL颗粒中含胆固醇酯 40、游离胆固醇 10、 TG6、 磷脂 20、蛋白质 24 ， 是血液中胆固醇含量最多的脂蛋 白，故称为富含胆固醇的脂蛋白 。 单纯性高胆固醇血症时，血清胆固醇浓度的升高与血清 LDL-C水平呈平行关系 。 由于 LDL颗粒小，即使 LDL-C的浓度很高，血清也不会 混浊 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第

7、 12页 高 密度脂蛋白 （ HDL） 主要由肝脏和小肠合成 。 是颗粒最小的脂蛋白，脂质和蛋白质几乎各占一半 。 HDL中的载脂蛋白以 apoAI为主 。 HDL亚组分 。 胆固醇逆转运 ： HDL将胆固醇从周围组织 （ 包括动脉粥 样硬化斑块 ） 转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 13页 二、载脂蛋白分类和组成特征 作为构成并稳定脂蛋白 的结构是脂蛋白结构的 支柱； 修饰并影响与脂蛋白代 谢有关的酶活性；作为 脂蛋白受体的配体； 参与脂蛋白与细胞表面 脂蛋白受体的结合代谢 过程 脂蛋白中的蛋白质部分称为 载脂蛋白（ apolipoprotein/apo

8、protein, Apo） 载脂蛋白的特征、分布及生理功能 载脂蛋白 分子量 血浆浓度 （ g/L） 主要合成 部位 脂蛋白中的 分布 染色体 定位 生理功能 apoA 28000 1.00 1.60 肝脏、小肠 HDL、 CM 11 LCAT 辅因子 ， 识别HDL受体 apoA 17000 0.30 0.40 肝脏、小肠 HDL、 CM 1 HL激活剂；识别 HDL受体 apoB 100 550000 0.60 1.12 肝脏 VLDL、 IDL、LDL 2 参与 VLDL合成与分解；识别 LDL受体 apoB 48 275000 微量 小肠 CM 2 参与 CM合成分解；转运外源 TG

9、apoC 7000 肝脏 CM、 VLDL、HDL 19 LCAT激活剂 apoC 9000 0.03 0.05 肝脏 CM、 VLDL、HDL 19 LPL激活剂 apoC 9000 0.08 0.12 肝脏 CM、 VLDL、HDL 11 LPL、 HL抑制剂；介导 TRL通过 LRP摄取 apoE 34000 0.03 0.06 肝脏、巨细胞、 脑 CM、 VLDL、IDL、 HDL 19 LDL受体 、 LRP配体；参与 RCT;免疫调节等 (a) 28000800000 0 1.0 肝脏 LDL、 HDL 6 Lp（ a） 结构蛋白；抑制纤溶酶原 LCAT:卵磷脂胆固醇脂酰基转移酶

10、第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 15页 三、脂蛋白受体和血浆脂酶 脂蛋白受体 乳糜微粒受 体（ CM-R） 极低密度脂 蛋白受体 （ VLDL-R） 低密度脂蛋 白受体 （ LDL-R） 高密度脂蛋 白受体 （ HDL-R） 清道夫受体 （ scavenger receptor） 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 16页 LDL受体 一种跨膜蛋白，广泛分布，与含有 apoB100的脂蛋白的结合有 很高的亲和力 。 836个氨基酸残基 ， 36面体结构，分子量为 115KDa。 五种不同的结构域，从细胞膜内道细胞膜外依次为 ： 配体结合结构域； 上皮细胞生长因子前体结构域； 糖基结构域； 跨膜结构域； 胞

11、液结构域 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 17页 清道夫受体 分为两类： A类清道夫受体（ SR-A） ： SR-A 、 SR-A 、 SR- A 和胶原样结构的巨噬细胞受体 。 主要存在于不同的组织和器官的巨噬细胞 。 B类清道夫受体（ SR-B） 配体谱广泛，对 ox-LDL、 LDL、 HDL以及 VLDL都 有较强的亲和性 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 18页 VLDL受体 864个氨基酸组成的跨膜蛋白 。 为 含有 apoE的脂蛋白颗粒等多种不同配体的受体 。 在 心脏、骨骼肌和脂肪组织中含量丰富 。 参与 含有 ApoE且富含 TG的脂蛋白颗粒的代谢 。 可能与肥胖、糖尿病和阿尔茨海

12、默病有关 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 19页 （二）酯酶与脂质转运蛋白 1. 脂蛋白脂肪酶（ lipoprotein lipase， LPL） 2. 肝脂肪酶（ hepatic lipase， HL） 3. 卵磷脂胆固醇脂酰转酯酶（ lecithin cholesterol acyltransferase， LCAT） 4. -羟 -甲基戊二酰辅酶 A（ HMG CoA）还原酶 5. 胆固醇酯转运蛋白（ cholesterol ester transfer protein， CETP） 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 20页 四、血浆脂蛋白代谢 以肝脏为中 心 外源性脂质代 谢途径 内源性脂质

13、代 谢途径 高脂蛋白血症和低脂蛋白血症 一、高脂蛋白血症 原发性高脂血症 继发性高脂血症 根据血脂水平与脂蛋白电泳图谱 、 a、 b、 、 和 型 基于是否继发于全是系统性疾病分型 WHO分型 第二节 异常脂蛋白血症 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 22页 高脂蛋白血症 WHO分型及特征 脂蛋白 表型 升高的脂蛋 白 血浆脂质 血浆载脂蛋白 血浆外观 电泳位置 分子病理 型 CM TC正常或 TG B48AC 奶油上层 下层透明 原点 LPL或 apoC 缺乏或缺陷 a型 LDL TC TG正常 B100 透明或轻度 混浊 LDL-R缺乏或缺陷 、 apoB分子变异 b型 LDL、VLDL TC

14、TG BC C 少有混浊 与前 （ 2） apoB 合成增多 ， LDL 与 VLDL合成增多 型 CM残粒、VLDL残粒 TC TG C C E 奶油上层 下层混浊 宽 （ -2） apoE基因变异 型 VLDL TC正常或 TG C C 混浊 前 （ 2） VLDL合成增多与清除障碍 ， LPL活性降低 型 CM、VLDL TC TG C C E 奶油上层 下层混浊 原点与前 连成一 片 VLDL合成增多与清除障 碍 ， apoC 增多而 apoC 缺陷 ， LPL活性降低 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 23页 高脂血症的临床分型 分型 TC TG HDL-C 相当于 WHO表型 高胆固醇血

15、症 增高 正常 正常 a 高甘油三酯血症 正常 增高 正常 （ ） 混合型高脂血症 增高 增高 正常 b（ 、 、 ） 低高密度脂蛋白血 症 正常 正常 降低 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 24页 二、低脂蛋白血症 低 -脂蛋白血症 -脂蛋白血症缺 乏症 低 -脂蛋白血症 Tangier病 一、脂蛋白代谢紊乱的主要检测指标 总胆固醇 三脂酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 脂蛋白（ a） 脂蛋白电泳分型 载脂蛋白测定 磷脂 游离脂肪酸 过氧化脂质 脂蛋白 -X 卵磷脂胆固醇酯酰转移酶 脂蛋白代谢相关基因检测 非高密度脂蛋白胆固醇 脂蛋白残粒 小而密低密度脂蛋白 血清脂蛋白谱 致动脉粥

16、样硬化脂蛋白谱 第三节 血脂质及脂蛋白测定及其临床应用 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 26页 1. 总胆固醇 血清中胆固醇在 LDL中最多，其次是 HDL和 VLDL， CM最少 。 常用作各种血脂异常的检测和疗效、预后观察 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 27页 2. 三脂酰甘油 TG受生活条件和饮食方式、年龄、性别等影响 。 TG轻至中度升高者：即 2.265.63 mmol/L，患冠心病 的危险性增加；重度升高者，即 5.63 mmol/L时，常 可伴发急性胰腺炎 。 低 TG血症是指 TG0.56mmol/L。 TG水平与胰岛素抵抗有关，是糖尿病的独立危险因子 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱

17、 第 28页 3. 高密度脂蛋白胆固醇 HDL-C水平与冠心病发病成负相关，“好的胆固 醇” 。 影响血浆（清） HDL-C水平的因素很多：年龄和 性别种族饮食肥胖饮酒与吸烟运动药 物疾病 。 HDL-C1.29mmol/L（ 50mg/dl）是诊断代谢综合征 的指标 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 29页 4. 低密度脂蛋白胆固醇 LDL-C是冠心病最重要的血脂检测项目 。 合适范围为 4.14mmol/L（ 160mg/dl） 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 30页 5. 脂蛋白（ a） Lp（ a）水平高低主要有遗传因素决定，基本不受 性别、年龄、饮食、营养和环境影响 。 缺血性心、脑血管疾

18、病；时可有升高，心肌梗死、 外科手术、急性创伤和急性炎症时 Lp（ a）和其他 急性时相蛋白一样增高 。 发生肝脏疾病时（慢性肝炎除外）， Lp（ a）病理 性减低 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 31页 6. 脂蛋白电泳分型 对各组分的胆固醇、 TG进行定量测定 。 用于诊断高脂蛋白血症的分型 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 32页 7. 载脂蛋白测定 血清 Apo包括 ApoAI、 A 、 B100、 C 、 C 、 E和 （ a）。 利用相应特异抗体试剂进行测定 。 免疫比浊法 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 33页 ApoAI 正常人群空腹血清 ApoA- 水平多在 1.20 1.60

19、g/L范 围内，女性略高于男性 。 血清 Apo A- 水平反映血液中 HDL的数量，与 HDL- C呈明显正相关，与冠心病发生危险性呈负相关 。 缺乏时可出现严重低 HDL-C血症 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 34页 ApoB： ApoB48和 ApoB100 常规方法为免疫透射比浊法 。 正常人群血清 Apo B水平多在 0.80 1.10g/L范围内 。 反映血液中 LDL的数量 。 apoB可介导 LDL的摄取 ， apoB升高与 冠心病 (CHD)发 生有关 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 35页 ApoE 主要功能为运输并介导某些脂蛋白与相应的受体 。 常规方法为免疫透射比浊法

20、 。 健康人血浆 ApoE浓度为 0.03 0.06g/L， ApoE的浓度 与血浆 TG含量呈正相关 。 ApoE及其单核苷酸多态性（ SNP）与高脂血症、冠 心病、 Alzheimer病以及肝病、人类长寿等有关 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 36页 8. 磷脂 血清中 PL包括： 磷酯酰胆碱（ 70-75%）和鞘磷脂（ 18-20%） 磷脂酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺等（ 3-6%） 溶血卵磷脂（ 4-9%） 检测方法主要有化学法和酶法，参考范围 1.33.2 mmol/L。 PL增高常见于胆汁淤滞、原发性胆汁淤积性肝硬化、高 脂血症、脂肪肝、 LCAT缺乏症、肾病综合征等时 。 对未成熟儿（

21、胎儿）继发性呼吸窘迫综合征出现的诊断有 重要意义 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 37页 9. 游离脂肪酸 易受各种生理和病理变化（如脂代谢、糖代谢和 内分泌功能等）的影响 。 一般多以酶法测定 。 参考范围为 0.4 0.9mmol/L。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 38页 10. 过氧化脂质 荧光法参考 范围 为： 24mol/L； 比色法参考区间为男 4.14 0.781mol/L，女 3.97 0.77mol/L。 病理性增高见于：肝疾患如急性肝炎、慢性肝炎活动期、 脂肪肝以及肝硬化等；糖尿病；动脉硬化，脑梗死，心肌 梗死和高脂血症；肾脏疾病如慢性肾炎和肾功能不全；恶 性肿瘤；骨质疏松

22、症等 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 39页 12. 卵磷脂胆固醇 酰 基 转移酶 参考区间为： 放射免疫分析法 (RIA)： 5.19 7.05mg/L 共同通基质法 (37 )： 262 502U/L 核素标记自身基质法： 58 79U/L 病理性升高：原发性高脂血症、脂肪肝、胆汁淤积症初期、肾 病综合征。 病理性降低：急性肝炎、重症肝炎、肝癌、肝硬化、先天性卵 磷脂胆固醇酰基 转移酶缺乏症、无 -脂蛋白 (-LP)血症、阻塞 性黄疸、尿毒症、甲状腺功能减退症、心肌梗死、 Tangier病、 鱼眼病、低胆固醇血症、吸收不良综合征。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 40页 13. 脂蛋白代谢相关

23、基因检测 同一基因位点上存在着三个主要复等位基因： 2、 3、 4， 编码产生 3种基因产即 E2、 E3、 E4，因此 ApoE共有 6种主要 表型：三种纯合子（ E2/2、 E3/3、 E4/4）和三种杂合子表型 （ E2/3、 E3/4、 E2/4）。 ApoE多态性是动脉粥样硬化早期及发展过程中个体差异的 主要原因 。 ApoE与老年痴呆症 (AD)和其他神经系统退行性病变有关系 。 ApoE基因型分析 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 41页 14. 非高密度脂蛋白胆固醇 除 HDL以外其他脂蛋白中含有胆固醇的总和，主要包 括 LDL-C和 VLDL-C，其中 LDL-C占 70以上 。

24、非 HDL-C=TC HDL-C 适用于 TG水平在 2.27 5.64mmo/L(200 500mg/d1) 时，特别适用于 VLDL-C增高、 HDL-C偏低而 LDL-C 不高或已达治疗目标的个体 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 42页 15. 脂蛋白残粒 残粒样微粒胆固醇（ RLP-C） 浓度在动脉粥样硬 化性疾病及与动脉粥样硬化有关的代谢性疾病中 显著增加 。 是冠心病、 2型糖尿病和代谢综合征等与 AS相关性 疾病的危险因素 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 43页 16. 小而密低密度脂蛋白 小而密低密度脂蛋白（ small Dense low density lipoprotei

25、n， sd LDL） 主峰颗粒直径 25.5nm, 密 度接近 1.06g/ml。 致动脉粥样硬化脂蛋白表型或脂质三联症 ： 高 TG、 低 HDL-C及 sd-LDL增多三者同时存在 。 sd-LDL-C水平是冠心病患者检测代谢综合征的有 效指标 。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 44页 一、动脉粥样硬化的发生机制 （一） AS的流行病学和危险因素 AS的主要危险因素 血脂 异常 高血 压 吸烟 糖尿 病和高 胰岛素 血症 年龄 和性别 肥胖 第三节 脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 45页 （二） AS发病机制的假说 内皮细胞损伤学说 脂质渗入学说 氧化应激学说 炎症

26、反应学说 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 46页 Ross提出的损伤应答学说 （ A）内皮细胞功能障碍；（ B）脂纹形成（ C） AS进展期复合性损害（ D）不稳定纤维斑块的形成 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 47页 （三） AS的病理学改变 AS主要累及大动脉（如主动脉、腹主动脉）及 中动脉（如脑动脉、冠状动脉、肾动泳、四肢 动脉等） 分型：脂质条纹、纤维斑块、粥样斑块和复合 病变，分别代表了 AS的早期、发展期和成熟期。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 48页 二、致动脉粥样硬化的脂蛋白 修饰 LDL LDL亚组份颗粒 脂蛋白残粒 Lp(a) 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 49页 抗动脉粥样硬化的脂蛋

27、白 HDL-C水平与心血管疾病的发生率呈负相关 HDL的作用： 一是促进胆固醇的逆向转运 二是抗炎症反应 三是抗氧化作用 低 HDL-C血症是心血管疾病的独立危险因素 HDL 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 50页 18. 致动脉粥样硬化脂蛋白谱 TG升高 HDL-C低 sd-LDL颗粒增多 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 51页 二、血脂水平的划分 分层 血脂项目 mmol/L（ mg/dl） TC LDL-C HDL-C TG 合适范围 5.18 3.37 1.04 1.70 边缘升高 5.25.66 3.37 4.12 1.702.25 升高 6.22 4.14 1.55 2.26 降低 3.6

28、2 15%。 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 53页 三、血脂测定项目的合理选择 TC、 TG、 LDL-C、 HDL-C、 Lp(a)、 ApoA 和 ApoB 临床常规的血脂项 目 FFA、 LCAT、 Ox-LDL、 SD- LDL、过氧化脂质、脂蛋白 相关基因分析 【 如 ApoE、 ApoC、 Apo(a)】 具有一定的诊断价 值的项目 第五章 脂蛋白代谢紊乱 第 54页 小 结 血脂包括 TC、 TG、 PL、糖脂、类固醇和 FFA等 ； 血脂测定可及时 地反映体内脂类代谢状况，也是临床常规分析的重要指标 。 通过电泳法与超速离心法类，分别为 CM、 VLDL、 IDL、 LDL、 HDL、 Lp(a)和 CM、 -脂蛋白、前 -脂蛋白、 -脂蛋白等 。 AS是 CHD最主要的病理基础，血脂异常中 AS最重要的危险因素之 一 。 目前 TC、 TG、 LDL-C和 HDL-C四项 是 临床血脂的基本检测项目， 应 根据实际情况合理选择血脂项目 ， 将血脂控制在目标值之内 。 防治血脂异常的首要目的是减少心血管事件或死亡的发生率。降低 LDL-C水平为治疗血脂异常的第一目标 。