从新指南看强化他汀治疗.ppt

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1、从最新 2013 ACC/AHA ASCVD血脂指南看血脂管理的临床实践 讲者： 单位： 立足强化、谨记优化、实行简化 综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”KOL 流行病学研究表明血脂管理中胆固醇与心血管疾病关系最为密切 每1000人中冠心病发病数10年冠心病死亡率 (死亡数/1000) 0125100755025150血 清 胆 固 醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1%冠心病风险减少2%. Framingham 研 究 (n=5,209) 多 重 危 险 因 素 干 预 试 验(MRFIT) (n=361,662) 204 205-234 235-264 265-294

2、 295200 250 3000 1505040302010 血 清 胆 固 醇 (mg/dl)总胆固醇水平升高1%冠心病风险增加2%Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12 15.9/13.27.92.8早期他汀研究充分证明 LDL-C是心血管疾病重要因素，他汀可使其有效降低并带来获益安慰剂MI率/100例受试者/5年22.6 4Sn=4,444TC 6.8 mmol/lLIPID CAREn=9,014 n=4,159TC 5.6 mmol/l TC 5.4

3、mmol/lWOSCOPSn=6,595 TC 7.0 mmol/lAFCAPS /TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-1622 冠心病 +正常胆胆固醇水平无冠心病 +高胆胆固醇水平无冠心病 +一般胆固醇水平 +低H DL胆胆固醇水平冠心病 +高胆胆固醇水

4、平19941998主要他汀类研究 Grundy SM, et al. Circulation. 2 0 0 4 ; 1 1 0 (2 ):2 2 7 -3 9 .中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志. 2 0 0 7 ;3 5 (5 ):3 9 0 -4 2 9Genest J, et al. Can J Cardiol 2 0 0 9 ;2 5 (1 0 ):5 6 7 -5 7 9 .Zeljko Reiner, et al. European Heart Journal .2 0 1 1 ;3 2 :1 7 6 9 1 8 1 8Perk J, et al. Eur

5、 Heart J. 2 0 1 2 May 3 . Epub ahead of print 高危/极高危患者的降LDL-C目标愈趋严格 高危100mg/dl(最佳70mg/dl)2004 美国NCEP ATP III 2007 中国成人血脂异常防治指南高危100mg/dl极高危80mg/dl 2009 加拿大血脂异常和心血管疾病预防指南高危2 mmol/L(77mg/dl) 或50%高危2.5mmol/L(100mg/dl)极高危21岁)心脏健康生活习惯是ASCVD预防的基础。对于那些没有接受降脂药物治疗、不伴临床ASCVD或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的40-75岁患者，每4-

6、6年重新估算10年ASCVD风险新指南明确强化他汀治疗的4类ASCVD获益人群临床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病1或2型40-75岁估算10年ASCVD风险7.5%且年龄40-75岁是 75岁高强度他汀75岁或不适合高强度他汀中强度他汀是高强度他汀是中高强度他汀是中强度他汀10年ASCVD风险7.5%高强度他汀否根据汇总队列公式估算10年ASCVD风险否他汀预防ASCVD获益尚不确定30%-50%50%高强度他汀中强度他汀LDL-C降幅u 进一步强调以往指南中强效降低LDL-C 50%的治疗目标；u 由于无相关RCT明确对LDLC目标进行评估，故未推荐确切LDL-C目标值；u 而提

7、示无临床症状但LDL-C 70mg/dL (1.8 mmol/L)的40-75岁患者， 需定期估算ASCVD风险。 2013年7月 IAS意见书：血脂异常管理的全球推荐建议的证据基础：流行病学研究遗传学研究临床试验(RCT) 病理学研究 药理学研究 代谢研究 较小规模临床试验 临床试验的荟萃分析 动物实验/基础研究 2 0 1 3 IAS Position Paper: Global Recommendations for the Management of Dyslipidemia。 0 LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%) y=.0 5 9 9 x 3 .3 9 5 2R2 =.9

8、 3 0 5P=.0 0 1 924681 0 ASCOT-AT ASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PR WOSCOPS-PCARDS-AT5 5 7 5 9 5 1 1 5 1 3 5 1 5 5 1 7 5 1 9 5CARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 LDL-C (mg/dL)5 0 7 0 9 0 1 1 0 1 3 0 1 5 0 1 7 0 1 9 0 2 1 0冠心病事件 (%) y=0 .1 6 2 9 x 4 .6 7 7 6R2 =0 .9 0 2 9P 0.05 ILLUMINATE：Torcet

9、rapib （托彻谱）纳 入 人 群 既 往 有 阻 塞 性 血 管 病 史病 例 数 15067血 脂 谱 （ 12个 月 ） LDL-C 25%HDL-C 72%主 要 终 点 因 增 加 主 要 CV事 件 和 总 死 亡 而 提 前 终 止 试 验不 良 反 应 增 高 血 压Dal-OUTCOMES：Dalcertapib（达塞曲匹）纳 入 人 群 ACS病 史病 例 数 15871血 脂 谱 （ 31个 月 ） HDL-C 72% 主 要 终 点 CV复 合 终 点 较 安 慰 剂 组 无 差 异 (8.0% vs 8.3%, P = 0.52） Barter PJ, et al.

10、 N Engl Med. 2007 Nov 22;357(21):2109-22. Schwartz GG, et al. N Engl J Med. 2012 Nov 29;367(22):2089-99. 目前CETP抑制剂的研究也均以失败告终 无获益HPS2-ThriveNiacin + DP1 AnatagonistAIM-High TrialNiacin ILLUMINATETorcetrapib Dal-OUTCOMESDalcertapibBad years for HDL https:/ 6 1 2 .xpub/OEBPS/slide1 .htmlCV-1304-CR-0013

11、, 有效期2014年3月 非他汀治疗获益尚不明确，且有潜在不良反应 潜在不良反应 0 LDL-C (mg/dL)冠心病事件 (%) y=.0 5 9 9 x 3 .3 9 5 2R2 =.9 3 0 5P=.0 0 1 924681 0 ASCOT-AT ASCOT-PAFCAPS-PAFCAPS-LOWOSCOPS-PR WOSCOPS-PCARDS-AT5 5 7 5 9 5 1 1 5 1 3 5 1 5 5 1 7 5 1 9 5CARDS-PAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀 LDL-C (mg/dL)5 0 7 0 9 0 1 1 0 1 3 0 1

12、 5 0 1 7 0 1 9 0 2 1 0冠心病事件 (%) y=0 .1 6 2 9 x 4 .6 7 7 6R2 =0 .9 0 2 9P.0 0 0 13 0 4 S-PLIPID-PHPS-PCARE-PLIPID-PR4 S-SHPS-S CARE-PRPROVE IT-PRPROVE IT-ATALLIANCE-AT ALLIANCE-UCTNT 8 0 mgAT=阿托伐他汀; LO=洛伐他汀; P=安慰剂; PR=普伐他汀51 01 52 02 53 00一级预防 二级预防 他汀获益已被反复证实，故新指南只对他汀治疗做明确推荐 LDL-C目标降幅50%或降至1.8mmol/L以

13、下，如何达到？选药物： 非他汀 vs 他汀 选剂量： 证据 294:2437-45. 多中心前瞻性随机开放性研究（8,888例既往急性MI患者） *定义为冠心病死亡，非致死性急性MI住院治疗或心脏骤停复苏任一主要事件加卒中；#任一主要事件，任一冠脉重建术或不稳定性心绞痛住院治疗；前者中任一事件加因初始诊断充血性心衰和外周动脉疾病住院治疗0 481216 1 2 3 4 5辛伐他汀(n=4,449)阿托伐他汀(n=4,439)HR 0.89 (0.78-1.01), P=0.07主要终点：主要冠脉事件累积风险,%自随机入组起时间(年)中位随访在4.8年无法耐受阿托伐他汀80mg剂量则减量至40m

14、g/d- 24周时250例(6%)- 研究结束时587例(13%) IDEAL研究未提供直接阿托伐40mg数据，且暴露阿托伐80mg安全问题 心脏保护研究(HPS)表明辛伐他汀40mg带来显著血管事件获益根 据 基 线 LDL-C的 主 要 血 管 事 件SIMVASTATIN 安慰剂(10269) (10267) 比值比 359:2195-207可 定 40mg未 在 中 国 上 市瑞 舒 伐 他 汀 目 前 在 中 国 尚 未 获 得 预 防 心 血 管 事 件 的 适 应 症 CV-1103-CR-0063 01234567 890 1 2 3 4 5年安慰剂n=8901瑞舒伐他汀20

15、mg/dn=8901出现主要终点患者的百分比% 风 险 率 ： 0.56 (95%CI:0.46-0.69)P0.00001 2年的NNT = 955年的NNT* = 25JUPITER研究既往无CAD病史 (n=17802) 男性 50 岁; 女性 60 岁LDL-C 130 mg/dLhsCRP 2.0 mg/L 新指南明确指出，并非所有他汀剂量均有充分证据剂量 瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀5 mg - -10 mg AURORA1 CARDS3, ASCOTLLA420 mg JUPITER 2 - IDEAL5,SEARCH1040 mg - - HPS1180 mg - IDEA

16、L5,SPARCL6, PROVEIT7, TNT8 , MIRCL9 FDA不推荐 1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58. 5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J M

17、ed 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285(13):1711-8. 10. SEARCH Study Collaborative Group, Am Heart J. 2007;154(5):815-23, 823.e1-6. 11. Heart Protection Study Collaborative Group. L

18、ancet. 2002 ;360(9326):7-22.u 上述他汀中只有瑞舒伐10/20mg, 阿托伐10/80mg,辛伐20/40mg有充分证据；u 由于“他汀6原则”，为验证终点差别，故临床试验只选用最大剂量阿托伐；u 无任何数据说明阿托伐10至80mg之间剂量是否足以获益！证据 无证据 为患者选择有充分证据及可达到降脂目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系. VOYAGER荟萃分析12 (n=32,258)

19、*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比 #p10-20mg 20-40mg 40mg临床意义的肝酶增加OR值阿托伐他汀瑞舒伐他汀*与对照组相比：P5-10mg 10-20mg 20mg 辛伐他汀和阿托伐他汀剂量由40mg增至80mg时，LDL-C降幅只多5%-6%，而肌肉或肝功能异常风险增加4-5倍 Davidson MH. Am J Cardiol. 2002 Nov

20、 20;90(10B):50K-60K. 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀 VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76. VOYAGER荟萃分析 (n=32,258) *p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀

21、20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比#p0.01 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀10mg相比 #p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 * # # 5 10 20 10 20 40 80 40 8010 20剂量 (mg) 50%# #AURORA1 JUPITER2 CARDS3 , ASCOTLLA4 IDEAL5 ,SPARCL6 , PROVEIT7 , TNT8 , MIRCL9 1. Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol 2011;22:1335-41. 2. Ridker PM, et al. N Engl J

22、 Med 2008;359:2195-207. 3. Colhoun HM, et al. Lancet 2004;364:685-96. 4. Sever PS, et al. Lancet 2003;361:1149-58.5. Pedersen TR, et al. JAMA 2005;294:243745. 6. N Engl J Med 2006;355:549-59.7. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1495504. 8. LaRosa JC, et al. N Engl J Med 2005;352:142535.9. Schw

23、artz GG, et al. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.考虑到种族差异，虽然瑞舒伐最大剂量40mg已在一些亚太市场获批，但未在中国上市，获批的瑞舒伐他汀20mg是安全的；而阿托伐80mg是全球范围最大剂量。临床实践中有多少中国患者能够长期耐受大剂量他汀？安全性 ？IDEAL3 , SEARCH10 HPS11 综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”KOL不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选

24、指南推荐人群LDL-C治疗目标2011 ESC/EAS 血脂异常管理指南简介1极高危人群* 1.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC稳定性冠状动脉疾病管理指南2确诊的CAD2 1.8mmol/L 或降幅50%2013 ESC糖尿病指南3极高危糖尿病患者3糖尿病合并PAD患者3 1.8mmol/L 或降幅50%2013国际动脉粥样硬化学会建议书：血脂异常管理的全球建议ASCVD 1.8mmol/L2013 他汀类药物防治缺血性卒中/短暂 性脑缺血发作专家共识5对于伴有动脉粥样硬化的缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，但无已知冠心病的患者1.8mmol/L 或降幅50%1. Zeljko Rei

25、ner, et al. European Heart Journal .2011;32:17691818. 2. Montalescot G, et al. Eur Heart J 2013;34:2949-3003. 3. Rydn L, et al. Eur Heart J 2013;34:3035-87. 4.http:/www.athero.org/download/IASPP_Guidelines_ExSummary_20131011.pdf 5. 王拥军.中国卒中杂志 2013;8:565-575.*确诊的心血管疾病、PCI、ACS、缺血性卒中、2型糖尿病、中重度CKD或SCORE

26、评分10%均被定义为极高危患者合并经证实的CVD,严重CKD或1个CV危险因素和/或靶器官损伤CAD：冠状动脉疾病；ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；PAD：外周动脉疾病 综观近期血脂指南及他汀类共识：对于极高危患者，LDL-C治疗目标均为降幅 50%或降至1.8mmol/L 对于以下2类高危人群： 缺少基线数据无法计算LDL-C降幅 无法达到LDL-C 1.8mmol/L目标值处方合适的他汀，使其至少达到一个目标。简化临床实践操作评选查 达评估患者风险，判断治疗目标依目标选择有证据的他汀剂量与患者共同评估药物不良反应及药物相互作用风险处方合适他汀/剂量，使患者达到治疗目标对于所有需要降脂

27、治疗的人群： 综观以往及最新指南，血脂管理的临床实践应强调“三化原则”KOL不同指南仍均强调极高危人群LDL-C目标值为降幅50%或降至1.8mmol/L以下，定义人群更广更准 谨慎选择安全、有证据、可使患者达到治疗目标的他汀瑞舒伐他汀10mg、20mg是优选极高危人群至少达到LDL-C降幅50%或1.8mmol/L之一；降脂诊疗“评、选、查、达”步步为营 谢 谢！ Backup Holdaas H, et al. J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;22(7):1335-41. 随机化后时间（天） 累积事件发生率（%） 安慰剂组瑞舒伐他汀组瑞舒伐他汀组安慰剂组 CV-1308-CR-0411有效期为2013-08-22