甘露聚糖肽特性

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1、甘露聚糖肽一甘露聚糖肽发现甘露聚糖肽(Mannatde),曾用名多抗甲素(oyactiA，PA)。是国内首创的一种新型免疫增强剂,是从健康人口腔分离的一株-溶血性链球菌(-hemlyic tetocccui)33菌株经深层培养，发酵提取而得到的一种具有免疫活性和抗肿瘤作用的多糖类物质。它是由原西安医科大学方亮专家在克山病的研究中发现的，于1976年从链球菌的代谢产物中提取的多糖类物质，初步实验有抗肿瘤作用，临床预期有一定效果。76年国家医药管理局安排四川抗菌素研究所,在方亮专家的指引下和初步工作的基本上,开展了菌种筛选获得了甘露聚糖肽产生菌33菌株，并对菌种生理生化特性、血清型分类、深层培养和

2、提取工艺、理化特性、化学构成、毒性和药理用量原则等方面进行了系统的研究、实验。二甘露聚糖肽的化学构造及理化特性-甘露聚糖肽的化学构造式如下:分子量为1,700kD，是具有一定均一性的混合物,不存在单糖、双糖等小分子糖类和游离氨基酸，完全由不同链长的甘露聚糖肽分子构成。-甘露聚糖肽的总糖含量为79.3，重要为甘露糖以及少量的葡萄糖残基,两者之比约为391;蛋白质含量为4.56.2%重要的构成氨基酸为天门冬氨酸、苏氨酸、丝氨酸、谷氨酸、丙氨酸和亮氨酸,其比例为12211；此外尚有少量的甘氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸、精氨酸等。甘露聚糖以-(1-4)键连接构成甘露聚糖肽的糖主链,

3、 且甘露聚糖肽的糖链还存在1-6、 1等支链结合方式和还原末端。甘露聚糖肽中糖链与肽链的连接有两种方式： 糖苷键连接和O-糖苷键连接。在 O-糖苷键连接的构造中, 重要是糖链还原末端的甘露糖基,以糖苷键形式通过肽键上的羟基氨基酸(如丝氨酸、苏氨酸、羟脯氨酸或羟赖氨酸)的羟基氧与甘露聚糖连接, 构成聚糖肽。N-糖苷键连接的构造中, 糖链还原末端可以与肽链中的赖氨酸、精氨酸等碱性氨基酸的氨基连接。-甘露聚糖肽为类白色或微黄色无定形粉末、无臭、无味；易溶于水,不溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、乙醚、氯仿、正己烷等；化学性质稳定。三甘露聚糖肽的生物活性由于甘露聚糖肽中的寡糖和氨基酸残基数变动很大，再加

4、上其复杂的残基连接方式，使得甘露聚糖肽具有明显的免疫活性。（1） 当甘露聚糖肽通过凝集素与巨噬细胞上的受体结合后,巨噬细胞被激活，增强网状内皮系统(ES)吞噬活性,能刺激脾脏淋巴细胞增生，能直接作用于中枢免疫器官胸腺,并能诱导机体产生一系列的细胞免疫和体液免疫反映,增强动物体的非特异性免疫功能，提高各类动物对一般疾病和多种病原性细菌、病毒等的抵御力，能最大限度地减少多种疾病和细菌病毒对动物的不利影响。.-甘露聚糖肽能增进免疫细胞活化增殖及特异抗体生成,提高外周血白细胞数,明显增强动物对多种环境的应激机能。.甘露聚糖肽能较好的治疗动物多种因素所致的再生障碍性贫血,增进造血干细胞生长。.甘露聚糖肽

5、能增强粘膜免疫系统修复防御功能,明显提高粘膜系统创伤修复能力，改善粘膜免疫系统调节功能。具有特殊的抗菌效果,吸附并克制肠道内病原菌群定植和生长,增进肠道内有益菌增殖。.-甘露聚糖肽具有克制肿瘤细胞生长与代谢的作用。.对动物的关节肿有明显的治疗效果。四-甘露聚糖肽的作用机理甘露聚糖肽进入消化道后,被消化酶分解为甘露聚糖（低聚甘露糖)和碱性多肽两部分,而甘露聚糖经相应酶的不完全水解产生甘露寡糖(MS)，通过这几种生物活性物质而发生作用。甘露聚糖（低聚甘露寡糖）的功能1.吸附病原菌甘露聚糖吸附病原菌研究成果发现于190年末所做的甘露聚糖克制肉鸡沙门氏菌感染能力的研究。当大肠杆菌或沙门氏菌与低聚甘露糖

6、一起培养时发现凝集现象，干扰了肠道病原菌的定植,从而打断了病原菌附着-繁殖-致病的途径,并携带病原菌排出体外。因素是寡聚糖与病原菌产生外源凝集素结合，避免微生物在胃肠道上皮的附着。凝聚素与糖分子的结合具有高度的特异性。2.为有益菌提供营养MOS因其特有的糖苷键(-1,4糖苷键）不能被动物消化酶消化运用，肠道内的有益菌(双歧杆菌和乳酸菌)却能较好运用MO而能大量繁殖；相反，大肠杆菌、沙门氏菌等有害菌则不能运用OS，使其饥饿而死。Yasis (1992)实验证明,某些双歧杆菌可以诱导分泌免疫球蛋白A的分泌。3调节免疫机能甘露聚糖分子中具有磷酸成分。研究表白甘露聚糖中的磷酸含量较高时,对结合病原菌是

7、不利的,但对免疫调节功能则是重要的。实验证明低聚甘露糖对巨嗜细胞和单核细胞有积极影响,增强其吞噬作用；提高血清中溶菌酶水平；刺激肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素（I)、干扰素(IFN)和一氧化氮(NO)水平升高。TNF能克制肿瘤细胞;I和IN是具有免疫活性的内源性肽,两者都可以激活或调节免疫应答中心;NO由巨嗜细胞产生，而NO具有直接杀伤肿瘤细胞的作用。结合霉菌毒素霉菌毒素由需氧菌产生,是动物营养的最大挑战之一,而酯代葡甘露聚糖（Etriedglumanna)是一种较好的霉菌素结合剂。Diaz1在奶牛精料混合物中添加500t的甘露聚糖可以使奶中的黄曲霉素水平下降，从而减少霉菌素对人和动物的毒

8、副作用,减少霉菌素的免疫克制作用。5.改善营养物质的消化吸取MS通过发酵产生短链脂肪酸，减少值,克制有害菌生长，同步也刺激消化道的蠕动，并且通过微生物区系的变化而变化肠道形态(肠绒毛高度、腺窝深度),更加有助于营养物质的消化吸取。Nwn等报道，在13日龄犊牛的奶中添加OS时,生长速度提高8,采食量提高10%。碱性多肽的功能肽不仅是机体蛋白质代谢的底物，并且还具有其她重要的生物学作用。碱性多肽能作用于革兰氏阳性菌的细胞成分肽聚糖,切断连接N乙酰葡胺和N乙酰胞壁酸的聚糖链，丧失其坚韧性，使细菌发生低渗入型的裂解，从而杀伤细菌。肽尚有增进巨嗜细胞的吞噬作用，增进淋巴细胞和脾细胞的增殖作用,从而增强机

9、体免疫力。由于多抗甲素具有很广的应用前景，对其药理和临床研究力度在近来6、7年得到加强,并获得了突破性进展,对原先观测到的功能进行了机制上的进一步解释,重要涉及如下6个方面。（)调节巨噬细胞功能刘晓波网等的研究成果表白,多抗甲素能增强在淀粉或硫代乙醇酸钠刺激下获得免疫应答能力而体现吞噬功能的小鼠巨噬细胞的吞噬功能,且体现出浓度依赖性（0.5m/L)。如诱导T细胞和B细胞的功能活化，增长天然杀伤细胞(N）功能活性，因而体现出明显的抗肿瘤作用。近来的研究还发现,多抗甲素可以诱导小鼠巨噬细胞产生一氧化氮(O)。生理状态下，巨噬细胞产生的N可以起到免疫调节的作用，在某些诱导剂作用下,巨噬细胞则可产生大

10、量的NO，并对外源性抗原及肿瘤细胞等起到杀伤作用。向大鼠腹腔内注射甘露聚糖肽2天后,其腹腔内巨噬细胞数量 、乳酸脱氢酶(LD)和酸性磷酸酶(ACP）的活性、吞噬活力、的分泌以及细胞毒性均随着甘露聚糖肽剂量的增长而增长, 同步大网膜乳斑的数量和面积也明显增长。表白腹腔内注射甘露聚糖肽增强了腹腔巨噬细胞的免疫功能。(2） 对人天然杀伤细胞活性的作用天然杀伤细胞在体内可克制肿瘤的发生、发展和转移，是机体执行免疫监视功能的重要效应细胞。恶性肿瘤患者天然杀伤细胞的活性减少也许是肿瘤发生和发展的重要因素之一。强文安等应用单细胞细胞毒实验及形态学观测的措施，研究了多抗甲素对人体天然伤细胞的作用机制。成果表白

11、，多抗甲素能增强食道癌患者淋巴细胞明显低下的结合率和杀伤率。由于多抗甲素能增长人外周血淋巴细胞L2的生长和适应性，而-2和干扰素洲又能通过直接激活与靶细胞结合。经多抗甲素预解决的效应细胞似无增进天然杀伤细胞与靶细胞的结合,但也许增进了未成熟天然杀伤细胞释放淋巴细胞颗粒或某种可溶性细胞溶解因子,使靶细胞遭受致死性损伤，导致溶解。(3） 对人淋巴细胞免疫功能的影响在应用多抗甲素治疗后,细胞免疫功能迅速改善，3H- 胸甘及 14- 尿甘的参入计数明显高于治疗前，表白多抗甲素改善和调节了肿瘤病人淋巴细胞的免疫功能。此外,随着多抗甲素剂量的增长，淋巴细胞的参入计数也相应的增长，在多抗甲素剂量为 m/时，

12、3H 胸甘及 4- 尿甘的参入计数达到最高值;而当多抗甲素剂量增至5000g/L时，3H- 胸甘及 14C-尿甘的参入计数明显低于对照组;在剂量为 5m/时,刺激作用减小；当剂量增至10mg/L时，其对淋巴细胞N及RNA的合成功能呈现克制作用。(4） 对淋巴因子活化的杀伤细胞增殖克制及杀伤活性的影响淋巴因子活化的杀伤细胞 (LK)I-2疗法是一种有效的肿瘤生物治疗措施,对某些类型的肿瘤有良好的疗效,但是需要相称数量的效应细胞辅以大剂量的I-，代价昂贵,不良反映大,因而其推广受到限制。由于多抗甲素成本相对较低,又无明显不良反映，自身又是一种生物反映调节剂,因此临床上可望将多抗甲素与LAK/ IL

13、2疗法联合应用,以减少IL-的服用量并减少其不良反映。(5) 增强特异性细胞毒细胞活性体外研究发现，用多抗甲素共育外周血单个核细胞可增强其天然杀伤性细胞活性和巨噬细胞的细胞毒性价。近来的研究发现用多抗乙素治疗S18肉瘤荷瘤小鼠后,其肿瘤特异性细胞毒性可明显增强，而对天然杀伤性细胞敏感细胞株K62的杀伤活性则无明显的增强。这也许是由于多抗乙素增强了荷瘤小鼠的细胞免疫而使肿瘤生长缓慢所致。有关特异性细胞毒T细胞的活化也许来自于巨噬细胞和天然杀伤性细胞产生的IL1、干扰素、肿瘤坏死因子等细胞活性物质或细胞间的直接作用。这些细胞活化后,其克制和杀伤肿瘤作用可进一步放大增强。（) 对动物红细胞变性能力和

14、免疫功能的影响肿瘤血行性转移是一种非常复杂的过程，影响肿瘤转移的因素也比较多，目前研究觉得重要与机体血凝状态私免疫功能等因素有关。H等觉得血小板汇集受血栓素A2-前列腺环素的比例所控制，提示多抗甲素也许与通过影响血栓素A2/前列腺环素比值而克制肿瘤转移的也许性较小侧。另一方面，sel也曾推测红细胞在制止癌细胞血行性转移方面有重要作用，可通过Cb受体粘附己激活的粘附补体的肿瘤细胞，从而增强吞噬细胞的吞噬、降解作用，避免癌细胞的血行性转移。实验证明，多抗甲素可使荷瘤小鼠红细胞免疫功能全面上升。唐玉等卿的研究还发现多抗甲素可加速红细胞的滤过速度，改善红细胞的变形能力,减少血液粘稠度，增进动脉粥样硬化

15、等疾病的痊愈。甘露聚糖肽通过如下三种方式增强腹腔巨噬细胞杀伤癌细胞作用:诱导大量巨噬细胞进入腹腔; 增强这些细胞的吞噬、清除能力; 增强巨噬细胞的非接触性细胞杀伤性。甘露聚糖肽可以激活巨噬细胞， 并诱导机体产生一系列细胞免疫和体液免疫反映,增强动物体的非特异性免疫功能, 提高各类动物对一般疾病和多种病原性细菌、病毒等的抵御力,最大限度地减少多种疾病和细菌、 病毒对动物的不利影响。甘露聚糖肽能明显增强动物对多种环境的应激机能。食用甘露聚糖肽后，在恶劣的环境刺激下能明显增长肾上腺中维生素 C（)含量, 使肝糖元增长, 而SGT明显减少，从而使动物在高温和低温下都能较好地保持正常的生理水平 ,最大限

16、度地减少恶劣环境对动物的负面影响而正常迅速地生长;甘露聚糖肽具有特殊的抗菌效果,能吸附并克制肠道内病原菌群定植和生长 ,增进肠道内有益菌增殖；甘露聚糖肽对动物的关节肿大也有明显的治疗效果 ,在动物实验中可明显减轻蛋清法引起的急性关节肿和甲醛引起的亚急性关节肿,治疗效果比高剂量水杨酸注射治疗更明显。五-甘露聚糖肽的生物合成51 菌种: 甲型溶血性链球菌 33#株 5 将冻干管的菌种接入试管液体培养基中,在 30下, 培养 18 24h, 经无菌考察和形态学鉴定合格后再接入新鲜肉汤培养基试管中,3 0培养 1 24， 反复两次。挑选生长旺盛、 活力强、 形态特性等符合规定的菌种, 冰箱保存。53将

17、优良的试管液体菌种, 按 .2%的接种量在无菌条件下接入摇瓶培养基中,静置 3下,培养 2h,镜检，长势良好, 无杂菌。.4 按0. 2%的接种量在无菌条件下接入发酵培养基中, 静置 7下, 培养 570h。镜检, 染色开始变浅，盘绕球链开始部分断裂,还原糖、氨基氮消耗将尽时, 水浴 80i灭活。55最适合菌株产甘露聚糖肽的培养基配方为葡萄糖 15%、 蛋白胨 3 、 酵母膏 7、 氯化钠5%、p 72。接种量 %, 3 7静置培养 6 70h, 发酵液中甘露聚糖肽的含量可达到 90mg/100mL,提高了甘露聚糖肽产物的得率， 达到了优化培养基目的。在培养过程中，酵母膏影响最大,葡萄糖另一方

18、面， 而蛋白胨影响最小。六甘露聚糖肽生产公司原料药生产厂家：上海金宇生物科技内乡制药有限公司 (批准日期:-10-26) (9家) 成都利尔药业有限公司 (批准日期：-421) 国药集团川抗制药有限公司 (批准日期：-1214） 浙江瑞帮药业有限公司 (批准日期:-3-25) 广东宏远集团药业有限公司 (批准日期:-12-1） 西安交大瑞鑫药业有限公司（批准日期:-1016) 西安亨通光华制药有限公司(批准日期：-09-13） 齐鲁制药有限公司（批准日期：-0710) 龙泉市辰龙药业有限公司（批准日期：-01）资料来自国家食品药物监督管理局 （-6-13）成都利尔药业有限公司公司简介成都利尔药

19、业有限公司重要产品有国内首创的新型免疫增强药-甘露聚糖肽(多抗甲素)系列产品及高科技微生态制剂促菌生片等,共有医用原料药、注射液、口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、酊剂等七大类数十个品种。特别是甘露聚糖肽系列产品为全国独家首创，继85年与抗菌素工业研究所共同申请到原料药和针剂产品的生产批文后，又陆续研制开发出片剂、口服液、胶囊三种剂型，到目前为止,甘露聚糖肽是我公司在全国唯毕生产的厂家。七甘露聚糖肽原料药价格元公斤 含量80。 八甘露聚糖肽临床使用疗效.1 -甘露聚糖肽对鲫鱼生长性能影响以0.7.0 mgkg为测定最佳使用剂量的范畴，其中,以.50 mgk组和3.0g/kg组为最佳效果,但这两组间

20、整体看来并未呈现明显差别性。因此，在实际生产中以.5 m/kg投喂剂量为最佳。其应用后，鲫鱼血红蛋白、红细胞数、血清凝集抗体效价、S活性、吞噬活性和杀菌活性都明显增强。1.50mg/kg的最佳使用剂量的状况下,投喂21为最佳投喂周期。8.2-甘露聚糖肽对猪生长性能影响.2.1 实验一动物： “杜长大”三元杂交断奶仔猪添加量:a一甘露聚糖肽在饲粮中添加0.0 （A)和0.1% （B）实验成果：（1） 组和组与对照组比较：成活率和日增重分别提高了.34% ( 0.5) 和34(P0.0）、7.69%( P.005)和.%（P0.01);料重比和腹泻率分别减少了68% (P0.0)和6.7%(P0.

21、05)、26%(P.01）和33.92%(P0.01)（2） A组和组结肠菌群和消化机能方面与对照组相比：结肠中双歧杆菌、乳酸杆菌数分别增长了299.49 (01）和314.1%(0),7.40%(P0.)和16%(P005);结肠内容物pH值分别减少了00(P 00） 和0.0个单位(p.1)；结肠中大肠杆菌以及梭菌数分别下降了86%（P0.01)和82.%(P.1）以及.3%(0.01)和94.6(P0.0）；空肠绒毛高度分别提高了2.0 （P.00)和.85%( P 0.01);腺窝深度分别减少了1.682( .05)和1%（ .05);十二指肠内容物中总蛋白水解酶、胰蛋白酶、淀粉酶活性

22、分别提高了65.0%(P0.5)和84%（P001)、6.00(0.01)和5224(0.01)、3.06%（P.05)和42.34%（0.01)；粗蛋白的表观消化率分别提高了6.29% (P .5）和41%(P.05）。因此,a一甘露聚糖肤明显改善了肠道微生态环境和增进肠道发育，增强了十二指肠消化酶的分泌，提高了小肠中蛋白质的消化率。（3） A组和组免疫力方面与对照组相比:血清中lg分别提高了233%( P.01）和5.1%(0.01）；I分别提高了2.75%（p0.01)和713%(P.001)；T淋巴细胞转化率分别提高了5.%（.01)和80.4%(P001)；因此，a一甘露聚糖肤可增强

23、断奶仔猪的体液免疫和细胞免疫功能。821 实验二动物：保育阶段的40日龄小猪含量：a-甘露聚糖肽在饲料中的添加量为0.2%时间：饲养40天以上实验成果:. 日增重比对照组提高9.46 g (P0.5);料肉比和发病率分别减少0.9 (P0.05)和0.7(P.0）；死亡率明显低于对照组.1. 2 免疫球蛋白IgG水平较对照组提高(05)； 红细胞数较对照组明显增长（P05）; 超氧化物歧化酶活性与对照组相比变化差别显(P005)。13 猪瘟抗体水平提高, 与对照组相比差别极明显 (P.0)。8.-甘露聚糖肽对肉鸡生长性能影响83.1 -甘露聚糖肽在饲料中加入量分别为：.1（1组)、0.2(2组

24、）、.3(3组)、0.(组)和5（5组） mg/kg饲料.2 实验3, 4, 5组肉仔鸡腹泻率分别比对照组减低40%, 44 和4.7%; 死淘率分别比对照组减低了18%， 1.9%和17, 阐明甘露聚糖肽可以明显减少肉仔鸡腹泻,进而减低死亡率.3 3 日粮添加0.3-0.5 m/k体重甘露聚糖肽日增重增长, 差别不明显, 但料肉比明显减少.34 日粮添加甘露聚糖肽后, , 4, 5组免疫5天和10天后,其新成疫抗体滴度明显提高.总之,日粮添加0.-0.5 m/kg体重甘露聚糖肽后,可以明显提高肉仔鸡的生产性能和新成疫抗体滴度.甘露聚糖肽口服溶液 英文名称：Mnnaide Oal lution剂型：口服溶液剂【成分】本品重要成分为甘露聚糖肽。 【性状】本品为几乎无色或微黄色澄明或轻微浑浊的液体。 【作用类别】本品为辅助用药类非处方药药物。 【药理作用】本品具有增强机体免疫功能和激活吞噬细胞,升高外周白细胞的作用。能提高骨髓造血机能和机体应激能力。 【适应症】用于免疫功能低下、反复呼吸道感染、白细胞减少症和再生障碍性贫血及肿瘤的辅助治疗,减轻放、化疗对造血系统的副作用。【用法用量】口服，成人一日3次,一次10毫升(1支），6周为一疗程。 【不良反映】少数患者有一过性发热，偶见皮疹。 【禁忌】 .对本品过敏者禁用。 2.风湿性心脏病患者禁用。