药用高分子材料在缓释控释中的应用

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1、药用高分子材料在缓释控释中的应用ZMC摘要：高分子缓、控释材料因其原材料来源广泛、复合改性能力强、受环境影响因素多而成为调节药 物释放载体材料的研究重点，极具发展前景。近年来缓释、控释技术发展迅速，缓释、控释制剂的研究、 开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。在缓控释制剂中，高分子 材料几乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。缓控释制剂的发展虽然与制药设备都在不 断的更新，但是完全达到理想的应用标准还有一定的差距，研制使用新型材料和高质量的缓控释制剂还有 待于临床工作者的进一步开发。Abstract: Due to the abundant mate

2、rial resource ,high compound modification ability and much affected by environment factors , polymer materials ,used for sustained-release and controlled-release , are being widely researched as drug delivery carrier, and it is very promising. In recent years, sustained-release and controlled-releas

3、e technologies are developing rapidly. Research, development and utilization of sustained-release and controlled-release formulations can greatly satisfy the clinical needs, and provide a strong guarantee for the prevention and treatment of many patients. The sustained-release and controlled-release

4、 formulations and the polymer materials have almost become an inalienable component of drug delivery and penetration process. Although the development of sustained-release and controlled release formulations, as well as pharmaceutical equipment are constantly updated, they are not enough to achieve

5、the desired application standards. Therefore, a new kind of materials with sustained-release and controlled-release characteristics should be developed.关键词：药用高分子材料缓释控释Key words: medical polymer material, sustained-release drugs, controlled-release drugs1. 引言一直以来，医学工作者广泛地利用天然的动植物来源的高分子材料，如淀粉、多糖、蛋 白质、

6、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。再到合成的高分子材 料大量涌现，在药物制剂的研究和生产中的应用日益广泛。可以说任何一种剂型都需要利用 高分子材料，而每一种适宜的高分子材料的应用都使制剂的内在质量或外在质量得到提高。 而今，大量新型高分子材料进入药剂领域，推动了药物缓控释剂型的发展。这些高分子材料 以不同方式组合到制剂中，起到控制药物的释放速率，释放时间以及释放部位的作用。目前 用作缓释、控释药物载体的材料很多，包括脂质体、多糖、天然和人工高分子聚合物等，根 据缓控释材料的不同，分析不同材料作为药用载体在临床应用方面的特点及效果。与低分子药物相比,药用高分子具有低毒、高效

7、、缓释、长效、可定点释放等优点。药 用高分子必须具备下列条件本身及其分解产物应无毒,不会引起炎症和组织变异反应,无致 癌性进入血液系统的药物不会引起血栓具有水溶性,能在体内水解为具有药理活性的基团能 有效到达病灶处,并积累一定浓度口服药剂的高分子残基能通过排泄系统排出体外对于导入 方式进人循环系统的药物,聚合物主链必须易降解,使之有可能排出体外或被人体吸收。临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛,各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓 释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临 床。缓控释制剂的发展除与制药设备的不断发展、革新有关外 , 药用高分子在该类制

8、剂中也 是不可分割的重要组成部分。近年来, 一些新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入 了定时、定向、定位、速效、高效、长效的精密化给药阶段, 出现了口服渗透泵控释制剂、 脉冲式释药系统、环境敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。辅料的 成分、组成与结构对药物的释放性能有很大的影响, 因此在缓控释制剂中合理应用新型高分 子材料, 就具有重要的意义。文章分析了各种高分子材料在缓控释药物制备领域的应用现状， 总结其特点。2. 缓控释药用材料的种类及特点2.1 氨基酸类聚合物氨基酸类聚合物在主链裂解过程中释放出氨基酸、乳酸、水或其它小分子组分，降解产 物无毒性。具有与生物天分子蛋

9、白质相似的结构特性，具有良好的生物相容性和降解性。氨 基酸材料在控释药物中的应用的研究已经相当深入，但由于诸多的原因真正应用于临床的还 比较少，聚合物的生产规模较小，品种规格不全、价格昂贵等。2.2 壳聚糖衍生物来源丰富，广泛存在于自然界，具有良好的生物相容性和生物降解性，用作微囊、微球、 纳米粒和磁微球等，作为药物载体可以控制药物释放、延长药物疗效、降低药物毒副作用， 提高疏水性药物对细胞膜的通透性和药物的稳定性及改变给药途径，还可以大大加强制剂的 靶向给药能力。应用价值：药物载体、释放体系；控释剂及微球载体；药物增效剂；控速药 用膜等。2.3丝素蛋白特殊的多孔性网状膜结构使丝素膜具有优良的

10、吸附及缓释功能，丙烯酰接枝能大大提高 凝胶态的水及乳化油的稳定性，从而抑制挥发性成分的蒸发，延缓经过皮肤吸收的药物释放 速度，成为很好的药物缓释剂。在共混膜的药物释放时监测共混膜的各种成分，茶碱、二氯 苯二磺酸钠、阿莫西林和水杨酸作为典型的药物。2.4纤维素基可生物降解共混物通过纤维素或纤维素衍生物与其它高分子材料的共混改性，可充分发挥各组分的结构和 性能特点,制备出具有良好力学性能、加工性能、性价比和某些特殊功能的高分子材料。与纤 维素共混的其它天然高分子一般是蛋白质、壳聚糖、淀粉等，与纤维素共混的可生物降解合 成高分子主要有聚乙二醇、聚己内酯、聚乳酸等；与这些物质共混具有很好的生物降解性能

11、。 2.5藻酸及其盐海藻酸及海藻酸盐具有与多价阳离子发生胶凝反应形成凝胶的特性。如与钙离子形成海 藻酸钙凝胶微球，扫描电镜观察其呈三维网状结构，被形象地称为“鸡蛋箱”结构。海藻酸 钠带负电，壳聚糖带正电。两者通过静电相互作用可形成凝胶进一步微囊化即可作为药物、 生物制品、疫苗及细胞的载体。静电相互作用是一种弱相互作用力。不涉及热交联过程中的 高温及化学交联过程中的共价键行为，对包载物的性质无甚影响，这对于稳定性差。生物半 衰期短的大分子蛋白、多肽类药物的包载非常适合。3. 药用高分子作为包衣材料随着包衣缓释制剂研究的深入, 人们对释药时滞也有了较深了解, 即包衣制剂用药后并 不立即释放药物,

12、而是在明显的时间间隔后才始释放, 用这种方法制成的脉冲释药制剂包括 两部分: 含活性药物成分的制剂核心（片剂或微丸）和包衣层（一层或多层）。选择适宜的包衣 材料可减缓水分向片芯的渗透, 使药物的释放滞后, 脉冲释药时间由衣层厚度来决定。目前 在脉冲片的研制中，已广泛应用甲基纤维素、EC、MC等纤维素衍生物。3.1 由衣膜的膨胀或溶蚀控制释药时间衣膜主要由HPMC等可膨胀的聚合物构成，还可含高聚糖类化合物，如凝胶、蔗糖、PE等 可渗透性物质。经专家研究发现， 这种包衣制剂的药物释放分别受衣层溶蚀和药物通过凝胶 层的扩散率所控制。只有当衣层完全膨胀或溶蚀后， 药物才开始从片芯或丸芯中释放， 滞后

13、时间只与包衣层的组成有关。此外， 若衣层属纯溶蚀性， 则不会影响药物从片（丸）心的释放 率。近年来，用于薄膜包衣的水分散体（aqueous polymeric dispersion）薄膜包衣材料发展 较快。水分散体具有固体含量高， 粘度低， 易于包衣操作， 缩短包衣时间， 降低制剂成本而 且成膜均匀等优点，多用于缓释、肠溶制剂的制备。目前已经有聚丙烯酸树脂水分散体、邻苯 二甲酸聚乙酸乙烯酯水分散体等。微孔膜控释系统在药物片芯或丸芯上包衣，包衣材料为水不溶性的膜材料，如（EC、丙 烯酸树脂等）与水溶性致孔剂（如聚乙二醇、羟丙基纤维素、聚维酮）的混合物。制剂进入 胃肠道后， 包衣膜中水溶性致孔剂被

14、胃肠液溶解而形成微孔。胃肠液通过这些微孔渗入药芯 使药物溶解， 被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物的释放速度可以通过改变水溶性致孔剂的 用量来调节。常用的微孔包衣材料有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、 聚乙醇酸、聚乳酸聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩 醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺和聚苯乙烯衍生物等。3.2 由衣膜的破裂控制释药时间 该类制剂又称作“定时爆破”的脉冲释放系统。其衣膜可以有1 层或2 层。外衣膜均由 透水性差的材料，如乙基纤维素(EC)、聚氯乙烯等构成。含一层衣膜的制剂，其片芯或丸芯 或丸芯中含崩解剂; 含2 层衣膜的制剂, 内

15、衣层由可膨胀型聚合物组成膨胀层。崩解剂或可 膨胀聚合物吸水后产生膨胀力， 使衣膜破裂。衣膜破裂的时间就是药物从片芯释放的滞后时 间， 也就是脉冲释药时间。其滞后时间由衣层的厚度、衣层的组成、崩解剂和可膨胀型聚合 物的吸水膨胀力以及作为内衣层的膨胀层厚度等因素来控制。近年来， 以上述方法制备脉冲 释药系统的文献资料颇多， 国内采用的就是这种方法。如硝酸异山梨酯脉冲控释微丸， 选用 的是低取代羟丙基纤维素(L- HPC)作为内衣层，EC作为外层控释膜材料。3.3由衣膜的pH敏感性控制释药时间梁桂贤等采用吸水溶胀性高分子材料L- HPC压制片芯，肠溶材料丙烯酸树脂II及水不 溶性材料EC作为包衣材料

16、制备结肠定位释药片。由于结肠的pH值高于胃液的pH值，呈碱性, 而聚丙烯酸在较高的pH条件下发生电离，所以可以用于结肠定位释药。通过调节两种包衣材 料的比例，可使释药时滞与胃肠中转运时间达56h。肠溶性膜控释系统这种膜材料不溶于胃液， 只溶于肠液，如肠溶性丙烯酸树脂， 羟丙甲 纤维素酞酸酯等。为了达到缓控释目的， 这类膜材常常与其它成膜材料混合使用， 如不溶性 的EC、水溶性的HPMC等。在胃中药物释放很少或不释放，进入小肠后，肠溶材料溶解，形成 膜孔， 药物可通过膜孔的扩散作用从释药系统释放。药物的释放速度可通过调节肠溶性材料 的用量加以控制，如采用丙烯酸树脂肠溶II号HPMC、EC等不同配

17、比，制成的硫酸锌包衣颗粒， 其体外释放时间可达24小时。肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜 包衣材料制成，可采用邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP) 等纤维素。4. 药用高分子作为药物载体目前，各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓 释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床。4.1骨架型缓释制剂骨架型(基质型)控释制剂制备简单，不需控释膜将药物直接分散在高分子材料形成的 骨架中。药物释放速度取决于骨架材料的类型和药物在该材料中的扩散速度。如以PVA和PVP 为骨架的硝酸甘油贴膏；以HPMC、Carbop

18、ol为骨架材料的各种缓释片剂；以HPC/Carbopol为 粘附材料的黏膜粘附制剂等。4.1.1不溶性骨架缓控释系统采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯，聚乙烯，聚氧硅烷等作为骨架基质材料, 加入药物, 再 用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒, 压片，这些材料口服后不被机体吸收，无变化 地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物如国外有用聚氯乙烯制 成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。片常用的材料有乙基纤维素、聚乙烯类、丙烯 酸树脂类、乙烯醋酸乙烯共聚物等。由于难溶性药物从骨架内释出的速率太慢，因而水溶 性药物较适合此种骨架缓释片。如低黏度级别的乙基纤维素与吲哚美辛、茶碱，在与

19、少量润 滑剂干混后可直接压片。4.1.2亲水凝胶骨架缓控释系统亲水凝胶骨架缓控释系统与水形成粘稠的凝胶层,药物通过该凝胶层扩散释放,其释药机 制主要是骨架溶蚀和药物扩散。采用亲水性高分子材料为片剂的主要辅料 , 水凝胶型材料: 如果胶、瓜耳树胶、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、壳聚糖等，可调节药 物的释放速度, 用以制备成缓释片剂。目前应用最广泛的水凝胶型材料是聚甲基丙烯酸羟乙基酯（p- HEMA）、聚甲基丙烯酸甘油 酯（p- GMA）等。这些材料的特点是遇水以后经水合作用而膨胀，在释药系统周围形成一层稠 厚的凝胶屏障， 药物可以通过扩散作用通过凝胶屏障而释放， 释放

20、速度因凝胶屏障的作用而 被延缓。可应用的材料有羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甲基纤维素（MC）、 羧甲基纤维素（CMC）等，也有用PVP与聚乙烯醇（PVA）联合，或HPMC、PVP与PVA联用，还可 加蜡类溶蚀型轻质材料。4.1.3 溶蚀性骨架缓控释系统这类骨架材料多采用脂肪和蜡类物质如蜂蜡、硬脂酸丁酯等，口服后， 固体脂肪或蜡在 体液中逐渐溶蚀， 药物从骨架中释放，释放速度取决于骨架材料的用量及其溶蚀性。制备常 用方法是将药物趁热溶于或混悬于脂肪或蜡类物质材料中， 冷却后磨成颗粒装入胶囊或压制 成片。常用的材料有：蜂蜡、氢化植物油、硬脂酸、聚乙二醇、巴西棕榈蜡、甘油硬

21、脂酸酯 丙二醇硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的致孔剂有微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙 二醇（PEG） 1500、PEG4000、PEG6000和水溶性表面活性剂等。4.2 微囊和微粒型控释制剂可以看成是微型化的贮库制剂和骨架制剂，大小在1mm以下，更普遍的仅0.1m或数 十微米。可选用水溶性或水不溶性高分子材料。随着高分子材料研究的进展,生物降解性高分 子材料在微囊和微粒制剂中的应用也逐日增多。应用较广泛的高分子材料有明胶、淀粉、白 蛋白、聚丙烯酸- 淀粉接枝物、聚乳酸( PLA) 、聚羟基乙酸-乳酸共聚物( PLGA) 、聚甲酰 胺、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈烷基酯、乙基纤维素( E

22、C) 等。如具有良好生物兼容性的 生物可降解性材料PLGA作为药物载体材料，已被美国FDA认可。根据药物的性质、给药途径 和释药时间，选用不同的PLGA,采用相应的制备工艺；通过调整PLGA的组成、分子量、载药 量及粒径的大小等因素，来控制药物达到不同的释放模型；还可以通过PLGA优选药物的输 送系统，从而获得药物的新剂型。缓释微囊常用的材料有：易溶于水的明胶、桃胶、MC、HPMC、 PVP和PEG等，不溶于水的乙基纤维素、尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲 基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙 烯酸共聚物、CAP、HPMCP和邻苯二甲

23、酸乙酸乙烯酯等。5. 现状与趋势药用高分子在缓控释制剂中具有非常重要的作用。近十几年来， 我国药用高分子有了较 大的发展，陆续上市了羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、丙烯酸树脂(I、II、III、 W号)、可压性淀粉和蔗糖脂肪酸酯等新品种，但就药物缓、控释材料的改造还没有取得突破 性的进展，未能完全达到高效，速控甚至智能化的要求，同时药物控释的靶向性还远不如人 们设想得那么精准，与国外相比还存在着一定的差距， 主要表现在品种仍较少，同一辅料规 格单一， 质量也有待提高。而对于其中被重点研究的生物降解性缓、控材料，要真正在此类 药物剂型的制备上取得重大突破，就必须清楚这些降解材料的结构性质、

24、降解规律及降解产 物对机体的影响。我们应借鉴国外先进经验， 提高现有辅料的质量， 利用丰富的资源开发质 优价廉的药用高分子，以适应新制剂开发和整个医药工业发展的需要。因此，针对高分子缓、 控释材料的研究仍需长期深入的进行下去。参考文献:1 Matthew J. Webber,John B. Matson,Vibha K. Tamboli,Samuel I. Stupp. Controlled release of dexamethasone from peptide nanofiber gels to modulate inflammatory responseJ. Biomaterials,

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