高级免疫学(临床型)

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1、生理性自身免疫：维持机体生理自稳，清除体内衰老、凋亡或畸变的自身细胞成分，并调节 免疫应答的平衡。例如自身反应性 T 细胞能识别被生物或理化因子作用而改变的自身细胞 以及衰老蜕变的自身细胞，并产生杀伤和清除作用。正常人血清中存在多种天然自身抗体， 如抗肌动蛋白、肌凝蛋白、角蛋白、胶原蛋白、白蛋白、球蛋白、细胞因子、DNA、细胞 色素c、激素等抗体。自身免疫是机体免疫系统对自身细胞或自身成分发生的免疫应答，存在于所有个体，普遍存 在。自身免疫性疾病 是人体对自身细胞或自身成分发生免疫应答而导致的疾病状态，免疫 系统对宿主自身抗原发生正性应答、造成其组织或器官的病理性损伤、影响其生理功能、并 最终

2、导致各种临床症状的结果。自身免疫病的特征：1.可测到高效价的自身抗体和(或)自身应答性T细胞，自身抗体或应 答T细胞一作用于自身组织细胞一造成损伤或功能障碍，2可找到自身抗原。3可复制出相 似的动物模型,用患者血清或致敏淋巴细胞可使疾病被动转移等。4.病情转归与自身免疫应答 强度密切相关。5反复发作和慢性迁延。6有遗传倾向。7部分自身免疫性疾病易发生于女 性。病理性自身抗体的特点：受抗原刺激而产生；多为 IgG 类；特异性强；与自身抗原亲和力 高。自身攻击性T细胞的特点：可在器官特异性AID组织中被分离；将其传输给健康受者，可 引起相应的AID；从受者病变器官可分离出同样的自身反应性T细胞。耐

3、受分离：口服抗原，经胃肠道诱导派氏集合淋巴结及小肠固有层B细胞，产生分泌型IgA, 形成局部黏膜免疫，但却致全身的免疫耐受，为“耐受分离”自身免疫耐受及机制：免疫系统无时无刻不与许许多多的自身抗原发生直接的接触，免疫系 统的淋巴细胞并不因此而被激活并对自身抗原发生免疫反应。这种现象被称作自身免疫耐 受。自身免疫耐受是通过中央和外周免疫耐受来实现和维持的。(一) 中枢免疫耐受：在胚胎期及T、B细胞发育过程中，遇抗原所形成的耐受。T细胞和 B细胞分别在胸腺和骨髓微环境中发育，进行隐形选择，表达自身抗原特异性受体的T以及 B 细胞凋亡，导致克隆清除，免疫耐受。胚胎期进入机体的外来抗原可以在宿主体内诱

4、导淋 巴细胞的，形成中枢免疫耐受。(二) 外周免疫耐受：T、B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。1、 克隆清除及免疫忽视。 2、克隆无能及不活化， 3、免疫调节：免疫调节细胞，信号转导，抑 制性细胞因子，活化诱导的细胞死亡等。 4、免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应 答：脑、眼的前房、睾丸、胎盘等免疫隔离部位。克隆清除：是指T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原有高亲和力，且组织特异自身抗原 浓度高时，经APC提呈，可致此类T细胞克隆清除(clonal deletion)。免疫忽视：若T细胞克隆的TCR对组织特异自身抗原的亲和力低，且组织特异自身抗原浓 度很低时，经APC

5、提呈，不足以活化相应的T细胞，这种自身应答T细胞克隆与相应组织 抗原并存，在正常情况下，不引起自身免疫病的发生。克隆无能：也称为克隆失活，淋巴细胞的活化需要两种或两种以上的信号，除T、B细胞膜 上的抗原受体同抗原多肽-MHC分子复合物结合作为第一信号外，还需要包括细胞表面粘附 分子相互作用的协同刺激信号和细胞因子信号。否则T、B细胞仍不能被激活，而是处于无 应答状态，即克隆无能状态。免疫调节：1、调节性T细胞(Treg)是主动维持自身免疫耐受的关键细胞：Th1/Th2/Th17细 胞之间的相互调节。2、细胞因子的免疫调节作用(IL-7, IL-10, TGF-0, BAFF)。3、淋巴细 胞(

6、活化)状态的自身调节机制 (ITIM, AICD)活化诱导的细胞死亡：已活化和扩增的 T 细胞克隆，在免疫应答的晚期通过活化诱导的细 胞死亡（activation induced cell death, AICD）和被动细胞死亡（passive cell death, PCD）方式 凋亡，从而控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。AICD:活化的T细胞高表达FasL,通过FasL-Fas相互作用可诱导自身和旁邻表达Fas的T、 B 细胞凋亡。自身免疫应答的主要特点1、靶分子的多样性：同一器官中的多个分子成为自身免疫性体液 和细胞自身免疫反应的靶分子。2、反应细胞的多样性：针对同一

7、抗原的自身反应性淋巴细 胞并非单克隆或者寡克隆。3、自身免疫应答同时包括初级与次级免疫反应。4、针对外来抗 原的免疫应答在抗原被清除后即行停止、恢复免疫稳态。而自身免疫应答一旦被启动,自身 抗原成为免疫应答持续进行的驱动力。自身免疫病发病机制（一）抗原方面的因素：1.免疫隔离部位抗原的释放：例如因输精管结扎术,精子可释放血, 眼外伤导致伤侧眼球晶状体释放。2.自身抗原的改变：物理因素、化学因素、生物学因素, 导致：暴露新的抗原决定簇；抗原发生构象改变；抗原修饰或降解,成为具有免疫原性的肽 段；外来半抗原与自身蛋白结合变成了完全抗原。3.分子模拟：有些微生物与人的细胞或细 胞外成分有相同或类似的

8、抗原表位,感染人后激发的针对微生物抗原的免疫应答,也能攻击 含有相同或类似表位的人体细胞或细胞外成分。（二）免疫系统方面的因素：1.免疫耐受缺陷，AIRE。2.MHC-II类分子的异常表达。3免 疫忽视的打破，4.免疫调节异常：调节性T细胞的功能异常；共刺激分子或活化诱导的细胞 死亡发生障碍。6.淋巴细胞的多克隆激活；7.表位扩展（三）遗传方面的因素：1.HLA等位基因的基因型和人类自身免疫性疾病的易感性。2与自 身免疫性疾病发生相关的其他基因。3.性别与某些自身免疫性疾病的发生相关。HLA与自身免疫病相关原理的假说1、HLA基因与导致自身免疫病的基因连锁不平衡。2、 不同HLA分子对胸腺内T

9、细胞阳性及阴性选择的影响。致病TCR依赖HLA分子进行阳性 选择。3、某些HLA分子具有较强的递呈自身抗原的能力，呈递外源或自身的致病抗原肽。 4、HLA分子作为致病微生物的受体。非 MHC 基因与自身免疫病易感性：自身免疫病的发生是多个基因与环境因素相互作用的 结果，IDDM、SLE、RA和MS等每种自身免疫病相关的基因至少在15个以上。基因与 自身免疫性疾病相关性的一般规律如下： 1、任何一种自身免疫病的易感性都受多个基因的 影响； 2、有些基因与多种自身免疫病易感性有关； 3、 人类自身免疫病易感基因分布于不 同染色体上至少18个基因群内； 4、自身免疫病易感基因与非免疫系统疾病的易感性

10、基因之 间在分布上没有相关性； 5、不同种属哺乳动物的自身免疫病易感基因之间 有诸多相似之 处。影响自身免疫病发病的主要因素年轻；雄激素；无易感基因；避免微生物感染；清新的环境；少有组织损伤；良好的饮食习 惯；好运气。高龄；雌激素；易感基因组合；诱病微生物感染；环境因素（紫外线，化学污 染等）；不良饮食习惯；组织损伤；运气不佳。自身免疫病的组织损伤机制：AID是由自身抗体和/或自身反应性T细胞攻击破坏自身细胞 和组织所致。AID中自身组织损伤的机制类似于II、III、W型超敏反应1自身抗体介导组织 损伤II型超敏2自身抗原-抗体复合物介导组织损伤III型超敏反应。3自身反应性T细胞介 导组织炎

11、性损伤W型超敏反应。 自身反应性T细胞在多种AID（尤其是器官特异性AID） 的免疫损伤中起重要作用。举例1、抗血细胞表面抗原抗体引起的AID： ITP康细胞表面受体抗体引起的AID： Graves 病细胞外抗原的自身抗体引起的AID：抗基底膜IV型胶原。2、自身抗体-免疫复合物沉 淀：SLE。3、CD8+CTL和Th1都可对自身细胞进行攻击，引起自身免疫病，Th1细胞引起 急性或慢性炎症，如多发性硬化症。 自身免疫病举例：毒性弥漫性甲状腺肿、恶性贫血、重症肌无力、干燥综合症、类风湿、狼 疮自身免疫病的防治原则 1.预防和控制微生物感染。2.对症治疗：抗炎疗法：应用皮质激素、 水杨酸制剂、前列

12、腺素抑制剂及补体拮抗剂等可抑制炎症反应，从而减轻AID症状。替代 治疗：对由于自身免疫而致某些具有重要生理作用的物质减少的AID,可进行替代疗法。胸 腺切除和血浆置换：SLE,重症肌无力。3非特异性免疫抑制治疗：抑制细胞代谢：硫唑嘌 吟、环磷酰胺、氨甲喋吟等抑制细胞代谢的药物。免疫抑制剂：环胞菌素A（CsA）和FK506。 4、抗T、B细胞治疗。5、.阻断TCR与MHC分子/自身抗原肽特异性结合的多肽。6、阻断 协同刺激信号。7.应用细胞因子及其受体的抗体或阻断剂：Thl细胞和Th2细胞功能失衡参 与自身免疫病发生，故应用细胞因子纠正Thl/Th2细胞偏移有可能治疗AID。8、口服自身 抗原诱

13、导耐受：口服抗原易诱导免疫耐受，可用于预防或抑制AID发生9同种异体造血干 细胞移植：由于自身免疫病的发生与患者免疫细胞异常有关，故借助同种异体造血干细胞移 植以重建患者的免疫系统，有可能治愈某些自身免疫病。T 细胞的发育及其研究进展（一）骨髓幼稚细胞进入胸腺后，在胸腺中发育成为成熟 T 细胞，再进入外周血中，胸腺 结构上分为较致密的皮质和较疏松的髓质，主要包含胸腺基质细胞（包含皮之中的胸腺表皮 细胞TEC和髓质中的树突状细胞DC）及发育中的T细胞（即胸腺细胞），胸腺基质细胞还 担当着抗原提呈细胞的作用（APC）,其发育基质包含以下四个要点：1、表面标记分子的变 化：CD3的变化规律是从幼稚细

14、胞的不表达，到低表达，再到成熟细胞的高表达；CD4及 CD8：开始双阴性，CD4-CD8-，到双阳性CD4+CD8+，最后单阳性，CD4+CD8-或CD4-CD8+。 2、基质细胞的作用：基质细胞包括TEC和DC，他们在T细胞发育过程中发挥抗原提呈细 胞的作用，将抗原肽成递给T细胞抗原受体（TCR）。3、TCR基因重排：外周抗原的多样 性要求TCR具有多样性，而TCR的多样性是依靠T细胞TCR基因重排实现的。4、阳性选 择和阴性选择：阳性选择筛选出有功能的T细胞，不能识别抗体的T细胞凋亡；阴性选择 去除掉对自身抗原起免疫反应的 T 细胞，免除自身免疫反应，可用亲和力学说来解释，即 亲和力过高或

15、过低的T细胞都将凋亡，只留下亲和力适中的T细胞。（二）研究进展：最新研究表明,TEC含有与激素代谢相关的酶CypIIAI，TEC细胞很有可 能具有分泌糖皮质激素的作用，激素通过调控细胞核控制细胞行为，糖皮质激素对胸腺细胞 和 T 细胞具有重要的免疫调节影响。糖皮质急速的异位产生区已被证明在胸腺上皮细胞 TEC。但在胸腺细胞动态平衡中的作用存在争议。生理糖皮质激素水平直接参与控制胸腺细 胞和 T 细胞的池的大小。文献：在正常与压力环境下，可在胸腺中发现不同的胸腺细胞亚 群，可能GC对其的影响不同；在胸腺中，GC促进胸腺细胞的凋亡，但对胸腺细胞群的增 至并无影响。糖皮质激素及其受体在T细胞发育中的

16、作用糖皮质激素GC通过与胞浆中的糖皮质激素受体GR结合,一起入核直接或间接的调控转录， 发挥多种生物学功能，被激活的GR可以正性和负性的调控基因的表达，大多数细胞都可以 表达GR,包括胸腺细胞和淋巴细胞，所以GR水平是决定细胞对糖皮质激素敏感性的重要 因素之一。1、在胸腺中，糖皮质激素促进胸腺细胞凋亡，但对胸腺细胞群的增值并无影响。2、在小鼠 胸腺中，基本水平的 GC 促进幼鼠早期胸腺细胞的发育，但是由于压力刺激产生的高水平GC将促进胸腺细胞凋亡。3、因为糖皮质激素对CD8+T细胞影响较小（较高的表达存活因 子bcl-2）,但对CD4+T细胞的影响较大，所以糖皮质激素参与CD4： CD8细胞比

17、例的调节。 4、CD5表达是TCR与MHC结合转录活化信号中的一个指标，在流式细胞中发现，若抑制 GC合成，贝9表达CD5的双阳性细胞显著增高，可见GC对胸腺细胞有免疫抑制作用，及抑 制 TCR 及其他受体系统转导的信号，来控制 T 细胞和胸腺细胞的存活。 5、糖皮质激素也 参与 T 细胞库的建立，改变 T 细胞系对糖皮质激素的敏感性将导致 T 细胞对自身反应肽 -MHC复合物的亲和力的改变，这将导致人体一些免疫疾病的产生，如自身免疫病及T细胞 反应缺陷。致病菌如何逃避免疫监视（一）病毒： 1、抗原变异（抗原漂移） 2、抑制病毒抗原的处理及呈报。 3、抑制或破坏免 疫系统的组成部分。（二）细菌

18、： 1、通过细菌表面抗原的变化来逃避免疫反应，淋球菌和大 肠杆菌可以通过不断变化在细菌胞壁上的表面抗原来逃避机体所产生的体液免疫应答。肺炎 双球菌可以大量脱落其表面抗原，从而在机体产生的针对该抗原的特异抗体到达该细菌前就 被中和掉。 2、一些细菌具有抵制吞噬作用的特殊结构。 3、细菌干扰或抑制补体系统的激活 可有助于细菌逃避免疫系统的作用。（三）寄生虫： 1、寄生虫在宿主体内发育的不同阶段在 其机体表面表达不同的表面抗原，在成虫时其表面抗原不同于在感染早期或虫卵时表面所具 有的抗原 。 2、在感染宿主细胞后还可通过获得宿主细胞的表面抗原来逃避宿主免疫系统的 监视作用。 3、不断变换表面抗原。

19、4、寄生虫还可把他们自己隐藏在宿主细胞内部，这使得 由补体与抗体介导的免疫学反应不能有效的发挥作用。 5、以非特异的方式抑制体液和细胞 免疫应答，使得机体在面对寄生虫入侵时的反应能力减弱。免疫信息学是生物信息学的分支学科，是计算机科学与免疫学相结合的交叉学科，重点是利 用计算机技术开展免疫学的生物信息学分析和计算。强调信息学的工具性、实践性、学科交 叉性、快速发展性、高通量特性。第二代测序仪Roche公司的454技术、Illumina公司的Solexa, Hiseq技术和ABI公司的Solid 技术为二代测序的典型代表2014年初，基因测序巨头Illumina公司宣布，借助其最新开发 的测序平

20、台HiSeqXTen，首次让$1000的基因组测序成为现实。中国首套HiSeq X Ten测序 平台已在诺禾致源（Novagene）实验基地落地并运行。二代测序普遍读长为150-400bp，需要 大量的生物信息分析工作。罗氏公司也已决定于2016年停止其第二代测序平台454的生产。 第三代测序仪：单分子测序；HeliScope测序仪（Helicos BioSciences公司）：最早上市的单 分子测序仪；测序过程无需进行PCR扩增；平均读长为35 bp （比较短）；主要缺点是错误 率高。PacBio单分子实时（SMRT）测序是目前测序长度最长的测序方法。PacBio RS II是Pacific

21、 Biosciences公司研发的单分子实时测序系统，其专利的SMRT Cell含有15,000个纳米级的 零模波导孔，每个ZMW都能够包含一个DNA聚合酶及一条DNA样品链进行单分子测序， 并实时检测插入碱基的荧光信号。平均读长达到10-15kb，最高达42kb、无需PCR扩增， 对GC含量的偏向性小，速度快，可以直接测出碱基修饰。SMRT技术中single-pass reads 容易出错（平均错误率11%），但由于coverage的增加，这种随机错误（插入或缺失）可以 很快被消减掉，使得碱基准确度99.999%。PacBio RS II应用（1）基因组de novo测序（全基因组、细胞器基

22、因组、宏基因组、基因 组草图的优化等）（2）全长转录本测序及变异体分析（3） 16S rDNA全长测序（4）表观遗 传学（ 5） HLA 分型，等第四代测序列技术：纳米孔测序技术，最有希望实现1000 美元基因组甚至100美元基因组 的技术，纳米孔技术具有超高读长、高通量、更少的测序时间和更为简单的数据分析，实现 了从低读长到超高读长、从光学检测到电子传导检测的双重跨越。颠覆了测序读长的定义， 能够完整的把一条DNA链从头测到尾，它的测序读长就是DNA的长度。极端情况：一整 条染色体都可以从头测完，但是一般来说样本制备时DNA会断开。纳米孔测序错误率非常 高，技术还不成熟，生物信息学分析工具缺

23、乏。基因组：生物体的全套基因。基因可以位于染色体DNA的正链，也可以位于其负链，同一 基因一般不会跨链存在。人类基因绝大部分属于断裂基因，包含外显子和内含子两个区段， 彼此相互间隔排列。基因（Gene）：生物体的遗传单位，其本质是含有特定遗传信息的核苷酸序列。从分子生物 学的角度来看，基因是能够表达出一个有功能的多肽链或RNA分子的核苷酸序列。基因存 在基因组中，由基因组中离散的区域（或序列）联合构成。RNA：核糖核酸分子，主要包括mRNA、tRNA、rRNA，分别担任信使、转运和参与蛋白 质合成的作用。mRNA是DNA的转录拷贝，可以将DNA的信息转换成为蛋白质编码信息。转录组：细胞内所有转

24、录产物的集合，包括mRNA、rRNA、tRNA及非编码RNA。狭义： 所有mRNA的集合。蛋白质（Protein）：由基因编码，由20种基本氨基酸组成的生物大分子，是生命活动的主 要执行者,如酶、受体、生长因子、蛋白质激素等。蛋白质组（Proteome）:细胞或组织表达的全部蛋白质 人类基因组计划：阐明上万人类基因及其产物的功能，解析基因表达调控网络；深入认识疾 病发生发展的基因和分子机理；发现疾病易感基因、抗病基因、药物敏感基因；提供临床疾 病诊断、预防、易感性分析、个体化治疗、新药研制新技术，推动生物医学和制药工业的发 展；基因组医学的临床应用。基因组医学的主要研究方向 1.单基因遗传病的

25、致病基因研究和基因诊断 2.复杂性疾病的易 感基因研究和疾病风险预测 3.基因突变与疾病的关联 4.药物基因组学与个体化治疗 5.基于 基因组的新型药物开发6.基因治疗 7.生物信息学和系统生物学。大数据时代的生物信息学应用见课件肿瘤免疫编辑：机体免疫系统具有体抗肿瘤的保护性功能，同时又对肿瘤有塑型作用，即对 肿瘤细胞实施免疫选择压力，使弱免疫源性肿瘤细胞得以逃逸并进一步生长。三个阶段：免 疫监视（ elimination ）机体免疫系统识别肿瘤并通过多种途径杀伤肿瘤细胞，如果成功， 肿瘤免疫编辑就此结束。免疫平衡（equilibriam）肿瘤细胞在免疫系统的监视下，虽有少量 残存，但不至为害

26、，不影响机体的正常生存，在人类可达1 0-20年。免疫逃逸（ escape ）免 疫系统杀伤肿瘤的作用逐渐减弱，不能清除肿瘤细胞。同一体内，肿瘤细胞对抗免疫细胞的 能力逐渐增强，有时肿瘤细胞还有杀伤免疫细胞的迹象。机制：抗原丢失肿瘤细胞MHC 分子表达下调协同刺激因子表达缺失肿瘤产生抑制性微环境。免疫清除过程四个时相：第 1 时期：固有免疫系统中的细胞和分子识别并杀伤欣赏的肿瘤组 织。第2时期：固有免疫系统对肿瘤的识别杀伤作用进一步扩大。第3时期：固有免疫系统 杀伤肿瘤细胞的同时，适应免疫系统也可被肿瘤细胞激活，参加杀伤肿瘤组织的过程。第4 时期：CD4+T细胞产生的IL-12与宿主细胞产生的

27、IL-15之间相互作用，可维持肿瘤特异性 CD8+T的功能和活力，另外，机体的IL-21也可激活CD8+T细胞，使其发挥对肿瘤组织的 杀伤作用。抗肿瘤免疫应答固有免疫应答：NK细胞，巨噬细胞适应性免疫应答：T细胞CTL,直 接杀伤CD4辅助T细胞；细胞因子；抗体肿瘤微环境：免疫抑制分子：IL-10, IL-4, TGF-0, VEGF, galectin, IDO，CTLA-4，PD-1。 免疫抑制细胞： regulatory T cells, Treg， myeloid-derived suppressor cells, MDSCs， tumor-associated macrophages

28、, TAM， regulatory NK cells改善肿瘤微环境：Treg：清除Treg或抑制分化。TAM：抑制TAM方向的分化。MDSC： VEGF 特异性阻断性抗体抑制MDSC的增值或药物清除MDSC肿瘤的免疫治疗主动免疫治疗：疫苗。肿瘤疫苗种类：肿瘤抗原疫苗：抗原肽疫苗，重组 蛋白疫苗，DNA疫苗。树突状细胞疫苗。基因工程瘤苗：肿瘤细胞转染CKs或CD80等。 被动免疫治疗：一、非特异免疫治疗：1、过继细胞免疫治疗淋巴细胞转入CAR基因形 成CAR-T细胞，CAR组成（1）识别肿瘤抗原的受体结构域（2）信号传导结构域（ITAM, CD28 的胞内段）,2、细胞因子（IL-2, TNF，

29、IL-12，IL-6，GM-CSF）；二、特异免疫治 疗：抗体（双功能抗体的靶向治疗、免疫放射疗法：单抗+放射性核素、免疫化学药物疗法： 单抗+化疗药物、免疫毒素：单抗+植物毒素或细菌毒素）；三、联合治疗： LAK 细胞+双特 异性抗体。肿瘤疫苗研制策略：1、肿瘤抗原的克隆鉴定2、佐剂的选择3、免疫应答的检测4、荷瘤小 鼠动物模型的建立 5、抗肿瘤效果的观察。肿瘤抗原作为疫苗的条件： 1、在正常组织不表达或局限表达与某些组织。 2、在肿瘤组织广 泛表达。 3、具有免疫原型，可诱导机体产生免疫应答。 4、在肿瘤细胞发生、发展中起作用。 例如肿瘤-睾丸（CT）抗原，正常组织中局限表达于睾丸。表达于

30、多种肿瘤组织，一种肿瘤 组织常表达多个CT抗原，在肿瘤患者体内可检测到相应的细胞免疫应答和体液免疫应答。 未来疫苗治疗策略：联合治疗。抗体靶向治疗的限制因素：1、抗体的免疫原性2、穿透性差3、与表达Fc受体的细胞结合 4、宿主产生抗毒素抗体免疫缺陷病：免疫系统先天发育不全或后天损害而使免疫细胞的发育、增殖、分化和代谢异 常并导致免疫功能不全所出现的临床综合征。 （1）感染：患者对各种病原体的易感性增加。 （2） 肿瘤：恶性肿瘤的发病率明显升高。 （3）自身免疫病：自身免疫病的发病率明显升高。 （4）遗 传倾向： 1/3 为常染色体遗传， 1/5 为性染色体隐性遗传。X-性连锁无丙种球蛋白血症（

31、XLA）最常见的原发性B细胞缺陷病，又称Bruton病，X性 连锁隐性遗传， 多见于男性婴幼儿。 临床特征： 复化脓性细菌感染。 发病机制： B细胞的信号转导分子Bruton酪氨酸激酶基因缺失，B细胞发育停滞于前B细胞状态。诊 断标准：男性患者CD19+B细胞2%，并符合以下至少1项：Btk基因突变；Northern blot 检测中性粒细胞或单核细胞发现缺乏 Btk mRNA; 母系的表兄、舅舅或侄子 CD19+B 细胞 X性连锁遗传的SCID约占总病例的50%60%，最常见的遗传学改变为细胞因子 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所共有的受体y链（yc）发生突变。常染色体隐

32、性遗传的SCID往往有JAK3基因缺陷。由于JAK3可编码一种酪氨酸蛋 白激酶，以参与 yc 所启始的信号传递，X-性连锁重症联合免疫缺陷病（XSCID） 类因T、B细胞均出现发育障碍或缺乏细胞间相互作用所致的疾病，多见于新生儿或婴幼儿。临床特征： T细胞，NK细胞减少或缺失。B细胞数量正常，但几乎无功能。发病机制： IL-2RY链基因突变。阻断信号转导。T细胞发育停滞于pro-T阶段。B细胞和NK细胞发育受阻。（2）T- B-Ig- 常染色体隐性遗传的SCID还可以有重组酶活化基因（RAG-1和RAG-2）的突变， 从而导致T、B细胞表面的抗原受体形成障碍此外，约50%的常染色体隐性遗传的S

33、CID还可以表现为腺苷脱氨酶（ADA）的缺 陷常染色体隐性遗传重症联合免疫缺陷病腺苷脱氨酶（ADA）和嘌吟核苷磷酸化酶（PNP）缺陷/ ADA和PNP缺陷；/导致核苷代谢产物dATP或dGTP的蓄积；丁对早期T细胞和B细胞有毒性作用；/且抑制核糖核苷还原酶，影响DNA合成；/ T、B发育停滞于pro-T/pro-B阶段；丁导致T细胞和B细胞缺陷。 临床特征：反复出现病毒、细菌和真菌的感染。重症联合免疫缺陷诊断标准（SCID）2岁以内的患者具有经胎盘传递而来的母体T细胞或CD3+T细胞低于30%，绝对淋巴细胞 计数V3X109/L。并符合以下至少1项（1）细胞因子共有的Y链基因突变；（2） JA

34、K3基因突 变；3） RAG1/RAG2基因突变；（4） ADA活性低于对照2%或其2个等位基因均突变 IL-7R a基因突变。治疗：丙球蛋白静脉输注；泰能联合万古霉素抗细菌感染；伏立康唑抗真菌感染；输注滤白 辐照红细胞。免疫缺陷病的治疗原则加强宣传与护理，预防感染感染时应用合适的抗生素治疗对症治疗：胸腺发育不全给于钙剂和Vit D, T细胞缺陷患儿不宜输新鲜血制品，防止发生GVHR，必需时，应先用射线（20003000rad）处理血制品应严格筛查巨细胞病毒，以防血源性CMV感染 T细胞缺陷患儿禁种活疫苗免疫缺陷病的对症治疗 B细胞缺陷：IVIG T细胞缺陷：胸腺素，造血干细胞移植吞噬细胞功能

35、缺陷：造血干细胞移植补体缺陷：替补疗法：血浆 基因治疗：ADA，SCID免疫缺陷病的免疫重建造血干细胞移植（纯化的造血干细胞CD34+） 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植胸腺组织移植 应用于细胞免疫缺陷，主要是胸腺发育不全免疫缺陷病的基因治疗突变基因克隆 确定突变位置基因转化目的基因片段患者干细胞基因组转基因细胞有丝分裂， 转化的基因片段复制警戒素的主要作用机制1、警戒素受体:RAGE：最早是指内皮细胞表达的晚期糖基化终末产物(Advanced Glycation Endproducts )的受体。现已证实，平滑肌细胞、单核巨噬细胞、T细胞、树突状细胞、肾小 球上皮细胞、心肌细胞、中枢和周围神

36、经元和移行性细胞等均有RAGE的表达。RAGE是 一个关键受体，其在 Alarmins 信号转导通路中起到关键性作用。可以和多种配体结合，包 括晚期糖基化终末产物(AGEs)、一些S100s分子、淀粉状蛋白和HMGB-1。Syndecan： 一 种共结合(蛋白)聚糖，目前研究鉴定Syndecan是HMGBl的另一种受体。Syndecan-1(CD138) 是多发性骨髓瘤的重要标志分子。IL-1受体：可以与IL-1结合，介导信号转导。TLRs： S100A12 和 S100B 可与 RAGE 结合，S100A8 / 9 可与 TLRs 结合。2、主要信号转导通路：TLRs、IL 一 1受体和RA

37、GE活化后均可导致NFkB的活化，提 示PAMPs和Alarmins通过受体活化细胞后诱发了相似的转录反应，而且在受体和启动转录 反应水平PAMPs和Alarmins具有协同增强作用。细胞核因子-K B(nuclear factor kappa B , NF- K B)是细胞中一个重要的转录因子，几乎存在于所有细胞中，在免疫反应、应激反应、细胞 凋亡及病毒复制的调节中起主导作用。促进炎症介质的合成与释放,促进抗原提呈细胞的活 化，促进免疫应答细胞的活化。3、警戒素的信号调节：(1)调节的意义：由于警戒素具有强有力的细胞外功能，这就需要 通过相应的拮抗作用机制来抑制警戒素的活性。调节方式：2)酶降解：机体可通过尿酸酶 清除细胞外UA； (3)可溶性受体或拮抗分子拮抗：可溶性RAGE分子和IL-1Ra (4)调节 蛋白的作用：血栓调节蛋白(一种内皮细胞表面蛋白，可结合并活化凝血酶)，可缓解HMGBl 诱发的炎症反应。4、警戒素的直接杀菌作用：防御素可通过亲水基与亲脂基的作用通过细胞膜发挥杀菌作用。 警戒素的主要生理学功能决定是否启动炎症效应决定炎症过程的时相与PAMP协调，放大免疫效应 直接杀伤病原体