ITP诊治进展郭新红

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1、ITPITP诊治进展郭新红诊治进展郭新红概概 述述nIdiopathic thrombocytopenic purpura Idiopathic thrombocytopenic purpura（特发性血小板（特发性血小板减少性紫癜）减少性紫癜）,ITP,ITPn发病机制进展发病机制进展n寡克隆性寡克隆性T T淋巴细胞增生淋巴细胞增生部分部分T T细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导细胞寡克隆性增生，识别血小板抗原，诱导B B淋巴细胞产淋巴细胞产生抗体生抗体T T细胞针对血小板膜细胞针对血小板膜GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa表位发生反应，诱导免疫破坏发表位发生反应，诱导免疫破坏发生

2、生n寡克隆性寡克隆性B B淋巴细胞增生淋巴细胞增生产生抗产生抗GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa抗体抗体产生抗产生抗GPIb/IGPIb/I抗体抗体产生抗产生抗GPIa/IIaGPIa/IIa抗体抗体发病机制进展发病机制进展n体液免疫异常体液免疫异常巨核细胞表面亦表达巨核细胞表面亦表达GPGP自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟自身抗体与巨核细胞结合，影响增殖和成熟n细胞免疫异常细胞免疫异常ITPITP患者抗原特异性患者抗原特异性T T细胞免疫失耐受细胞免疫失耐受ITPITP患者抗原特异性患者抗原特异性T T细胞凋亡抵抗细胞凋亡抵抗细胞毒细胞毒T T细胞直接溶解作用细胞直接溶解作用IT

3、PITP诊断中的焦点问题诊断中的焦点问题n病史询问病史询问n至少至少ITPITP分类分类n原发性原发性ITPITP分期分期n新诊断的新诊断的ITPITP分期分期n难治性难治性诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查的特殊实验室检查n血小板表面相关抗体对诊断无明显帮助血小板表面相关抗体对诊断无明显帮助n血小板膜抗原特异性自身抗体检测：血小板膜抗原特异性自身抗体检测：诊断诊断ITPITP的特殊实验室检查的特殊实验室检查nTPOTPO检测检测不作为不作为ITPITP临床表现临床表现-多样性多样性 30%患者没有临床表现患者没有临床表现发病率发病率:3/100,000 患病率患病率:20/100,0001

4、21086420 181824 2534 3544 4554 5559 5964 6574 7584 85100 TotalAge(years)Mean annual incidence(per 100,000 person-years)FemalesMalesSchoonen WM,et al.Br J Haematol 2009;92:11651171.ITP ITP 平均年发病率，按年龄和性别分组平均年发病率，按年龄和性别分组(n=1145)(n=1145)Events per patient-year致命致命0.4%1.2%13%0.350.300.250.200.150.100.05

5、0.00 60非致命非致命2.5%7.3%1.751.501.251.000.750.500.250.00 6072%Cohen YC,et al.Arch Intern Med 2000;160:16301638.按年预估的出血的按年预估的出血的ITPITP患者比例患者比例 不同年龄分组不同年龄分组治疗n原则：原则：使多数患者的血小板计数使多数患者的血小板计数30 x1030 x109 9/L/L；毒副作用最小化；毒副作用最小化；n基础：基础：血小板计数是评价出血风险的可靠指标；血小板计数是评价出血风险的可靠指标；医疗干预不能改变原发医疗干预不能改变原发ITPITP的自然病程；的自然病程；出

6、血和药物的毒副作用对生命质量的影响；出血和药物的毒副作用对生命质量的影响；治疗n决定治疗方案相关因素：决定治疗方案相关因素：1.1.出血程度；出血程度；2.2.存在导致出血的其他共患病；存在导致出血的其他共患病；3.3.特异性治疗的并发症；特异性治疗的并发症；4.4.患者的生活方式和活动能力；患者的生活方式和活动能力；5.5.对副作用的耐受性；对副作用的耐受性；6.6.干预治疗的潜在出血可能；干预治疗的潜在出血可能；7.7.医疗条件医疗条件 8.8.其他疾病治疗药物带来的出血风险其他疾病治疗药物带来的出血风险初诊成人一线治疗n糖皮质激素或联合糖皮质激素或联合IVIg-IVIg-首选；首选；n地

7、塞米松的应用：地塞米松的应用：1.1.口服大剂量地塞米松口服大剂量地塞米松1-41-4周期，周期，40mg,1-440mg,1-4天天/周期周期;2.14 2.14天方案，天方案，4 4个周期治疗个周期治疗 有效率有效率86%86%；？优于强的松？优于强的松-需随机对照试验证实；需随机对照试验证实；3.CD203.CD20单抗单抗+DEX+DEX优于单用优于单用DEXDEX；可获得更高的有；可获得更高的有效率和效率和 更长的缓解期更长的缓解期有症状有症状出血出血 PLT 33万万/升即可升即可n血小板安全值血小板安全值（欧洲（欧洲ITPITP诊疗指南）诊疗指南）拔牙拔牙/补牙补牙3 3万万小手

8、术小手术5 5万万,大手术大手术8 8万万正常分娩正常分娩5 5万万,剖腹产剖腹产8 8万万ITPITP的疗效判断的疗效判断二线治疗n糖皮质激素一个月的治疗无显著疗效或严重毒副糖皮质激素一个月的治疗无显著疗效或严重毒副作用作用-应该考虑其他替代治疗；应该考虑其他替代治疗；n达那唑或与硫唑嘌呤、氨苯砜联合；达那唑或与硫唑嘌呤、氨苯砜联合；n脾切除术；脾切除术；n利妥昔单抗；利妥昔单抗；n血小板生成素受体激动剂（血小板生成素受体激动剂（TRAsTRAs）；）；二线治疗脾切除术；脾切除术；n激素无反应或不能耐受的标准治疗方案。激素无反应或不能耐受的标准治疗方案。n2/32/3的患者可达长期缓解；的患

9、者可达长期缓解；n年长患者中的有效性偏低；年长患者中的有效性偏低；n目前医生推荐减少，而患者选择也减少；目前医生推荐减少，而患者选择也减少；二线治疗利妥昔单抗；利妥昔单抗；n单疗程的（单疗程的（375mg/w375mg/w，X4WX4W）可以使）可以使 40%40%的患者的患者1 1年内年内CRCR 1/31/3患者在患者在2 2年内年内CRCR 15-20%15-20%在在5 5年内年内CRCRn低剂量（低剂量（100mg/w100mg/w，X4WX4W）治疗同样有效，要晚）治疗同样有效，要晚n活动性肝炎患者禁用；活动性肝炎患者禁用；nH HIVIV（+）患者经治疗）患者经治疗出现灶性白质脑

10、病；出现灶性白质脑病；二线治疗血小板生成素受体激动剂（血小板生成素受体激动剂（TRAsTRAs）n目前有两种目前有两种romiplostim/eltrombopagromiplostim/eltrombopag；n治疗过程中已经发现治疗过程中已经发现 1.1.骨髓纤维化的发生骨髓纤维化的发生 2.2.增加了血栓性并发症增加了血栓性并发症 3.3.出现短暂可逆原始细胞增高出现短暂可逆原始细胞增高MDSMDS，白血病？，白血病？4.4.肝功异常肝功异常 5.5.白内障白内障三线治疗n一些免疫抑制剂单独或联合应用有效；一些免疫抑制剂单独或联合应用有效；n硫唑嘌呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、环磷酰

11、胺、霉酚酸酯、CsACsA；n对抗体产生、血小板制造和清除产生作用的新药对抗体产生、血小板制造和清除产生作用的新药在研究中。在研究中。利妥昔单抗在利妥昔单抗在B B细胞相关性疾病的应细胞相关性疾病的应用用n自身免疫性疾病自身免疫性疾病(Autoimmune Disease)(Autoimmune Disease)系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮类风湿关节炎类风湿关节炎n自身免疫性血液病自身免疫性血液病 (Autoimmune Hematologic Disorder)(Autoimmune Hematologic Disorder)免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症自身免疫性溶血性贫血自身免疫性

12、溶血性贫血获得性血友病获得性血友病A A利妥昔单抗在利妥昔单抗在B B细胞相关性疾病的应细胞相关性疾病的应用用n自身免疫性疾病自身免疫性疾病(Autoimmune Disease)(Autoimmune Disease)系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮类风湿关节炎类风湿关节炎n自身免疫性血液病自身免疫性血液病 (Autoimmune Hematologic Disorder)(Autoimmune Hematologic Disorder)免疫性血小板减少症免疫性血小板减少症自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血获得性血友病获得性血友病A A利妥昔单抗的作用机制利妥昔单抗的作用机制n清除CD20

13、+BCD20+B细胞克隆n增加调节性T细胞（TregTreg细胞）数量，改善其功能利妥昔单抗治疗前后调节性利妥昔单抗治疗前后调节性T T细胞的变化细胞的变化StasiStasi等对等对ITPITP患者患者RituximabRituximab治疗前后用流式细胞检治疗前后用流式细胞检测外周血调节性测外周血调节性 T T 细胞（细胞（TregsTregs，CD4+FOXP3+TCD4+FOXP3+T细细胞胞)数量，用细胞增殖检测法测定数量，用细胞增殖检测法测定TregsTregs的调节功能的调节功能n结果结果-治疗前治疗前ITPITP患者的患者的Tregs Tregs 数量减少，抑制功能减弱数量减少

14、，抑制功能减弱 克隆分析显示克隆分析显示Tregs Tregs 呈多克隆性呈多克隆性-Rituximab-Rituximab 治疗后，治疗后，Tregs Tregs 数量恢复，调节功能也数量恢复，调节功能也恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显恢复，特别是治疗有效的患者，恢复更明显n结论：活动性结论：活动性ITPITP患者存在调节性患者存在调节性T T细胞缺陷，细胞缺陷，B B细胞靶向治疗可改善这种情况。细胞靶向治疗可改善这种情况。n复发、难治性复发、难治性ITPITPn对部分切脾无效的患者有效，故对部分切脾无效的患者有效，故PenalverPenalver等提出等提出以以RituximabR

15、ituximab代替切脾，代替切脾，作为作为ITPITP二线治疗的新选择二线治疗的新选择nRituximabRituximab治疗后复发的患者，治疗后复发的患者，再次用药，仍可有效再次用药，仍可有效利妥昔单抗在利妥昔单抗在ITPITP中的应用中的应用利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗ITPITP的用药方案的用药方案nRituximab治疗ITP的最佳方案尚待确定n目前国际上常用方案：Rituximab 375mg/m375mg/m2 2/w/w，连用，连用4 4周周利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗ITPITP的起效模式的起效模式n快速起效：快速起效：2 2周内即见效，血小板计数逐渐升高，周内即见效，血小

16、板计数逐渐升高，6-106-10周达到峰值周达到峰值n迟发起效：应用迟发起效：应用6-106-10周后起效，并快速达到峰值周后起效，并快速达到峰值n平均起效时间：平均起效时间：5.55.5周周n平均维持时间：平均维持时间：10.510.5月月利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗ITPITP的预后因素的预后因素n性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、性别、年龄、既往治疗、切脾、治疗前血小板计数、B B细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关细胞数量、血清免疫球蛋白水平等均与疗效无关n早期行早期行RituximabRituximab治疗者无复发率高；治疗者无复发率高；ITPITP病程病程1515

17、年以上者美罗华疗效差年以上者美罗华疗效差nCRCR较较PRPR患者疗效维持时间更长患者疗效维持时间更长ML18542 研究研究Francesco Zaja M.D.Clinica EmatologicaUniversity of Udine,Italy.ML18542 ML18542 研究研究 地塞米松地塞米松+美罗华美罗华 VS VS 地塞米松地塞米松用于治疗用于治疗初治初治的成年特发性血小板减少性紫癜的成年特发性血小板减少性紫癜 (ITP)(ITP)患者患者全球第一项全球第一项美罗华治疗美罗华治疗ITPITP的随机对照的随机对照IIIIII期临床研究期临床研究ML18542 研究研究Cli

18、nica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究 :研究设计原理研究设计原理目的目的:评价该前瞻性随机研究中美罗华的疗效和安全性评价该前瞻性随机研究中美罗华的疗效和安全性病人的选择病人的选择:ITP (ASH 指南指南)成年成年 (非常可能为慢性病非常可能为慢性病)血小板计数血小板计数 20 x 109/L (高危患者，有出血风险高危患者，有出血风险)一线一线 (此前未接受任何治疗此前未接受任何治疗)共招募共招募101 例病人例病人ML18542 研究研究ML18542 ML18542 研究研究:研究目的研究目的 主要目的主要目的 持续缓解持续缓解:PLT

19、50 x 109/L 6 个月，且第个月，且第30天后无其他治疗天后无其他治疗 次要目的次要目的 安全性安全性:严重不良事件发生率严重不良事件发生率 早期缓解早期缓解:PLT 50-100-150 x 109/L day+30 地塞米松地塞米松+美罗华解救治疗的疗效美罗华解救治疗的疗效 鉴别出能预测持续缓解的因子鉴别出能预测持续缓解的因子 免疫学评价免疫学评价 药代动力学药代动力学Clinica Ematologica-UdineML18542 研究研究ML18542 ML18542 研究研究 :研究设计研究设计 （获得持续缓解的患者（获得持续缓解的患者)随访阶段随访阶段(6 月月):临床评估

20、疗效临床评估疗效/安全性安全性 A 组组:随机化随机化 1:1 B 组组:地塞米松地塞米松 地塞米松地塞米松+美美罗华 PLT 20 x 109/L 至少至少6个月个月Clinica Ematologica-UdineML18542 研究研究ML18542 ML18542 研究：研究设计研究：研究设计(未获得持续缓解的患者未获得持续缓解的患者)A 组组,无应答无应答:地塞米松地塞米松+美美罗华B组组,无应答无应答:无治疗无治疗 A 组组:随机化随机化 1:1 B 组组:地塞米松地塞米松 地塞米松地塞米松+美美罗华 PLT 20 x 109/L 30天至天至6个月个月Clinica Ematol

21、ogica-Udine解救治疗解救治疗随访阶段随访阶段(6 月月):临床评估疗效临床评估疗效/安全性安全性ML18542 研究研究Clinica Ematologica-Udine ML18542 ML18542 研究研究:治疗方案治疗方案天天D DDRTXD:地塞米松地塞米松 40 mg 口服口服,分别于第分别于第 1,2,3,4天天DDDDDRTXRTXRTX1 2 3 4 7 14 21 28 1 2 3 4 7 14 21 28 天天A 组组:地塞米松地塞米松B 组组:地塞米松地塞米松+美罗华美罗华RTX:美罗华美罗华 375 mg/m2 IV,分别于第分别于第 7,14,21,28天

22、天ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究-疗效疗效:早期缓解早期缓解ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究-疗效疗效:持续缓解持续缓解ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineClinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究:影响持续缓解的因素影响持续缓解的因素ML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineA A 组地塞米松组地塞米松+美罗华美

23、罗华“解救治疗解救治疗”的病人的病人 ML18542 研究研究获持续缓解的病人的随访Dexa+RTX解救治疗Dexa+RTXDexaML18542 研究研究Clinica Ematologica-UdineML18542 ML18542 研究研究:毒性毒性未观察到毒性或出血性死亡未观察到毒性或出血性死亡P=NSP=0.006ML18542 ML18542 研究研究:结论结论nn改善了早期缓解率改善了早期缓解率(30(30天天)：68%vs 27%68%vs 27%n改善了持续缓解率改善了持续缓解率(6(6个月个月)：63%vs 36%63%vs 36%nAEsAEs发生率有所增加，发生率有所增

24、加，SAEsSAEs发生率类似发生率类似n可有效地解救治疗可有效地解救治疗56%56%对地塞米松单药治疗耐药的病人对地塞米松单药治疗耐药的病人ML18542 ML18542 研究研究:总结总结n第一个美罗华治疗第一个美罗华治疗ITPITP的的III III期随机对照临床研究期随机对照临床研究n美罗华美罗华 +地塞米松有效延长反应时间地塞米松有效延长反应时间 ，降低复发比例，降低复发比例n对于复发或难治患者，建议使用：对于复发或难治患者，建议使用：375mg/m375mg/m2 2/w/w，连用，连用4 4周周n加入美罗华治疗后，不增加副反应加入美罗华治疗后，不增加副反应n美罗华美罗华 +地塞米

25、松可以用于考虑切脾手术地塞米松可以用于考虑切脾手术 （对地塞米松单用（对地塞米松单用治疗耐药）的复发难治治疗耐药）的复发难治ITPITP患者患者小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道2008小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道目的目的:评价小剂量美罗华（评价小剂量美罗华（100mg）治疗复发）治疗复发/难治难治ITP的疗效和安全性的疗效和安全性病人的选择病人的选择:ITP (ASH 指南指南)成年成年 (16-71岁，中位年龄岁，中位年龄43岁岁)血小板计数血小板计数 (6-114*109,中位血小板计数中位血小板计数 31*109)复发难治患者复发难治患

26、者 (有活动性症状或需要激素维持治疗有活动性症状或需要激素维持治疗)入组人数入组人数 28人人小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道入选患者既往治疗方案入选患者既往治疗方案:人数人数 糖皮质激素糖皮质激素 28 高剂量丙种球蛋白高剂量丙种球蛋白 9 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 3 达那唑达那唑 2 标准剂量利妥昔单抗标准剂量利妥昔单抗 2 长春新碱长春新碱 和和 环磷酰胺环磷酰胺 1 脾切除术脾切除术 1小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道中位随访期中位随访期(11个月个月):临床评估疗效临床评估疗效/安全性安全性 美美罗华 100mg IV D1、D8、D15、D

27、22 评价指标：评价指标：总有效率（总有效率（Overall Response）完全缓解率（完全缓解率（Complete Response）研究设计研究设计小剂量美罗华治疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道 疗效评价指标疗效评价指标:完全缓解（完全缓解（CR）血小板计数血小板计数 100 x 109，终止激素治疗，终止激素治疗 血小板计数完全正常血小板计数完全正常 血小板计数血小板计数 150 x 109 部分缓解部分缓解（PR）血小板计数血小板计数 50-100 x 109，终止激素治疗，终止激素治疗 总缓解率总缓解率（OR）CR+PR 无效无效（NR）未达到未达到PR 小剂量美罗华治

28、疗小剂量美罗华治疗ITPITP的报道的报道标准剂量/小剂量两项研究比较 ML 18542研究：标准方案研究：标准方案 375mg/m2 每周一次，共每周一次，共4次次 -第一个美罗华治疗第一个美罗华治疗ITP III期随机对照临床研究期随机对照临床研究Zaja,2008EHA：小剂量方案：小剂量方案100mg，每周一次，共，每周一次，共4次次 -II期临床研究，期临床研究，上述上述2项研究结果无直接可比性，项研究结果无直接可比性，小剂量方案为小剂量方案为II期临床研究，样本量少，非随机对照期临床研究，样本量少，非随机对照 需要需要III期临床研究进一步证实期临床研究进一步证实是否小剂量方案可以

29、取代标准方案？是否小剂量方案可以取代标准方案？美罗华在治疗美罗华在治疗美罗华作为脾切除术后美罗华作为脾切除术后失败的患者的治疗选择失败的患者的治疗选择 Annu.Rev.Med.2005.56:425-42美罗华在治疗美罗华在治疗美罗华作为复发美罗华作为复发/激素激素 依赖的患者的治疗选择，依赖的患者的治疗选择，与脾切除术平行与脾切除术平行British Journal of Haematology,2008,143,16-26 新诊断患者新诊断患者有症状有症状 无症状无症状(?)地塞米松地塞米松(美罗华美罗华-临床研究临床研究)(IVIG)观察观察有反应有反应 复发复发/难治难治 观察观察

30、利妥昔单抗利妥昔单抗(低剂量低剂量?)反应反应 复发复发/难治难治 观察观察 脾切除术脾切除术(腹腔镜腹腔镜)成人ITP:目前治疗建议TPO受体受体 拮抗剂拮抗剂/其他其他小结与前景I ITPTP是一种多种原因导致功能紊乱引起；是一种多种原因导致功能紊乱引起；共同点：存在免疫介导的血小板减少；共同点：存在免疫介导的血小板减少；发病机制、自然病程、伴随疾病和治疗反应不发病机制、自然病程、伴随疾病和治疗反应不同；同；三个层次的药物选择应该严格；三个层次的药物选择应该严格；激素的选择和治疗副作用的重视；激素的选择和治疗副作用的重视；二线药物治疗并发症的重视；二线药物治疗并发症的重视；P Plt30 x10lt30 x109 9/L-/L-中药治疗的优势。中药治疗的优势。