EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理.pptx

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1、精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理 审批编号：466,893.022到期日：2018年8月16日仅供医疗专业人士参考 Xxx 教授Xxx 医院 精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理晚期NSCLC患者检测先行EGFR突变患者一线TKI选择策略EGFR突变患者TKI治疗进展后再次检测的重要性 精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理晚期NSCLC患者检测先行EGFR突变患者一线TKI选择策略EGFR突变患者TKI治疗进展后再次检测的重要性 NSCLC的精准治疗经历了3个阶段 1. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol. 2003

2、 Jun 15;21(12):2237-46. 2. Kris MG, et al. JAMA. 2003 Oct 22;290(16):2149-58.3. Thatcher N, et al. Lancet. 2005 Oct 29-Nov 4;366(9496):1527-37.4. Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005 Jul 14;353(2):123-32.5. Kim ES, et al. Lancet. 2008 Nov 22;372(9652):1809-18.6. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 20

3、04 Mar 1;22(5):777-84.7. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):785-94.8. Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1545-52.9. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):5892-9.10. Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol. 2010 Jun;11(6):521-9. 分水岭 2001 2004 2005 20162008非选择人群以OS

4、为终点临床试验：巨大人群，靶向治疗获益不明显 IDEAL1361(10):947-57.12. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8.13. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8.14. Zhou C, et al. Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42. 15. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46.16. Wu YL, et al. An

5、n Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9.17. Sequist LV, et al. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.18. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22.19. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. IPASS证明EGFR基因突变比组织学类型更重要，开启肺癌精准治疗新时代 卡铂(AUC5或6)紫杉醇200mg/m2每3周方案* 入组患者 IIIB/IV期NSCLC 具有可测量病灶 既往未接受化疗 年龄18岁 腺

6、癌 不吸烟或少吸烟* 生存预期12周 PS 0-2 终点l主要终点：PFS(非劣效性)l次要终点- 缓解率- 总生存- 生活质量- 疾病相关症状- 安全性和耐受性l探索性终点- 生物标记物吉非替尼250 mg/d新英格兰医学杂志 2009年全文发表*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；吉非替尼进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. IPASS开启了EGFR-TKI的肺癌精准医学时代 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;

7、361(10):947-57.0 4 8 12 16 20 240.00.2 0.40.60.81.0无进展生存概率 时间 (月)EGFR突变型：HR=0.48; ; 95%CI:0.36-0.64; P0.001EGFR野生型：HR=2.85; 95%CI:2.05-3.98; P0.001吉非替尼EGFR M+ (n=132)吉非替尼EGFR M- (n=91)卡铂/紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂/紫杉醇 EGFR M- (n=85) 2010-2011NCCN指南发生重大变更体力状态优先组织学+EGFR 基因突变检测优先NCCN Clinical Practice Guide

8、lines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1. 2010.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 2. 2011. 十项随机对照研究奠定了EGFR-TKI在EGFR敏感突变患者中的一线治疗地位研究 分组 N (EGFR m+) ORR (%) ORR P值 中位PFS(月) PFS P值IPASS 吉非替尼卡铂/紫杉醇 261 71.2

9、47.3 0.001 9.56.3 0.001First-SIGNAL 吉非替尼顺铂/吉西他滨 42 84.637.5 0.002 8.06.3 0.086W3405 吉非替尼顺铂/多西他赛 172 62.132.2 0.0001 9.26.3 0.0001NEJ002 吉非替尼卡铂/紫杉醇 230 73.730.7 0.001 10.85.4 0.001 OPTIMAL 厄洛替尼卡铂/吉西他滨 165 8336 0.0001 13.14.6 0.0001EURTAC 厄洛替尼含铂两药 174 6418 0.0001 9.75.2 0.0001LUX-Lung 3 阿法替尼顺铂/培美曲塞 34

10、5 69.144.3 0.001 11.16.9 0.0004LUX-Lung 6 阿法替尼顺铂/吉西他滨 364 66.923.0 0.0001 11.05.6 0.0001ENSURE 厄洛替尼顺铂/吉西他滨 217 62.733.6 0.0001 11.05.5 0.0001CONVINCE 埃克替尼培美曲塞/顺铂 285 64.833.8 0.001 298d219d 0.008 1. Lee DH. Pharmacol Ther. 2017 Jun;174:1-21. 2. Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. NCCN Clinical P

11、ractice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 1. 2013.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 4. 2016. 2013-2016NCCN指南检测的发展不被常规推荐检测已经成为必须 EGFR突变和ALK检测不被常规推荐，除非不吸烟和小标本 腺癌、大细胞癌和组织学类型不明确型NSCLC：应进行EGFR突变和A

12、LK检测应该进行EGFR突变和ALK检测尤其在非吸烟人群或小标本或混合病理类型的标本中 众多权威指南推荐应优先进行EGFR基因突变检测EGFR敏感突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行所有腺癌患者及鳞癌优势人群*均建议进行EGFR检测推荐晚期肺腺癌及腺鳞混合型患者都进行EGFR检测 晚期非鳞癌和不吸烟/既往少量吸烟的优势鳞癌患者都应进行EGFR检测*鳞癌优势人群指不吸烟或小标本或腺鳞混合型组织1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2017.V1.2. NSCLC NCCN Clinical Practice Guideli

13、nes in Oncology (NCCN Guidelines) Version 8. 2017.3. Leighl NB, et al. J Clin Oncol 2014; 32:3673-3679.4. Masters GA, et al. J Clin Oncol 2015; 33:3488-3515.5. Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-v27. 精准之路：EGFR突变NSCLC患者靶向治疗全程管理晚期NSCLC患者检测先行EGFR突变患者一线治疗策略EGFR突变患者TKI治疗进展后再次检测的重要性 目前临床上的E

14、GFR-TKI通用名称 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 阿法替尼化学名 吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼 NA生产厂家 阿斯利康 罗氏 贝达 勃林格殷格翰分子式 C 22H24ClFN4O3 C22H23N3O4HCl C22H21N3O4HCl C32H33ClFN5O11 分子量 446.90 429.9 427.88 718.1T1/2 (小时) 48 36.2 6-8 22.3-47.1治疗窗 225-700mg/d 100-150mg/d 300-1875mg/d NACYP代谢酶系的影响 CYP3A4, 2D6 CYP3A4/5，CYP1A2 CYP2C19 并非CYP代谢酶系的抑制剂或

15、诱导剂(体外研究) o N NNHNoo ClF NNHN Ni J, Zhang L. Chin Med J (Engl). 2016 Feb 5;129(3):332-40. Keating GM. Drugs. 2014 Feb;74(2):207-21. Engle JA, Kolesar JM. Am J Health Syst Pharm. 2014 Nov 15;71(22):1933-8. Chen X, et al. PLoS One. 2014 May 16;9(5):e95897. 吉非替尼完整处方资料 2015版. 厄洛替尼完整处方资料 2013版. 审 批 编 号 ：

16、 326,722.022一 代 EGFR-TKI敏 感 突 变 疗 效 比 较 审 批 编 号 ： 326,722.022埃克替尼CONVINCE研究l III期，开放，随机研究(CONVINCE, NCT01719536) l 研究中心：中国18家中心，l 入组标准： 组织学证实的肺腺癌 19/21 EGFR mutation 未经治疗 N=148 N=148 审 批 编 号 ： 326,722.022埃克替尼CONVINCE研究森林图结果 针对21突变埃克替尼与化疗疗效相当！ 吉非替尼安全性良好LUX-Lung 7：吉非替尼组严重不良事件发生率低%11 405101520 严重不良事件 (

17、%)阿法替尼(n=160) 易瑞沙(n=159)严重不良事件发生率 (%)Park K, et al. Lancet Oncol. 2016; 17(5):577-589. NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 6. 2017. Evidence BlocksTM.Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-v27. 支修益等. 中华肿瘤杂志 2015; 37(1):67-78. Masters GA, et al. J Clin Oncol 2015; 33:3488-35

18、15.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南 2017.V1. 阿法替尼吉非替尼疗效 安全性 证据质量 证据一致性 药物经济性54321 疗效 安全性 证据质量 证据一致性 药物经济性54321 吉非替尼获得NCCN疗效五星，安全性四星推荐1 吉非替尼半衰期长，一天一片，治疗方便1008060 40200 依从性 (%)83.291.4 P2分) 症状评分=2 缓慢进展 疾病控制6个月 与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加(2分) 症状评分1 局部进展 疾病控制3个月 孤立性颅外进展或颅内进展 症状评分1化疗 持续TKI化疗 持续TKI治疗+局部治疗 靶向

19、药物获得性耐药透过现象看本质 影像学进展是判断耐药的标准 临床耐药是判断耐药的线索和补充 分子耐药能明确具体耐药机制，指导后续治疗Gallant JN, et al. Cancer Discov. 2015 Nov;5(11):1155-63. Hata AN, et al. Nat Med. 2016 Mar;22(3):262-9. EGFR-TKI获得性耐药的主要机制18% 8%4% 60%2%1%1%3% 3% 未 知HER2HER2 + T790MT790M小 细 胞 转 化 + T790M小 细 胞 转 化 小 细 胞 转 化 + MET扩 增MET扩 增MET扩 增 + T790

20、M约2/3的EGFR-TKI耐药进展的患者发生了T790M突变Yu HA, et al. Clin Cancer Res. 2013 Apr 15;19(8):2240-7. 血液检测检测技术的发展为克服耐药提供了武器 Fenizia F, et al. Future Oncol. 2015;11(11):1611-23. 组织标本：金标准细胞学标本：补充 血液标本：补充 分析方法 描述 检测局限性HRMA 基于PCR的方法，可提供特定序列相关模式，从而允许对突变的敏感性识别。需进一步测序以识别特定突变 0.1-10ARMS 通过使用探针匹配特定靶序列来识别突变。ARMS技术是一种敏感且快速的

21、方法，但不能检测未知突变 0.5-1PNA-clamp PNA-clamp技术在于通过使用可抑制野生型序列的特定PNAs来实现突变等位基因的选择性扩增。必须预先知晓突变 0.01数字PCR 数字PCR允许通过将一个DNA样本分成许多单个和并行PCRs来检测和定量少量突变DNA。必须预先知晓突变 0.005-0.01 NGS NGS可提供不同基因的已知和未知突变的检测和定量。这是一种敏感的方法并允许样本倍增，但要求有良好的专业知识 1-5DHPLC 可检测突变的敏感方法，基于部分变性的同源和异源双链DNA的鉴别保留。DHPLC仅提供存在/不存在突变的信息 1-5突变体富集PCR法 基于PCR的方

22、法，不昂贵，通过消化PCR产物然后再次扩增并测序来检测突变。仅可分析特定变异 0.2 再活检是肺癌精准诊疗的重要步骤临床上再活检通常应用于：1. 首次活检未取得阳性结果，但临床高度怀疑恶性病变者2. 首次取材组织过少或阳性组织过少，仅能进行恶性病变的初步诊断，无法提供进一步的信息，如具体病理类型、表皮生长因子受体突变等3. 患者先期治疗有效，后出现进展，原先缩小的病灶增大或出现新的病灶l 由于肺外周孤立性病灶精确取材难度高或病灶标本的不均一性，致使假阴性高，往往需要再活检 白冲, 王辰. 浙江医学 2016; 16:1315-1317. T790M突变检测：标本类型 Pirker R, et

23、al. J Thorac Oncol. 2010 Oct;5(10):1706-13. Savic S, et al. Br J Cancer. 2008 Jan 15;98(1):154-60. 中国非小细胞肺癌血液EGFR基因突变中国专家共识.中华医学杂志.2015;95(46):3721-3726. 组织活检(肿瘤蜡片) 细胞学标本 (恶性胸水) 血液标本(ctDNA)检测结果可靠 样本品质和肿瘤细胞含量与组织样本接近 组织和胸水都取不到的患者，推荐使用血液样本部分病人无法取样 不是每个患者都有胸水 无创，易采样标本获得 分子检测金标准 检测结果可靠，无法获得组织时可作补充 DNA 片段

24、化 / 假阴性较多，需高敏感度技术质量控制 T790M突变检测：技术平台的临床应用比较 Roche cobas V2*依照样本建库检测深度和平台不同而异#需有标准基线校正*组织的ARMS做参照张秋怡, 吴一龙, 周清. 中国肿瘤临床 2014; 41(17):1125-1127.Zhu G, et al. J Mol Diagn. 2015 May;17(3):265-72.Paweletz CP, et al. Clin Cancer Res. 2016 Feb 15;22(4):915-22. T790M突变状态比较：ctDNA VS 肿瘤组织 Sundaresan TK, et al.

25、Clin Cancer Res. 2016 Mar 1;22(5):1103-10. 肿瘤组织 ctDNA 总计+ -+ 6 4 10- 6 9 15总结 12 13 25 敏感性：6/10(60%)特异性：9/15(60%) 一致率：15/25(60%)差异性来源：其中6个血浆检测T790M 为阳性 ，其匹配的组织为阴性 ，其中一例再次活检的组织检测为T790M阳性 两种标本基因检测互为补充，更好的反映肿瘤遗传本质与全貌 血浆T790M检测的假阴性率可高达31%l 血浆T790M检测的敏感性和特异性都低于外显子19缺失和L858Rl 血浆T790M检测的假阳性率：30%(47/158)l 血

26、浆T790M检测的假阴性率：31%(18/58)血浆基因型 (BEAMing) 肿瘤基因型 (cobas, 中心实验室)外显子19缺失+ (n=136) 外显子19缺失- (n=90)外显子19缺失+ (n=114) 112 (82.3%敏感性) 2外显子19缺失- (n=102) 24 78 (97.5%特异性)L858R+ (n=73) L858R- (n=143) L858R+ (n=68) 63 (86.3%敏感性) 5L858R- (n=148) 10 138 (96.5%特异性)T790M+ (n=158) T790M- (n=58)T790M+ (n=129) 111 (70.3

27、%敏感性) 18 (31%假阴性率)T790M- (n=87) 47 (30%假阳性率) 40 (69.0%特异性)Oxnard GR, et al. J Clin Oncol. 2016 Oct 1;34(28):3375-82. Zarogoulidis P, et al. Clin Transl Med. 2017 Dec;6(1):6. 目前国内的EGFR检测共识 目前EGFR检测(敏感与耐药)共识：组织优先，血液补充非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识制订专家组. 中华医学杂志 2015; 95(46):3721-3726. NCCN指南推荐 NCCN指南推荐：如组织不能

28、获取，可使用血液标本检测T790M 如血液测T790M阴性，则再尝试组织检测。NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) Non-Small Cell Lung Cancer. Version 8. 2017. AURA 3 : 研究设计入组标准 18岁(日本 20岁) 局部进展或转移性NSCLC 一线EGFR-TKI治疗后进展 进展后组织活检并中心确认T790M突变(采用cobas EGFR突变检测) WHO 评分0或1 进展后没有接受其他治疗 一线EGFR-TKI治疗前6个月内没有接受辅助或新辅助化疗 允许

29、稳定的无症状脑转移 R2:1 泰瑞沙(n=279)80mg po.QD铂类-培美曲塞(n=140)培美曲塞 500mg/m2+ 卡铂 AUC 5或 顺铂 75mg/m2 q3w 最多6个周期可选培美曲塞维持治疗 主要终点 PFS (研究者评估RECISTv 1.1) 次要终点 OS ORR DOR DCR 肿瘤缩小 独立评估委员会(BICR)评估 PFS 安全和毒性选择交叉补充：允许化疗组在BICR确诊进展后揭盲到泰瑞沙组接受治疗根据种族：亚洲、非亚洲随机分层每6周用RECIST v1.1评估直到进展当统计学显著性界值设为双侧5，总计出现221例进展或死亡事件时，80的power，HR 0.6

30、7 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03. AURA 3主要终点 : PFS(研究者评估，2016 WCLC) l BICR的评估和研究者评估一致： HR 0.28 (95% CI 0.20, 0.38), p0.001; 中位PFS 11.0 vs 4.2个月PFS 1.00.80.60.40.2 0 0 3 6 9 12 15 18279140 24093 16244 8817 507 131 00No. at ris

31、k泰瑞沙铂类-培美曲赛 月泰瑞沙 (n=279)铂类-培美曲赛(n=140) HR 0.30 (95% Cl, 0.230.41) P0.001 中位PFS月 (95% Cl)10.1 (8.312.3)4.4 (4.25.6) Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03. AURA3：泰瑞沙缓解持续时间 月19744No. at risk泰瑞沙铂类-培美曲赛 16329 9612 564 211 30 00 1.00.80.6

32、0.40.2 0 0 3 6 9 12 15 18泰瑞沙铂类-培美曲赛缓解率 泰瑞沙(n=279) 铂类-培美曲赛(n=140)ORR, % (95% CI) 71% (65, 76) 31% (24, 40)优势比* (95% CI) 5.39 (3.47, 8.48); p0.001 完全缓解, n (%)部分缓解, n (%)疾病稳定6 周, n (%)进展, n (%)未评估, n (%) 4 (1)193 (69)63 (23)18 (6)1 (1) 2 (1)42 (30)60 (43)26 (19)10 (7)中位DoR, 月(95% CI) 9.7 (8.3, 11.6) 4.

33、1 (3.0, 5.6)缓解率, % (95% CI) 9 月12 月 53 (45, 61)38 (28, 48) 16 (6, 29)11 (3, 25) Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03. AURA3 所有亚组中均观察到泰瑞沙获益亚组共计 (N=419) Cox proportional hazards Log rank (primary)种族 亚裔 (n=274) 非亚裔 (n=145)性别 男性 (n=150

34、) 女性 (n=269) 年龄 65 (n=242) 65 (n=177)EGFR-TKI 研究开始前敏感突变状态 Exon 19 deletion (n=279) L858R (n=128)先前持续治疗时间 EGFR-TKI 6 月 (n=24) 6 月 (n=395)CNS 转移 Yes (n=144) No (n=275)吸烟史 曾经吸烟 (n=136) 从未吸烟 (n=283) 0.37 (0.290.48) 0.30 (0.230.41) 0.32 (0.240.44) 0.48 (0.320.75) 0.43 (0.280.65) 0.34 (0.250.47) 0.38 (0.2

35、80.54) 0.34 (0.230.50) 0.34 (0.240.46) 0.46 (0.300.71) NC 0.39 (0.300.51) 0.32 (0.210.49) 0.40 (0.290.55) 0.40 (0.270.62) 0.36 (0.260.49) HR (95% Cl) 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.7 0.91.0Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. Papadimitrakopoulou VA, et al. 2016 WCLC PL03.03. 再次活检已经成为EGFR突

36、变型NSCLC全程管理的关键 1. Remon J, Planchard D. Future Oncol 2015; 11(22):3069-3081.2. Mok TS, et al. N Engl J Med 2017; 376(7):629-640.3. Piotrowska Z, Sequist LV. JAMA Oncol 2016; 2(7):948-954. TKI耐药处理的关键点31.二次活检或血液检测明确耐药机制2. T790M+: 奥希替尼作为标准治疗3. T790M-: 化疗或参加临床研究 初始EGFR TKI厄洛替尼、阿法替尼、易瑞沙mPFS 9-13个月考虑进展后治疗

37、或局部消融治疗(如果有临床表现)影像学进展T790M特异性EGFR-TKI(奥希替尼) 化疗 或 联合治疗或 临床研究 治疗明确的耐药机制： 临床研究 或铂类-依托泊苷用于SCLC 化疗、联合治疗的临床研究、新型药物、免疫治疗T790M+ T790 wt: 无明确的耐药机制C797S突变或失去T790M或其他耐药机制耐药活检 (组织、血浆) 耐药活检 (组织、血浆) T790wt: 其他可靶向的明确的耐药机制 EGFR+患者全程管理流程图 Novello S, et al. Ann Oncol. 2016 Sep;27(suppl 5):v1-v27. 适应症 本品单药适用于表皮生长因子受体(

38、EGFR)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗(见【注意事项】)。本品单药适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。用法用量 本品的推荐剂量为250mg(1片)，一日1次，口服，空腹或与食物同服。如果漏服本品一次，应在患者记起后尽快服用。如果距离下次服药时间不足12小时，则患者不应再服用漏服的药物。患者不可为了弥补漏服的剂量而服用加倍的剂量(一次服用两倍剂量)。 当不能整个片剂给药时，例如患者只能吞咽液体，可将片剂分散于水中。片剂应分散于半杯饮用水中(非碳酸饮料)无需压碎，搅拌至完全分散(约需15分钟)，即刻饮下药液。以半杯

39、水冲洗杯子，饮下洗液。也可通过鼻胃管给予该药液。 无需因下述情况不同调整给药剂量：年龄，体重，性别，种族，肾功能，因肝转移而引起的中至重度肝功能损害。 剂量调整：当患者出现不能耐受的腹泻或皮肤不良反应时，可通过短期暂停治疗(最多14天)解决，随后恢复每天250mg的剂量 (见不良反应)。 不良反应 最常见(发生率20%以上)的药物不良反应( ADRs )为腹泻和皮肤反应(包括皮疹、痤疮、皮肤干燥和瘙痒)，一般见于服药后的第一个月内，通常是可逆性的。大约10% 的患者出现严重的药物不良反应(按照美国国立癌症研究所NCI通用毒性评价标准CTC3或4级)。因ADR停止治疗的患者有约3%。详见产品说明

40、书。 易瑞沙简明处方 审批编号：456,028.022有效期：2018年3月14日 禁忌 己知对该活性物质或该产品任一赋形剂有严重过敏反应者。注意事项当考虑本品用于晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗时，推荐对所有患者的肿瘤组织进行EGFR突变检测。如果肿瘤标本不可评估，则可使用从血液(血浆)标本中获得的循环肿瘤DNA(ctDNA)。只能使用经论证可用于测定肿瘤或ctDNA的EGFR突变状态的检测方法，检测方法须稳定、可靠并且灵敏，以避免出现假阴性或假阳性的测定结果。非吸烟、组织学类型为腺癌、女性或亚裔更可能从本品的治疗中获益。这些临床特点也和较高的肿瘤EGFR突变阳性率相关。观察到接受本品治

41、疗的患者发生间质性肺病，可急性发作，有死亡病例报告(见不良反应)。如果患者呼吸道症状恶化，如呼吸困难，咳嗽，发热，应中断本品治疗，立即进行检查。当证实有间质性肺病时，应停止使用本品，并对患者进行相应的治疗。 已观察到肝功能检查异常(包括丙氨酸转氨酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶升高，胆红素升高)(见不良反应), 偶见有表现为肝炎。已有肝衰竭的个例报告，其中某些是致死性病例。因此，建议定期检查肝功能。肝转氨酶轻中度升高的患者应慎用本品。如果肝转氨酶升高加重，应考虑停药。已报道在服用华法林的一些患者中出现INR (International Normalised Ratio, 国际标准化比率)升高及/

42、或出血事件(见不良反应)。服用华法林的患者应定期监测凝血酶原时间或INR 的改变。能显著而持续升高胃pH的药物，可能降低吉非替尼的平均血浆浓度从而可能降低吉非替尼疗效(见药物相互作用)。 仅供医药专业人士参考 详细处方资料备索 易瑞沙简明处方 审批编号：456,028.022有效期：2018年3月14日 泰瑞沙简明处方【药品名称】通用名：甲磺酸奥希替尼片商品名：泰瑞沙/TAGRISSO 英文名：Osimertinib Mesylate Tablets 【成分】本品活性成份为甲磺酸奥希替尼 化学名称：N-2-2-(二甲氨基)乙基(甲基)氨基-4-甲氧基-5-4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧

43、啶-2-基氨基苯基)丙-2 烯酰胺甲磺酸盐 【适应症】本品适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。 【规格】(1) 40 mg (2) 80 mg（按C 28H33N7O2计） 【用法用量】本品应由在抗肿瘤治疗方面富有经验的医生处方使用，在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗（详见【注意事项】）。 剂量：本品的

44、推荐剂量为每日80 mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在 12 小时以内。本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。 【药物不良反应】极常见（1/10）：腹泻、口腔炎、皮疹、皮肤干燥、甲沟炎、瘙痒、血小板计数下降、白细胞减少、中性粒细胞减少；常见（1/100至1/1）：间质性肺病；少见（1/1000至1/100）：QT间期延长。在亚太地区II期研究AURA 17的安全性数据与全球II期安全性数据一致。绝大多数不良反应的严重程度为1或2级。最常报告的ADR有：腹泻(29%)和皮疹(20%) 【禁忌症】对活性成分或任何辅料过敏；本品不得

45、与圣约翰草一起服用。 【注意事项】 EGFR T790M 突变状态的评价 在对肿瘤 DNA(通过组织或血浆样本)的 T790M 突变状态进行检测时，必须使用稳健、可靠和敏感的检测方法。通过组织或血浆检测后，如果T790M突变为阳性，则提示可使用本品治疗。然而，如果使用的是血浆ctDNA检测，且结果为阴性，则在可能的情况下应再进行组织检测，这是由于血浆检测可能会出现假阴性的结果。 间质性肺病(ILD)在临床研究中，在使用本品的患者曾观察到重度、危及生命或致死性的间质性肺病(ILD)或ILD样的不良反应(如非感染性肺炎)。暂停用药后，上述绝大多数事件均会改善或缓解。QTc间期延长在服用本品的患者中

46、出现过QTc间期延长。如果可能，患有先天性长QT间期综合征的患者应避免使用本品。心肌收缩力改变对于有已知心血管风险及存在可能影响LVEF情况的患者，需要考虑监测心脏功能，包括在基线和服药期间测定LVEF功能。对于本品治疗期间出现心脏事件相关症状和体征的患者，需要考虑心脏监测包括LVEF功能测定。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：除非患者的临床情况需要采用本品治疗，否则妊娠期间不得使用本品。哺乳：采用本品治疗期间应停止哺乳。 甲磺酸奥希替尼片药物使用说明书, 2017. 仅供医疗专业人士参考，详情请见产品说明书 审批编号：464,507.022有效期：2018年6月19日 如向阿斯利康中国报告不良事件，请通过以下方式沟通 邮件: China.AZDrugSafety 或 免费热线: 400 820 8116 或 直线电话: 021 5838 5073 非工作时间紧急联系电话: 021-58385073 阿斯利康(中国) 地址：上海浦东张江高科技园区亮景路199号 邮编：201203 电话：(+ 86- 21)60302288 传真：(+ 86- 21)58385159 不良事件报告 谢 谢