质量源于设计课件

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1、1第八章第八章 质量源于设计质量源于设计第一节 概述第二节“质量源于设计”的核心策略第三节“质量源于设计”与化学制药工艺研发2第一节第一节 概述概述“质量源于设计质量源于设计”（QbD）理念的诞生）理念的诞生 “质量源于设计”（QbD）的相关理念源于20世纪70年代，日本丰田公司为提高汽车质量而提出的创造性的概念，并经过在通信、航空等领域的发展逐渐形成。3 制药工业中制药工业中QbD理念的发展理念的发展 2002年，美国制药企业认为FDA监管过严，使企业在生产过程中没有丝毫的灵活性。于是，FDA考虑给予制药业一定的自治，但前提是要让FDA了解药品质量审评范畴内的内容，以增加FDA的信心。因此，

2、如果制药企业对产品质量属性有透彻的理解，在研发和工艺设计阶段对产品的工艺和管理规程设计有充分的认识，工艺的科学研究有大量实验和数据支持，对质量风险有科学的评估，则该企业可以在一定程度上改进工艺和管理规程设计，而不必重新申报。因此，为了协调各方面的矛盾，药品QbD理念应运而生，它有利于药品监管人员、企业界和患者的三方共赢。4一、一、“质量源于设计质量源于设计”的概念的概念 “质量源于设计”是以预先设定的目标产目标产品质量品质量概括为研发的起点，在了解关键物质属关键物质属性性的基础上，通过试验设计试验设计，理解产品的关键质量属性，确立关键工艺参数关键工艺参数，在原料特性、工艺条件、环境等多个影响因

3、素下，建立能满足产品性能的且工艺稳健的设计空间设计空间。并根据设计空间，建立质量风险管理，确立质量控制质量控制策略策略和药品质量体系药品质量体系，整个过程强调对产品和生产的认识。5 质量概念变迁质量概念变迁检验只是一种事后的行为；检验只是一种事后的行为；检验时只能抽取一定量的药品。检验时只能抽取一定量的药品。QbTQbT质量源于检验质量源于检验若药品研发初始阶段，生产工艺若药品研发初始阶段，生产工艺未经充分优化、筛选、验证，则未经充分优化、筛选、验证，则即使严格按照工艺生产，仍不能即使严格按照工艺生产，仍不能保证产品质量保证产品质量。QbPQbP质量源于生产质量源于生产药品的质量控制点前药品的

4、质量控制点前移至药品的移至药品的设计与开发阶段，消除因药品及设计与开发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。产品质量带来的不利影响。QbDQbD质量源于设计质量源于设计6二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念1.目标产品质量概况（QTPP）该理念是确保药品安全、有效的质量特征概述。通俗地说，就是产品最终制定的质量标准。这种质量标准或质量目标可确保药品在生产时质量可控、在使用时安全有效。7二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念2.关键质量属性（CQA）影响产品质量的关键特征，包括产品的某些物理和化学性

5、质、微生物学或生物学（生物制品）特性，且必须在一个合适的限度或范围内分布时，才能确保预期产品质量符合要求。8二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念3.关键物质属性（CMA）为达到目标产品质量，关键物质的物理、化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制在一定范围内，或在一定范围内分布。9二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念4.关键工艺参数（CPP）在一个工艺中，关键工艺参数可能是一个或多个工艺参数，其改变会对关键物质属性产生影响。因此，该关键工艺参数应予以监控，以保证这个工艺能生产出符合预期质量的产品。非关键工艺参数非关键工艺参数关键工艺参数关键工艺参数潜在关键

6、工艺参数潜在关键工艺参数10二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念5.设计空间（DS）设计空间是指输入变量（如物质属性等）和经过验证能保证产品质量的工艺参数的多维组合和相互作用，其目的是建立合理的工艺参数和质量、标准参数。设计空间经FDA的批准后，若在该空间内工作或变动，可认为未发生变化。11二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念5.设计空间（DS）知识空间设计空间控制空间12二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念6.控制策略（Control Strategy）控制策略是指一套源于对当前产品和工艺过程的理解，确保过程性能和产品质量的有计划的

7、控制。所有产品的质量属性和工艺参数，无论其是否被归类为关键，均属于控制策略范畴。13二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念7.试验设计（DOE）试验设计是一种结构化、组织化地确定影响工艺属性的变量之间关系的方法，相关变量可以是原材料属性（如粒径），也可以是过程参数（如混合的速度和时间）等。14二、二、“质量源于设计质量源于设计”的基本概念的基本概念8.全生命周期管理（PLM）全生命周期管理就是对原料药产品、生产工艺的开发和改进贯穿于产品的整个生命周期，并对生产工艺的性能和控制策略进行定期评价，系统管理涉及原料药及其工艺的知识，如工艺开发活动、技术转移活动、工艺验证研究、变更管

8、理活动等。15三、三、“质量源于设计质量源于设计”的实施流程的实施流程生产工艺选择目标产品概况确定关键质量属性确定物料关键工艺参数与关键质量属性之间的关系设计空间控制策略产品生命周期和持续改进16三、三、“质量源于设计质量源于设计”的实施流程的实施流程1.工艺理解 要实现“实时质量保证”，就需要在工艺开发时明确关键工艺参数，要充分理解关键工艺参数的形成及其与产品关键质量属性之间的关系，即关键工艺参数是如何影响产品关键质量属性的。17三、三、“质量源于设计质量源于设计”的实施流程的实施流程2.设计空间的开发 根据ICH-Q8指南，在对工艺进行注册之前应开发出“设计空间”。只要所有的控制空间都在设

9、计空间的范畴内，那么控制策略在各个控制空间之间移动时，就不需要再进行注册。这样企业就可以减少申报费用，节约时间，提高工艺改进的速度，最终达到增加利润的目的。18三、三、“质量源于设计质量源于设计”的实施流程的实施流程3.生产设计 大生产条件下所进行的实验设计。首先通过对大生产条件下的实验数据的收集、整理与分析，可以评估此时生产工艺的生产能力。其次可收集生产出现异常情况时的关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQAs）的相关信息，也可以揭示出之前没有发现的关键工艺参数，这些参数的控制也需要通过设计实验进一步加以研究和控制。19三、三、“质量源于设计质量源于设计”的实施流程的实施流程4.工艺改进

10、 持续地改进和提高是QbD理念的一部分，能够提高实际生产中的灵活性，并且使得关键技术能够在研发和生产之间得到交流。20三、三、“质量源于设计质量源于设计”的实施流程的实施流程5.工艺异常 工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了这些后可以实施改进。21第二节第二节“质量源于设计质量源于设计”的核心策略的核心策略项目项目QbTQbT法法QbDQbD法法方法方式方法方式主要靠经验；主要靠经验；每次通常改变一个变量。每次通常改变一个变量。对与制剂产品对与制剂产品CQAsCQAs相关的原材料属性和工艺参数进行系统的、相关机制相关的原材料属性和工艺参数进行系统的、相

11、关机制的理解；的理解；进行多维实验以全面理解产品和工艺；进行多维实验以全面理解产品和工艺；建立设计空间；建立设计空间；使用过程分析工具。使用过程分析工具。生产工艺生产工艺固定；固定；主要依据初始时的全规模产主要依据初始时的全规模产品进行工艺验证；品进行工艺验证；偏重于工艺的优化和重现性。偏重于工艺的优化和重现性。在设计空间内调整；在设计空间内调整；在整个生命周期内进行工艺验证，最理想的是进行持续工艺验证；在整个生命周期内进行工艺验证，最理想的是进行持续工艺验证；偏重于控制策略和工艺的粗放型；偏重于控制策略和工艺的粗放型；采用统计的工艺控制方法。采用统计的工艺控制方法。工艺策略工艺策略工艺过程检

12、验主要用于确定工艺过程检验主要用于确定工艺是否继续进行；工艺是否继续进行；离线分析。离线分析。使用过程分析工具，进行适宜的前瞻式和反馈式控制；使用过程分析工具，进行适宜的前瞻式和反馈式控制；对工艺操作进行追踪和趋势分析，以支持审评后的持续改进工作。对工艺操作进行追踪和趋势分析，以支持审评后的持续改进工作。控制策略控制策略制剂产品的质量主要通过工制剂产品的质量主要通过工艺中间体和终产品检验控制。艺中间体和终产品检验控制。制剂产品的质量通过风险控制策略实现；制剂产品的质量通过风险控制策略实现；质量控制提前至上游，有可能实现实时放行检验或减少终产品检验的必质量控制提前至上游，有可能实现实时放行检验或

13、减少终产品检验的必要性。要性。产品质量标准产品质量标准主要控制方式；主要控制方式；依据注册时的批数据制订。依据注册时的批数据制订。整个质量控制策略的组成部分；整个质量控制策略的组成部分；依据所需产品的性能制订。依据所需产品的性能制订。全生命周期管理全生命周期管理应急式。应急式。预防性措施；预防性措施；有助于质量的持续改进。有助于质量的持续改进。22一、风险评估一、风险评估 风险是危害发生的可能性及其严重性的集合体。风险评估就是对风险进行识别、分析、评价和控制。风险识别风险识别：可以确认风险的潜在根源，包括历史数据、理论分析、实验数据和实践经验等；风险分析风险分析：可以对这些来源的危害程度和可检

14、测能力进行估量；风险评价风险评价：借助概率论和数理统计等方法，与给定的风险相比较，可以对这些风险进行定量或定性的评价，确定风险的危害和重要程度；风险控制风险控制：通过减轻、避免风险的发生，把风险降低到可接受的程度。23一、风险评估一、风险评估1.风险排序 风险排序的核心思想是对风险概率和风险影响集成效应的量化评估，从一定程度上看，评估结果越高，风险排序位次越高，其管控的重要性和紧迫性越强。24一、风险评估一、风险评估2.决策树模型 类似于事件树，决策树开始于初因事项或是最初决策，同时由于可能发生的事项及可能做出的决策，它需要对不同路径和结果进行建模。25一、风险评估一、风险评估3.失败模型与效

15、应分析 该方法适用于常用过程参数，是基于控制策略的风险评估分析，包括相关因素的严重性、发生质量问题的可能性即可检测性。26例如：某原料药的酸化工艺的风险评估例如：某原料药的酸化工艺的风险评估 该酸化结晶工艺是将上一工序的料液搅拌降温至10 以下后，用盐酸调节pH为2.0 3.0，搅拌料液至浑浊。然后进入结晶工序，控制温度为10 2，搅拌速率为50 10 r/min，搅拌时间为6 h 0.5 h。27例如：某原料药的酸化工艺的风险评估例如：某原料药的酸化工艺的风险评估1）进行工艺风险评价和排序。2）确定关键控制点及限制值。3）进行风险控制，建立监控程序和控制措施。4）建立验证程序，制定良好的标准

16、操作规程，做好记录并形成文件后妥善保存。28二、控制策略二、控制策略1.实时放行检验（Real Time Release Testing）实时放行检验根据工艺过程数据评价和确保生产过程和（或）成品质量的能力，通常包括已测得的物料属性和工艺过程控制的有效组合。29二、控制策略二、控制策略1.实时放行检验（Real Time Release Testing）如果所有与实时放行检验相关的产品关键质量属性（CQAs）均通过工艺过程参数监测和（或）物料检验来保证，则批放行决策可能就不需要终产品检验。但产品仍要建立质量标准，并在被检测时可以通过。30二、控制策略二、控制策略2.过程分析技术（Process

17、 Analytical Technology）过程分析技术（PAT）是通过使用一系列的工具，结合生产过程中的周期性检测、关键质量参数的控制、原材料和中间体的质量控制以及生产过程，来确保最终产品品种达到标准的方式。31二、控制策略二、控制策略2.过程分析技术（Process Analytical Technology）优点：优点：1）更大规模的抽样；2）快速反应时间；3）有限的或无样品制备，而且是非破坏性的；4）实时检验工艺性能，使得工艺过程中中间体或成品的实时质量保证成为可能。32可用于化学原料药工艺研发的可用于化学原料药工艺研发的PAT：单元单元操作操作应用对象应用对象近红外光谱近红外光谱拉

18、曼光谱拉曼光谱FTIRFBRM反应反应监测监测终点测定终点测定动力学和机理动力学和机理选择性控制选择性控制 结晶结晶核化生长核化生长过饱和过饱和晶体大小晶体大小晶形晶形过滤，过滤，干燥，干燥，研磨研磨粒度粒度粒形粒形33三、试验设计三、试验设计 QbD理念中，试验设计是对多变量在一定设计空间内进行的实验设计和结果统计，同时确定各变量的变化对产品质量的影响。通过试验设计，我们可以知道如何安排实验，使其在不同规模和条件下进行，从而对生产工艺进行开发和优化，提高产品收率和质量。34三、试验设计三、试验设计 基本原理基本原理 重复：基本试验的重复进行。随机化：试验材料的分配和试验的各个试验进行的次序，

19、都是随机地确定的。区组化：一个区组就是试验材料的一个部分，相比于试验材料全体它们本身的性质应该更为类似。35三、试验设计三、试验设计 基本步骤基本步骤确定目标剖析流程筛选原因快速接近析因试验回归试验和稳健设计36三、试验设计三、试验设计1.正交试验设计法 正交试验设计法是研究与处理多因素试验的一种科学方法。它利用一种规格化的表格正交设计表，挑选试验条件，安排试验计划和进行试验，并通过较少次数的试验，找出较好的生产条件，即最优或较优的试验方案。371.正交试验设计法1）正交设计表 正交设计表记为Ln(qm)，L为正交设计表，n为需要做的实验次数，q为因素的水平数，m为因素数（包括交互作用、误差等

20、，可分为标准正交表和非标准正交表（如混合正交表）。381.正交试验设计法2）正交试验方案的设计与实施 提出需解决的工艺问题；选出需要进行试验的因素；在能安排参数和交互作用的前提下，尽可能选择较小的正交表，以减少试验次数。把正交表中的因素和水平转换成实际的工艺参数和水平值，就形成了正交试验方案。根据该方案进行试验，并进行测定和记录，收集原始数据。391.正交试验设计法3）正交实验的整理与结果分析数据整理就是对原始数据的第一次演算，获得指标值，填入正交表。结果分析则是以数据为基础，分析各因素及其交互作用的主次顺序，判断各因素对指标的贡献程度，找出因素和水平的最佳组合。40三、试验设计三、试验设计2

21、.析因法 析因法又称析因试验设计、析因试验等。它是研究变动着的两个或多个因素效应的有效方法。41 析因法注意事项：析因法注意事项：1）每组水平组合至少做两次独立重复实验；2）在具体实验时，全部因素是同时施加的。换句话说，实验因素不是分期分批出现在实验过程中的；3）在进行统计分析时，将全部因素视为对观察指标的影响是同等重要的。42第三节第三节“质量源于设计质量源于设计”与化学制药工艺研发与化学制药工艺研发一、工艺设计阶段一、工艺设计阶段1.确定目标产品质量概况 从理论上对产品的质量属性进行前瞻性总结，以确保临床的有效性和安全性。43一、工艺设计阶段一、工艺设计阶段2.确定产品关键质量属性 关键质

22、量属性（CQAs）是包括成品在内的输出物料的某种理化、生物学或微生物学性质或特征，这一性质或特征必须保持在一个合适的限度、范围或分布内，以确保预期产品质量和临床的有效性与安全性。44一、工艺设计阶段一、工艺设计阶段3.产品开发和理解1）选择物料；2）找出所有可能影响产品性能的已知物料属性和用量；3）用风险评估和科学知识来确定高风险属性和用量；4）选择这些高风险属性的等级或范围；5）进行试验方案设计和试验研究，必要时可采用试验设计（DOE）；6）分析数据，确定所研究的属性是否关键。当物料属性的实际变化显著影响产品属性时，该物料属性属于关键属性，需对风险评估进行更新；7）建立合适的控制策略。45一

23、、工艺设计阶段一、工艺设计阶段4.工艺开发和理解与产品有关的变量（物料属性）与产品有关的变量（物料属性）与工艺有关的变量（物料属性）与工艺有关的变量（物料属性）产品质量属性产品质量属性风险评估和试验研究风险评估和试验研究确定确定CMA和和CPP建立控制策略建立控制策略46二、工艺确定阶段二、工艺确定阶段 主要目标：主要目标：证明已经设计好工艺能进行重复性商业化生产。1）要对相关厂房、公用系统和设备等进行确认，以证明其符合工艺要求。2）应在小试和中试实验等基础上，基于风险管理的方式，建立相应的工艺规程、标准操作规程和批生产记录样稿等，并使相关人员都经过相应的培训。3）要起草、审查和批准工艺性能确

24、认方案。4）工艺性能确认完成后，要形成工艺性能确认报告，对整个确认过程进行评价，并提出建议。47二、工艺确定阶段二、工艺确定阶段 工艺性能确认的注意事项：工艺性能确认的注意事项：1）对工艺设计阶段已建立的关键物料属性（CMA）或关键工艺参数（CPP）等进行确认；2）对药物制剂的工艺性能进行确认，通常可选择不同批次的原料药和辅料；3）仅在工艺设定点对批内和批间一致性进行确认，而工艺的最大或最小条件的确定应在工艺设计阶段完成；48二、工艺确定阶段二、工艺确定阶段 工艺性能确认的注意事项：工艺性能确认的注意事项：4）一般情况下，工艺性能确认需要至少连续3批成功的商业化生产。5）工艺性能确认的批量应能

25、够保证统计学置信区间的需要；6）对于无菌药品，无菌或灭菌工艺性能确认的要求要更加严格。49二、工艺确定阶段二、工艺确定阶段 对于技术转移的对于技术转移的工艺性能确认应注意：工艺性能确认应注意：1）转移前工作：工艺设计数据通常由转移方准备，并提交给接受方；技术转移筹备会要详细讨论转移方案，并按照方案进行分工，配备资源，制定投产计划等；2）物料采购和供应商审计；3）物料检验；4）产品放样：根据转移方案在接受方实施批量生产，成品必须合格。50三、工艺验证阶段三、工艺验证阶段 主要目标主要目标 在商业化生产期间，持续监测和评价工艺性能，不断调整参数控制范围，以保证生产工艺处于受控状态。换言之，本阶段的目的是使工艺的受控状态能在日常生产中通过质量体系和持续改进得到持续保证。51三、工艺验证阶段三、工艺验证阶段 改进活动改进活动1）确定具体问题和目标；2）确认当前工艺的关键环节，并采集相关数据；3）分析数据，调查和核实出现问题的因果关系，确保所有因素均已考虑在内。如有缺陷，要找出缺陷的根本原因；52三、工艺验证阶段三、工艺验证阶段 改进活动改进活动4）以应用确证试验设计（DOE）等的数理分析为依据，改善或优化当前工艺，创建新的未来状态工艺；5）监测生产工艺，确保来自目标的所有偏差均在导致缺陷前得以纠正。