个体化穴位贴敷治疗OIC临床医学专业

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1、摘要摘要目的：（1）研究观察个体化穴位贴敷治疗阿片类药物相关性便秘的临床疗效。（2）通过网络药理学和分子对接的方法探究穴位贴敷组方治疗阿片类药物相关性便秘的作用机制。方法：（1）临床部分：将符合纳入标准的70例阿片类药物相关性便秘患者随机分为治疗组和对照组，每组各35例。治疗组采用个体化穴位贴敷治疗，对照组予以乳果糖治疗。治疗1周后观察两组患者治疗前后首次排便时间、便秘症状评分（CCS评分）、粪便性状评分（BSFS评分）及不良反应情况，并在停药后继续随访观察1周，了解便秘复发情况。（2）网络药理学部分：利用TCMSP数据库、TCMID数据库及中国天然产物化学成分库查找穴位贴敷组方药物化学成分，

2、并查阅相关文献进行补充；进一步通过TCMSP数据库及STITCH数据库预测化学成分潜在靶点，并通过UniProt数据库将靶蛋白名转化成靶基因名；同时通过Genecards数据库、OMIM数据库及TTD数据库筛选得到与OIC相关的靶点。将药物成分所对应的靶点与疾病靶点进行映射获取交集靶点，并利用Cytoscape3.8.2软件构建“药物-化学成分-交集靶点-疾病”的关系网络；将交集靶点输入STRIING数据库构建与OIC相关的PPI网络。利用Cytoscape3.8.2软件对PPI网络进行可视化，并对网络进行拓扑结构分析，筛选穴位贴敷组方治疗OIC的关键作用靶点，同时反向寻找关键靶点所对应的化学

3、成分作为关键化学成分。应用薛定谔软件进行分子对接验证关键化学成分与关键靶点相结合的可靠性；将关键靶点输入DAVID数据库，进行GO功能富集分析以及KEGG生物通路富集分析，进一步探究穴位贴敷组方治疗OIC的作用机制。结果：（1）在治疗过程中有5例患者脱落，最终纳入65例，其中治疗组33例，对照组32例。较治疗前两组在BSFS评分、CCS评分及各单项症状评分上均存在统计学差异（P0.001）；治疗后两组在排便难易程度、每次排便时间、排便辅助类型及每日排便不成功的次数上比较，无统计学意义差异（P0.05）；两组在首次排便时间、粪便性状、排便频率、排便不尽感、腹部疼痛等方面比较，治疗组优于对照组（P

4、0.05）；两组疗效上比较，治疗组总有效率为87.88%，优于对照组（71.88%，P0.05）；在医治时里面有一个病人有了程度不重的皮肤过敏情况，和另外两个偶尔存在恶心行为的相比，对症治疗以后这样的情况得到改善。两组复发情况上比较，治疗组复发率为20.69%明显低于对照组复发率（47.83%，P0.05），且治疗组停药复发时间也晚于对照组（P0.05）。（2）通过对穴位贴敷组方作用于OIC靶点的生物网络分析，发现27个化学成分为穴位贴敷组方治疗OIC的有效成分，22个靶点为穴位贴敷组方治疗OIC的作用靶点。其中芦荟大黄素、木犀草素、柚皮素及川陈皮素4关键个化学成分及AKT1、MAPK3、TN

5、F、VEGFA、CREB1、IL1B、MAPK8、MAPK1、HMOX19个关键靶点在穴位贴敷组方治疗OIC中发挥了重要的作用。分子对接结果显示关键化学成分与关键靶点具有较好的结合性；经PPI网络分析，发现AKT1与TNF、TNF与NOS2两组蛋白对关系密切互相作用在治疗OIC中发挥重要作用；经GO功能富集分析筛选得到生物学过程（BP）相关条目共117条，与OIC的治疗直接相关的通路有MAPK活性的激活、MAPK级联、ERK1和ERK2级联的正向调节、一氧化氮合酶活性的调控、一氧化氮生物合成过程的调控等。经KEGG通路富集分析筛选得到相关条目共93条，主要涉及肿瘤坏死因子信号通路、肿瘤信号通路

6、、Toll样受体信号通路、NOD样受体信号通路、MAPK信号通路等。结论：（1）个体化穴位贴敷及乳果糖治疗OIC均有疗效，且总体疗效个体化穴位贴敷优于乳果糖；个体化穴位贴敷在缩短首次排便时间及改善排便频率、排便不尽感及腹部疼痛方面优于乳果糖；且个体化穴位贴敷治疗OIC复发率低，远期疗效确切。（2）本研究通过网络药理学方法预测了穴位贴敷组方治疗OIC的有效化学成分及作用靶点，系统的阐释了其潜在的分子作用机制，为穴位贴敷治疗OIC提供了可靠的理论依据。关键词 阿片类药物相关性便秘 穴位贴敷 网络药理学 分子对接 作用机制AbstractObjective: (1) To study and obs

7、erve the clinical efficacy of individual acupoint application in the treatment of opioid-induced constipation. (2) To explore the mechanism of acupoint application prescription in the treatment of opioid-induced constipation by means of network pharmacology and molecular docking.Methods:(1) Clinical

8、 part: 70 patients with opioid-related constipation were randomly divided into treatment group (n = 35) and control group (n = 35). The treatment group was treated with individual acupoint application and the control group was treated with lactulose. One week after treatment, the first defecation ti

9、me, constipation symptom score (CCS score), stool character score (BSFS score) and adverse reactions were observed in the two groups before and after treatment, and the patients were followed up for one week after drug withdrawal to understand the recurrence of constipation. (2) The part of network

10、pharmacology: TCMSP database, TCMID database and Chinese natural products chemical composition database were used to find the chemical components of acupoint application prescription, and the relevant literatures were consulted to supplement; the potential targets of chemical components were predict

11、ed through TCMSP database and STITCH database, and the target egg white names were transformed into target gene names through UniProt database. At the same time, the targets related to OIC were screened by Genecards database, OMIM database and TTD database. The intersection targets were obtained by

12、mapping the corresponding target of drug composition with disease target, and the relationship network of drug-chemical composition-intersection target-disease was constructed by using Cytoscape3.8.2 software, and the intersection targets were inputted into STRIING database to construct the PPI netw

13、ork related to OIC. Cytoscape3.8.2 software was used to visualize the PPI network, and the topology of the network was analyzed, the key targets of acupoint application prescription for the treatment of OIC were selected, while the corresponding chemical components of the key targets were reversed l

14、ooking for as the key chemical components. Schrodinger software was used for molecular docking to verify the reliability of the combination of key chemical components and key targets; The intersection targets were input into DAVID database for GO functional enrichment analysis and KEGG biological pa

15、thway enrichment analysis to further explore the mechanism of acupoint application prescription in the treatment of OIC.Results:(1) In the course of treatment, 5 patients fell off and were finally included in 65 cases, including 33 cases in the treatment group and 32 cases in the control group. Ther

16、e were significant differences in BSFS score, CCS score and individual symptom score between the two groups before treatment (P0.001), but there was no significant difference in the degree of defecation effort, defecation time, defecation assist type and the number of unsuccessful defecation per day

17、 between the two groups after treatment (P0.001). The first defecation time, stool characteristics, defecation frequency, incomplete defecation and abdominal pain in the treatment group were better than those in the control group (P0.05). The total effective rate of the treatment group was 87.88% be

18、tter than that of the control group (71.88%, P0.05). In the course of treatment, 1 patient in the treatment group had mild skin allergy and 2 patients in the control group had mild nausea, and the symptoms were relieved after symptomatic treatment. In terms of recurrence between the two groups, the

19、recurrence rate of 20.69% in the treatment group was significantly lower than that in the control group (47.83%, P0.05), and the recurrence time of drug withdrawal in the treatment group was later than that in the control group (P0.05). (2) Network pharmacology: through the biological network analys

20、is of acupoint application prescription acting on the target of OIC, it was found that 27 chemical components were the effective components of acupoint application prescription in the treatment of OIC, and 22 targets were the target of acupoint application prescription in the treatment of OIC. Four

21、key chemical components of aloe emodin, luteolin, naringenin and nobilein and the key targets of AKT1, MAPK3, TNF, VEGFA, CREB1, IL1B, MAPK8, MAPK1 and HMOX1 play an important role in the treatment of OIC. The results of molecular docking verification showed that there was a good binding between the

22、 key chemical components and key targets, and by PPI network analysis, it was found that the close interaction between AKT1 and TNF, TNF and NOS2 played an important role in the treatment of OIC. A total of 117 (BP)-related items were screened by GO functional enrichment analysis. The pathways direc

23、tly related to the treatment of OIC include the activation of MAPK activity, the cascade of MAPK, the positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade, the regulation of nitric oxide synthase activity, the regulation of nitric oxide biosynthesis and so on. A total of 93 related items were screened by KE

24、GG pathway enrichment analysis, which were mainly related to tumor necrosis factor signal pathway, tumor signal pathway, Toll-like receptor signal pathway, NOD-like receptor signal pathway, MAPK signal pathway and so on.Conclusion: (1) both individualized acupoint application and lactulose are effec

25、tive in the treatment of OIC, and the overall effect of individualized acupoint application is better than that of lactulose; individualized acupoint application is superior to lactulose in shortening the first defecation time and improving defecation frequency, incomplete defecation and abdominal p

26、ain; and individualized acupoint application has low recurrence rate and definite long-term effect in the treatment of OIC. (2) in this study, the effective chemical composition and action target of acupoint application prescription in the treatment of OIC were predicted by the method of network pha

27、rmacology, and its potential molecular mechanism was explained systematically, which provided a reliable theoretical basis for acupoint application in the treatment of OIC.Keywords Opioid-induced constipation Acupoint Application Network pharmacology Molecular docking Mechanism of actionIX目录目 录第一章 绪

28、论11.1 阿片类药物相关性便秘的研究背景11.2 阿片类药物相关性便秘中西医研究进展11.2.1 现代医学对OIC发病机制的认识11.2.2 OIC的现代医学治疗方法21.2.3 中医对OIC病机及证型的认识31.2.4 OIC的中医治疗方法41.2.5 小结71.3 个体化穴位贴敷理论依据81.3.1 应用个体化穴位贴敷治疗OIC优势81.3.2 穴位贴敷组方分析91.3.3 穴位贴敷选穴分析101.4 网络药理学在中医药研究中的应用111.5 研究目的及意义121.6 创新点12第二章 个体化穴位贴敷治疗OIC的临床观察132.1 研究对象132.1.1 病例来源132.1.2 诊断标准

29、132.1.3 纳入标准132.1.4 排除标准132.1.5 剔除或脱落病例标准142.2 研究方法142.2.1 临床分组142.2.2 样本量估算142.2.3 治疗方案142.2.4 临床观察指标142.2.5 疗效评价标准152.2.6 统计学方法152.3 研究结果152.3.1 治疗前基线资料比较152.3.2 治疗后各观察指标比较172.3.3 随访期复发率及停药复发时间比较202.3.4 不良反应发生情况202.4 结果分析与讨论212.4.1 基线资料212.4.2 首次排便时间212.4.3 CCS评分及BSFS评分222.4.4 其它观察指标232.5 结论23第三章

30、穴位贴敷组方治疗OIC的网络药理学研究243.1 数据来源及研究方法243.1.1 穴位贴敷组方化学成分筛选及靶点预测243.1.2 OIC靶点筛选253.1.3 药物-化学成分-交集靶点-OIC网络构建253.1.4 PPI网络构建253.1.5 PPI网络拓扑结构分析253.1.6 分子对接253.1.7 生物功能富集分析263.2 研究结果263.2.1 穴位贴敷组方化学成分及靶点263.2.2 OIC疾病靶点263.2.3 交集靶点273.2.4 药物-化学成分-交集靶点-OIC网络273.2.5 PPI网络283.2.6 关键化学成分及关键靶点283.2.7 分子对接结果293.2.

31、8 生物功能富集分析323.3 分析与讨论343.3.1 穴位贴敷组方治疗OIC的生物网络分析343.3.2 关键成分及关键靶点分析353.3.3 穴位贴敷组方治疗OIC核心靶点富集分析373.4 结论39参考文献40附录47致谢56个人简介及攻读学位期间的研究成果57文中所涉及的中英文词汇对照表文中所涉及中英文词汇对照表中文名称英文名称缩写阿片类药物相关性便秘Opioid-induced constipationOIC蛋白激酶AProtein kinase APKA环磷酸腺苷Cyclic AMPcAMP度中心性Degree CentralityDC介数中心性Betweenness Centr

32、alityBC接近中心性Closeness CentralityCC丝裂原活化蛋白激酶Mitogen-activated protein kinaseMAPK环磷腺苷效应元件结合蛋白cAMP-response element binding proteinCREB水通道蛋白AquaporinAQPCajal间质细胞Interstitial cells of CajalICC一氧化氮合酶Nitric oxide synthaseNOS生物口服利用度Oral bioavailabilityOB类药性Drug-likenessDL拓扑分子极性表面积 To-pological polar surfac

33、e areaTPSA绪论第一章 绪论 1.1 阿片类药物相关性便秘的研究背景疼痛是肿瘤患者最为常见的症状之一，初诊肿瘤患者的疼痛发生率约为25%, 到了后期时的癌症病人里会有六七成有疼痛感，这里面又有三分之一是重度疼痛1。癌症疼痛如不加以及时、有效的治疗, 会对病人的饮食、睡眠、行为活动及精神心理造成巨大影响。因此，对于癌痛患者有效的镇痛治疗尤其重要。目前公认的镇痛疗法为WHO推荐的三阶梯治疗方案，即根据癌症患者疼痛的不同程度选择性用药，对于轻度癌痛患者选择非甾体类抗炎药，对于中度及重度癌痛患者则选用阿片类药物，尤其阿片类镇痛药在癌痛的治疗中发挥着不可替代的作用。然而，长期服用阿片类药物会引起

34、消化道功能障碍，包括腹胀、腹痛、恶心、呕吐、口干、便秘等不良反应，其中阿片类药物所导致的便秘(opioid induced constipation，OIC)最为普遍，在长期应用阿片类药物镇痛的患者中，高达41%的患者受其影响2。OIC常常贯穿于阿片类药物镇痛治疗的整个过程，不仅给患者带来额外的痛苦，降低了患者的生活质量，还严重影响了阿片类药物的镇痛效果，成为制约其应用的瓶颈3。因此，及时有效的预防和治疗OIC是应用阿片类药物镇痛过程中亟待解决的问题。1.2 阿片类药物相关性便秘中西医研究进展1.2.1 现代医学对OIC发病机制的认识OIC的发生机理比较复杂，受多种调控方式和途径的影响。阿片受

35、体分为、三种亚型, 广泛分布于中枢神经系统, 如杏仁核、下丘脑、纹状体、脊髓胶质区、低位脑干等部位，此外还分布于外周神经系统，包括肾上腺、植物神经节、胃肠道等组织和器官内4。中枢神经系统(CNS)与外周神经系统（主要为肠神经系统）共同调节着机体的胃肠功能。研究表明，排便反射受中枢神经系统中迷走神经背核、脑干极后区等与胃肠活动有关的神经结构所控制，而阿片类药物对中枢神经系统中相应区域产生抑制作用，从而降低排便反射敏感性导致便秘5。阿片受体(、)中，与两种阿片受体主要分布在胃和近端结肠，而阿片受体则广泛分布于整个胃肠道6。因此，OIC的发生与肠道内阿片受体的激活密切相关。阿片类药物可对上行及下行神

36、经元受体产生作用，抑制第二信使(PKA和cAMP)的产生，激活钾离子(K+)通道，抑制钙离子(Ga+)通道，促进腺苷酸环化酶(AC)的产生, 从而减少乙酰胆碱、舒血管肠肽及一氧化氮等神经递质的释放，进而抑制胃肠平滑肌收缩而致便秘7。同时，阿片类药物可使胃、胆、胰腺以及肠道消化液的分泌减少，增强肠内水分重吸收，导致大便干结难以通过肠腔排空8。有学者认为，阿片类药物也通过增加肛门括约肌张力, 降低直肠敏感性, 从而削弱直肠正常的收缩与舒张功能引发便秘9。 此外，有研究表明吗啡可使阿片受体内化，从而激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）与细胞外信号调节激酶(ERK)通路，并使cAMP反应元件结合蛋白(C

37、REB)磷酸化，这可能是导致胃肠蠕动减慢引发OIC的重要作用机制10。水通道蛋白(AQPs)是一种介导水分转运的蛋白质，结肠AQPs的表达与便秘的形成密切相关。KON等11对结肠AQP3在吗啡诱导的便秘中的作用进行研究，结果发现吗啡增加了结肠AQP3的表达水平，促进了从肠腔侧到血管侧的水分吸收，从而导致便秘。这提示水通道蛋白在OIC的形成过程中可能扮演了重要角色。另有学者12对一氧化氮(NO)与cajal间质细胞(ICC)在吗啡诱导的小鼠结肠慢传输模型中的改变进行研究，结果发现小鼠结肠内NO与ICC均显著减少，由此推测NO与ICC协同作用促使肠道推进性运动减弱，结肠传输减慢引发便秘。这提示一氧

38、化氮(NO)及cajal间质细胞(ICC)与OIC的形成密切相关。1.2.2 OIC的现代医学治疗方法1.2.2.1 药物治疗 现代医学治疗OIC的药物种类繁多，主要包括泻药、促动力药、阿片受体拮抗剂、微生物制剂等。容积性泻药如果胶、甲基纤维素等，可吸收肠腔内水分膨胀后形成胶体，进而使肠道扩张，刺激肠道蠕动，产生排便反射。但此类药物应用过多会导致腹胀腹痛13。渗透性泻药里面的聚乙二醇、山梨醇主要产品，像这样的药品能够于肠腔内造成高渗状态，使水和电解质重吸收减少，起到软化粪便的作用。但此类泻药长期过量应用会引发机体电解质紊乱。刺激性泻药主要包括番泻叶、蓖麻油等，这类药物作用迅猛能够对大肠黏膜产生

39、直接刺激作用，从而使肠道蠕动促进排便，但长期使用存在腹痛、腹泻、电解质紊乱等不良反应。润滑性泻药主要包括液体石蜡、开塞露等，这种油脂类泻药可以润滑肠道，软化粪便，使排便容易。长期应用此类泻药不利于肠道吸收脂溶性维生素，会导致营养失衡8。促动力药主要有莫沙必利、多潘立酮等，这类药物可刺激胃肠道平滑肌神经细胞，为肠道蠕动提供动力促进排便。但应用此类药物也存在不良反应，如甲氧氯普胺过量应用后会出现共济失调、斜视等锥体外系反应14。阿片受体拮抗剂主要有爱维莫潘、纳络酮等，此类药物能够作用于中枢或胃肠道平滑肌内的阿片受体减少阿片类药物引发的消化道副作用。乳酸杆菌、整肠生、双歧杆菌等微生物制剂能够改善肠道

40、内菌群失调，增强肠蠕动促进排便15。1.2.2.2 非药物治疗除了药物治疗外，近年来还出现了许多新型疗法，主要有结肠水疗、生物反馈疗法、骶神经刺激疗法、精神心理疗法及饮食疗法等。结肠水疗是通过缓慢、持续地向结肠注入温度适宜的净水，分阶段对结肠进行清洗，并能有效软化滞留肠腔的粪便，使之排泄容易，从而改善便秘，同时还能有效地排出结直肠内的毒素物质，有助于肠道功能恢复16。生物反馈疗法主要是让病人学习如何控制肛门肌肉活动，通过一定疗程的训练后便可以产生生物反馈途径来纠正肛门生理活动，从而治疗便秘17。骶神经刺激疗法（SNS）通过调节对骶椎神经的脉冲电刺激，使整个结肠产生顺行的蠕动波，从而促进结肠排空

41、，达到治疗便秘的目的18。精神心理疗法体现了医务工作者对病人的人文关怀。医护人员应当积极热情的为病人提供医疗服务，做好病人的心理疏导工作，使患者维持良好的精神状态，有助于便秘的治疗。饮食疗法也有助于OIC的治疗，根据患者的不同情况制定食疗方案，有助于患者恢复胃肠道消化吸收功能，同时能增强患者的排便反射并激发其排便意识，从而促进排便19。1.2.3 中医对OIC病机及证型的认识关于OIC形成的病因病机，目前中医界并未达成统一意见，医者们从不同的角度去挖掘探究其致病机理，产生了不同的理解。叶旭星等20认为阿片类药物辛温燥烈，容易消灼津液，暗耗气血，气虚则大肠失于传导，阴血不足则津亏肠燥，治疗上应以

42、“益气养阴，养血润燥”为基本原则。王超等21认为OIC的病机虽呈现出燥湿相混、虚实并见、寒热错杂的复杂情形，但“气阴两虚、燥热内结”仍属OIC病机的主要方面。赵亚东等22认为晚期肿瘤患者大多经反复放疗、化疗及手术治疗，正气严重损耗，服用阿片类镇痛药后便秘证型多为为气虚合并气滞证，气虚则滞，气滞则肠臃。马永剑等23认为阳虚寒凝也是OIC形成的关键因素，素体阳气不足的癌症患者，在受到阴邪之癌毒入侵后则阳气更虚，同时阿片类药物的收涩之性会阻碍阳气的运行, 阳气失于推动，粪便留滞肠道导致便秘。孙少华等24研究发现与OIC相关的中医证型主要包括气阴亏虚证、气滞肠结证、湿热阻滞证及脾肾阳虚证，其中气阴亏虚

43、证与气滞肠结证所占比重较大，而脾肾阳虚证占比相对较小。且此研究还发现OIC的中医证型分布与肿瘤病人的体力状况(PS)及放化疗病史等相关。陈冬等25对144例OIC患者的中医证型进行统计，结果发现肠燥津亏证、肺脾气虚证和气滞腑实证比较多见。总而言之，OIC的形成病机复杂，证型分布也呈多样性。这与多种因素相关，若从内外因的角度去分析，阿片类药物是引发OIC的外因，那么患者的体质、癌症的种类、部位、分期及癌痛的程度等因素为内因，内因的多样性就导致了OIC病机的复杂性，证型的多样性。因此不可从单一角度、单一层面去认识治疗OIC，应当发挥中医学特色辨证论治，综合考量。1.2.4 OIC的中医治疗方法1.

44、2.4.1 中药汤剂 OIC病机复杂，证型多样，需辨证论治。中药汤剂多为复方，可根据患者的不同情况配伍药物加减化裁，能够充分发挥出中医辨证论治的特色。目前许多医者基于对OIC病机及证型的不同理解，采用中药方剂分型治疗OIC取得了一定疗效。靳娟26认为津亏血少型为OIC的常见证型，其将纳入的29例OIC患者予以养血滋阴方治疗，结果有效率达89.65%。魏丹峰等27认为OIC的证型分布中气阴两虚证比较多见，故其以“益气增液”为治疗原则自拟方剂，治疗OIC患者30例，结果 83.3%的OIC患者便秘症状得到缓解。赵常国等28认为脾肾阳虚型在OIC证型中也比较常见，采用加味济川煎治疗OIC患者45例，

45、结果显示总有效率为91.11%，这说明温阳通下法治疗OIC疗效确切。郭廷东等29观察了芍黄通便方对比木香槟榔丸治疗气滞型OIC的疗效，结果芍黄通便方组有效率为80.65%明显高于木香槟榔丸组63.93%的有效率。此外观察者发现芍黄通便方除了对OIC有显著疗效，还能减轻患者服用阿片类药物引起的其它不良反应。陈婷30对108例热盛津亏型OIC患者进行研究，结果发现采用加减增液承气汤治疗的有效率为94.4%，优于采用乳果糖治疗的81.5%的临床有效率。1.2.4.2 中成药中成药结合了传统工艺及现代制药技术，使其在OIC的治疗上更容易被推广应用。石芳等31采用番泻叶颗粒剂治疗60例OIC患者，结果显

46、示：治疗两周后番泻叶颗粒剂组有效率为98.33%。孙彬栩等32采用理气降逆颗粒治疗OIC患者23例，结果显示其总有效率为85.0%，这说明理气降逆颗粒治疗OIC疗效确切。吴林蔓33观察了麻仁软胶囊对比安慰剂治疗OIC的疗效，结果显示麻仁软胶囊组在缓解便秘症状，缩短排便间隔时间及改善生活质量上都优于安慰剂组。刘磊34 采用口服华蟾素片治疗35例OIC患者，其有效率为81.8%。刘改莉等35观察了芪蓉润肠口服液对比乳果糖治疗56例OIC患者的临床疗效，结果显示芪蓉润肠口服液临床疗效优于乳果糖。1.2.4.3 针刺治疗针刺疗法能起到疏通经络、调理气机的作用，在OIC的治疗中应用广泛。赵晔等36采用针

47、灸疗法治疗150例OIC患者，选穴为支沟、三阴交、天枢、上巨虚、气海、足三里，结果有效率为93.33%。田丽娅37其将纳入的35例OIC患者给予针刺治疗（选穴为A组：上巨虚、天枢、合谷、足三里；B组：大肠俞、支沟、脾俞），结果发现针刺疗法不仅能改善患者的便秘状况，对其癌痛的治疗也有帮助。王文雯等38采用针刺疗法，选穴足三里、天枢、中脘、上巨虚、支沟、曲池、肾俞、脾俞、次髎、大肠俞、百会，治疗OIC患者30例，结果显示总有效率为70.0%，这说明针刺治疗OIC疗效确切。孙瑞瑞等39观察了针刺疗法（选穴：双侧大肠俞、照海、天枢、支沟、上巨虚；气虚加双刺气海、足三里；阳虚加双侧刺关元、太溪；阴虚加双

48、侧合谷、三阴交）对比乳果糖治疗羟考酮缓释片所致便秘的疗效，结果显示针刺组临床疗效远高于乳果糖。1.2.4.4 推拿疗法推拿疗法是一种安全高效的治疗方法，目前有许多研究报道了采用此方法治疗OIC疗效可观。田威华40观察了推拿疗法治疗34例OIC患者的疗效，选穴以天枢、中脘、关元、合谷等为主，每天两次，结果有效率为97.06%。饶卫红等41将纳入的120例OIC患者，随机分为A组（采用直推式按摩疗法）,B组（采用环形按摩疗法）, C组（采用环行按摩加揉按天枢穴），每组各40例。三种疗法每天实施两次，分别在治疗1周、2周、1个月后对比三组之间的疗效差异。结果发现C组（采用环行按摩加揉按天枢穴）治疗O

49、IC效果更明显。葛晓霞等42观察了温热按摩联合热敏灸治疗OIC的疗效，结果发现此疗法在改善大便性状方面疗效显著。何竹等43150例OIC患者进行研究，对照组（50例）采用麻仁胶囊治疗，试验1组（50例）采用小茴香药熨治疗，试验2组（50例）采用小茴香药熨联合穴位按摩（选穴归来、上巨虚、神阙、下巨虚、天枢、中脘）治疗，一周后观察三组疗效，结果显示经试验2组治疗后的便秘发生率最低。1.2.4.5 穴位贴敷穴位贴敷疗法具有副作用少、取材容易、操作便捷，可随时观察随时停药等优点，在OIC的治疗中应用广泛。如刘蓉等44采用穴位贴敷疗法（将枳实15g,大黄6g,厚朴15g,冰片2g研末后贴敷于神阙穴）治疗

50、OIC患者33列，结果有效率为97.00%。鲁叶云45将纳入的49例OIC患者给予穴位贴敷治疗（将大黄5g及麻油3g调成糊状敷于神阙穴），对照组口服乳果糖，结果显示穴位贴敷治疗OIC疗效优于乳果糖。唐欣等46采用子午流注择时穴位贴敷疗法，将中药通便散（生大黄15g, 姜厚朴15g, 枳实15g,生地黄15g，青皮10g，芒硝15g）用温水调均后于每日清晨6时贴敷于神阙穴，治疗OIC患者37例，结果显示有效率为89.19%，这说明穴位贴敷治疗OIC疗效确切，结合子午流注择时选取疗效更加。关丽等47观察了穴位贴敷疗法（将生大黄、芒硝、枳实、党参、厚朴、冰片按照一定比例配伍研末后贴敷于神阙穴）对比乳

51、果糖治疗奥施康定所致便秘的疗效，结果显示治疗组（穴位贴敷组）在改善腹胀、排便不尽感及排便时腹痛发生率等方面疗效优于对照组（乳果糖组）。丰银平等48采用穴位贴敷疗法（将芒硝5g及黄芪10g制成粉末温水调均后贴敷于神阙）治疗芬太尼透皮贴剂所致便秘患者30例，结果有效率为90%。1.2.4.6 中药灌肠 中药灌肠疗法能使药物直接作用于肠腔，刺激肠道蠕动，此法简便易行、不良反应少，在临床上应用广泛。李佩侃等49对30例OIC患者采用加味调胃承气汤灌肠治疗，每天1次；结果有效率为96.67%。林玉丽等50采用揿针联合中药灌肠疗法（大黄、白花蛇舌草、厚朴、北黄芪各30g）治疗OIC患者45例，结果显示显效

52、26例，有效15例，无效4例，总有效率为91.11%。张传霞等51观察了增液汤加减（麦冬30g，生大黄15g，生地黄30g，玄参30g，火麻仁15g）灌肠治疗OIC患者（60例）的疗效，结果显示痊愈35例，显效10例，有效6例，无效9例，总有效率为75.00%，这说明中药灌肠疗法治疗OIC疗效确切。李晨52对30例OIC患者给予涤肠汤（番泻叶10g，枳实15g，莱菔子15g，厚朴25g，芒硝10g，青皮10g）灌肠治疗，另外30例OIC患者给予甘油灌肠，结果发现涤肠汤灌肠组的临床疗效高于甘油灌肠组。1.2.4.7 耳穴埋豆耳穴埋豆制作容易、操作便捷，许多医者在治疗OIC方面采用此法与其它疗法联

53、合使用取得了比较好的临床效果。张翔等53对33例OIC患者采用杜秘克联合耳穴贴压疗法，结果发现耳穴贴压联合杜密克能有效延长首次出现便秘的时间，且不良反应少。杨罗娜54对60例OIC患者进行研究，对照组予以常规护理，实验组给予穴位按摩联合耳穴埋豆（选穴：脑干、皮质下、脾、大肠），结果显示实验组有效率为86.7%优于对照组（40.0%，P0.05）。杨丽华等55对纳入的85例OIC患者进行相应治疗：试验1组（29例）在患者首次服用阿片类药物时进行耳穴贴压，试验2组（28例）在患者服用阿片类药物3天时进行耳穴贴压。对照组(28例)则予以临床常规护理；一周后观察OIC发生率，结果发现三组便秘发生率分别

54、为试验1组（24.1%）、试验2组（39.3%）、对照组（57.1%）。这表明耳穴贴压可有效预防OIC，且在患者首次服用阿片类药物时进行干预预防效果最好。1.2.4.8 其它疗法部分医者还采用了揿针、穴位埋线、经皮穴位电刺激、热敏灸、电子灸、艾灸、中药热熨等其它疗法治疗OIC，同样取得了较好的临床疗效。马洋洋等56对36例OIC患者采用乳果糖联合揿针治疗，结果有效率为94.44%。章黎等57对纳入的39例OIC患者给予穴位包埋治疗，结果发现有效率达94.8%。龚黎燕等58观察了经皮穴位电刺激对比苁蓉通便口服液治疗OIC的疗效，结果显示治疗组在改善肠功能指数及生活质量等方面疗效优于对照组。葛英姿

55、等59观察了采用三种不同疗法治疗OIC的疗效：试验1组（n=29），给予电子灸治疗，温度设置为45；试验2组（n=29）给予电子灸治疗，温度设置为50。对照组(n=28)则予以口服乳果糖治疗；结果发现试验2组的临床疗效最高，这说明采用电子灸治疗OIC疗效确切，且当温度设置为50时治疗效果更佳。周海平60观察了热敏灸对比酚酞片治疗OIC的疗效，结果显示热敏灸组有效率为85.8%，优于酚酞片组（71.4%，P0.05）。吴丽琴等61采用中药热熨联合中药敷脐（药用：大青盐、厚朴、吴茱萸、枳实各100g；选穴：天枢、中极、神阙）治疗OIC患者30例，结果显示有效率为86.66%。韩杲等62观察了穴位贴

56、敷联合艾灸治疗OIC患者（35例）的疗效，结果显示有效率为94.29%。1.2.5 小结综上所述，在OIC的治疗上现代医学及祖国传统医学都扮演了重要角色。随着对OIC不断深入的研究，现代医学在治疗方法上也有一些新进展，除了应用药物治疗外，还出现了许多新型疗法。但是总体来说，现代医学在治疗OIC上还是以对症治疗为主，远期疗效不明显，且在长期应用过程中容易出现不良反应。而祖国传统中医药在治疗OIC上优势明显，不仅干预手段种类繁多，而且治疗效果显著，副作用少。且在中医“辨证论治、整体观念”理论的指导下，充分考虑到每个患者的情况，并从多角度、多因素综合考量治疗疾病，使得OIC的治疗在远期疗效上有一定保

57、证。虽然中医治疗OIC方法繁多，但在临床应用时也存在差异。中药汤剂与针灸是传统医学最主要的治疗手段，但中药汤剂口感欠佳且对胃肠道有刺激作用，晚期癌症患者经放化疗后多伴随恶心、呕吐等消化道症状，采用中药汤剂治疗OIC，患者多不能耐受。而针灸引起的疼痛，中药灌肠引起的不适感，也多存在患者不能耐受的情况。至于推拿疗法、耳穴埋豆、中药热熨等疗法多与其它疗法联合使用，单独应用的临床报道尚不多见。而穴位贴敷疗法治疗OIC已有大量文献报道，其疗效确切，患者易于接受，且能够根据患者的个体差异辩证论治。故本课题将穴位贴敷疗法作为治疗OIC的主要手段。笔者查阅了近几年穴位贴敷治疗OIC的文献报道，发现大多医者着眼

58、于穴位贴敷治疗OIC的近期疗效，远期疗效报道较少，且选穴单一，未照顾到患者的个体差异分型论治。且穴位贴敷组方治疗OIC的作用机制也有待挖掘。本研究将对以上问题进行深入探讨，以期将此疗法更好的应用于临床。1.3 个体化穴位贴敷理论依据1.3.1 应用个体化穴位贴敷治疗OIC优势穴位贴敷属于中医外治法的一种，它是将适当药物调制成散剂、糊状或膏状等，再根据需求敷于身体相应部分或腧穴，从能发挥药效和穴效双重作用，以达到防病和治病的目的。穴位贴敷疗法的双效作用既是其治疗疾病的基本原理，又是其较其它疗法的优势所在。一者，药物刺激相应腧穴发挥作用。腧穴与经络遍布全身各处，彼此之间互相连通，互相感应。药物刺激

59、相应腧穴从而激发经络之气，可以对病灶部位紊乱的气机状态进行调整。现代研究发现穴位具备传感器功能，是敏感元件, 其对刺激反应敏感, 同时又是病变反应的敏感部位,穴位在受到一定刺激后, 可通过传导系统直接将刺激传导到靶器官, 转化系统又可将其转化为电与光信号, 从而被机体识别63。二者，药物透皮吸收入血产生疗效。穴位贴敷可以绕开肝脏的“首关效应”，避免药物的有效成分被代谢掉；同时也不直接经过胃肠路径给药，避免了对胃肠的刺激。肿瘤患者往往在经历了放化疗及服用各种治疗癌痛的药物后，多伴有胃肠道反应，如恶心呕吐等，采取口服给药相对困难，穴位贴敷比较适宜。此外透皮给药还能维持相对稳定的血药浓度，延长药效时

60、间，王森等64用吴茱萸粉贴敷日本大耳兔足心，发现吴茱萸碱及吴茱萸次碱均可入血且在撤药后24h内仍能维持血药浓度。此外，穴位贴敷疗法还具有副作用少、取材容易、操作便捷，可随时观察随时停药等优点。个体化穴位贴敷，即根据患者的个体差异，选择不同的腧穴加减进行贴敷，这符合中医“辨证论治”的思维。通过查阅文献可知：无论从中医角度还是西医角度来看，OIC形成的病因病机都与多种因素相关，其形成的过程也比较复杂，可能与病人的体质因素密切相关，与癌症的种类、部位、分期及癌痛的程度、使用的药物等都有一定关系。因此仅仅从单一角度去认识治疗疾病过于片面，应当在 “辨证论治、整体观念”的理论指导下去治疗OIC，既考虑整

61、体大局，又照顾到个体差异，辨证选穴，分型论治，综合调理。1.3.2 穴位贴敷组方分析穴位贴敷组方为我院中西结合肿瘤科治疗OIC的临床经验用方，具体药物组成为：生大黄6g、厚朴12g、枳实12g、玄参15g、薄荷醇3g。本方为伤寒论中小承气汤化裁而来，此后在后世医家所著银海精微、医宗金鉴等古籍中也均有记载，是治疗阳明腑实证的常用方。OIC虽存在多种临床分型，但根据本科室治疗经验，还是以阴虚秘居多，故将小承气汤加玄参作为穴位贴敷的基础组方，以起到养阴增液，泻下攻积的作用。具体药物解析如下：大黄为组方中的君药，其性苦味寒，擅于攻积导滞，在治疗便秘中应用广泛。得配本草记载大黄可:“荡涤肠胃之邪结”65

62、。大黄的泻下功用主要依赖于蒽醌类化合物，其主要是通过减少肠腔内水分重吸收，增强胃肠道动力来发挥导泻的功能66。枳实作为重要的行气药具有“破结实，消胀满”之效。枳实的化学成分主要有黄酮类、生物碱类、挥发油等。黄爱华等67研究出枳实黄酮能够解决功能性的消化不良大鼠的胃排空与小肠推进,这里面橙皮苷推进胃动力的原因大概和它升高MTL密不可分。临床中厚朴和枳实常作为药对出现，在治疗胃肠疾病方便发挥了重要作用，其与大黄相配伍可显著增强大黄的泻下作用。现代药理研究表明，厚朴不一样的替代品于小鼠胃肠功能都起到积极的作用,生品不管是于胃排空或者是小肠推进都有特别显著的积极作用,用姜造成的厚朴具有更显著的作用68

63、。玉揪药解记载玄参能够“清肺经，生肾水”。便秘往往伴随肠燥津亏的病机，玄参可养阴增液，增水行舟，使阳明燥屎得下。刘瑶等69采用灌胃甲状腺素和利血平的造模方法复制阴虚津伤证便秘，结果发现玄参破壁粉粒能明显缩短小鼠首粒排便时间, 促进便秘模型小鼠小肠运动。而薄荷醇作为促透剂，可以更好的促使药物有效成分经皮吸收入血，从而增强排便效率。有研究表明薄荷醇在各种剂型透皮药物和中医药外治中有着良好的促渗效果，而且还有着抗炎、抑菌、镇痛、止痒、止咳等方面的多效性70。甘油一方面作为粘附剂，使药物能够持续作用于腧穴，另一方面则主要起到调和药性的作用，避免泻下力度过大导致腹泻。1.3.3 穴位贴敷选穴分析目前穴位贴敷疗法治疗OIC疗效存在一定差异，本课题采用辩证选穴的思路对OIC患者实施治疗，有望进一步提高穴位贴敷治疗OIC的疗效。据一项研究报道治疗便秘的高频率主穴有神阙、大肠俞、天枢、关元、上巨虚、足三里等71，并进一步根据临床经验及相关文献归纳筛选可能用到的穴位，具体选穴情况及解析如下：穴位贴敷选穴基础方为大肠俞、天枢、归来、支沟、上巨虚。其中天枢穴为大肠经募穴，位于中焦，可通调上下气机，使腑气得下，大便自行。而大肠俞为大肠经之背俞穴，医家李东垣云：“中燥治在大肠俞”，大肠俞具有理气滞，通肠腑之效。两者相配既属于