凝血与抗凝血平衡紊乱

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1、第十一章 凝血与抗凝血平衡紊乱 机体的凝血与抗凝血功能平衡是机体重要的防御功 能之一。这种平衡是以血浆成分（凝血及抗凝、纤 溶相关因子）的正常、血细胞量和（或）质的正常、 血管结构和功能正常、以及血液流变学的正常为基 础得以维持。正常机体的止血包括三个过程： 血管收缩 血小板激活、粘附、聚集形成血小板血栓 启动凝血 第一节 概述 一、机体的凝血功能 凝血系统及其功能 1.TF是凝血反应最重要的生理性启动因子， 由 TF启动的外源性凝血系统的激活在凝血系 统中起重要作用。 说明： 2.凝血启动阶段只有 少量 凝血酶产生，而凝血 的维持需 高浓度 的凝血酶。 血小板在凝血中的作用 血管内皮损伤暴露

2、内皮下组织 血小板膜上 GP b- 经 vWF与内皮下胶原或微纤维粘附 血小板活化并暴露膜受体 GP b/ a 血小板粘附延伸 Fbg与 GP b- a结合 血小板聚集 形成白色血栓； 同时血小板产生释放反应（参与二期止血）： 粘附蛋白（ vWF、 FN） Ca2+ 释放内源性凝血因子： F 、 F /vWF、 F 、 F 以及 ADP参与凝血和促 Pt聚集。 产生其他凝血活性，如胶原诱导的凝血活性，使 F 激 活。 血小板膜内侧负电荷 的磷脂成分，翻转到膜表面 , F 、 、 、 等含 Gla 与 Ca2+结合，再与 Pt表面带负 电荷的磷脂结合，使凝血反应催化效率提高难 106倍。 二、机

3、体的抗凝功能 抗凝 系统 细胞抗凝系统 体液抗凝系统 （血浆中） 单核巨噬细胞系统对凝血因子、凝 血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单 体的吞噬、清除作用。 丝氨酸蛋白酶抑制物类物质：如 1-抗胰蛋白酶、 2抗纤溶酶、肝 素辅因子 、 2-巨球蛋白等。 以 PC为主体的蛋白类抑制物 组织因子途径抑制物 丝氨酸蛋白酶抑制物和肝素 AT- 主要由肝脏和 VEC产生，可使 F a、 a、 a、 a、 a、 a等灭活，在肝素和 VEC表达的硫酸乙酰肝素存在 下， AT- 对 F a的抑制作用加快 1000倍。 肝素也可剌激 VEC释放 TFPI等抗凝物质。 蛋白 C（ PC）系统 PC系统是由 PC、 TM

4、、 PS和 PCI等构成的一个凝血抑制 系统，主要以凝血酶形成为前提发挥其抗凝作用。 PC、 PS为 VitK依赖性由肝产生的糖蛋白， TM是内皮细 胞膜上凝血酶受体之一，是使 F a由促凝转向抗凝的重 要的血管内凝血抑制因子。 PC+TM F a+TM F a凝血活性 APC 灭活 F a、 a。 阻碍 F a与 Pt膜上 FVa结 合 F a凝血活性 剌激 VEC释放 t-PA。 灭活 PAI 血浆中游离型 PS是 APC的辅因子，加强 APC的抗凝作用。 APC的天然抑制物是 PCI。 TFPI（ tissue factory pathway inhibitory） 相对分子质量为 42

5、000的糖蛋白，主要由 VEC合成。 抗凝机制： K2区精氨酸残基 F aF a-TFPI抑制 F a活性 F a-TF中的 F a 再与上复合物中 TFPI的 K1区丝氨 酸残基结合 F a-TFPI- F a-TF（四合体） F a-TF失去活性 TFPI 纤溶系统 PLg (Plasminogen） PAs (Plasminogen activators ） PLN(plasmin) PAIs(Plasminogen activators inhibitory) 主要由肝、骨髓、嗜酸粒 C、和肾合成 ,可被 PAs 水解为 PLN。 内激活途径 :内凝系统激活 PK-F -HMK-F a

6、 PLg KK、 F a 、 F a PLN 外激活途径： PLg u-PA、 t-PA PLN 丝 aa酸蛋白酶 ,特异性小 ,水解 Fbn、 Fbg、和各种凝血因子。 PAI： VEC和 Pt产生，抑制 tPA和 uPA活性 C11：抑制 KK和 F a对 PLg的激活。 2-AP：抑制 PLN活性。 2-MG：抑制 PLN、 KK、 F a等活性 。 三、 VEC在凝血、抗凝过程中的作用 VEC的抗凝作用 负电荷表面，使其不与血细胞接触；正常时不表达 TF。 生成 PGI2、 NO、及 ADP酶等，扩张血管，抑制 Pt活化。 产生或促进 t-PA 、 u-PA等 Pas，促进纤溶。 产生

7、 TFPI抑制外源性凝血系统启动。 VEC表面可表达 TM，通过 PC系统产生抗凝作用。 VEC表面表达 HS与 AT- 结合，产生抗凝作用。 VEC的促凝作用 上述抗凝作用发生障碍，则表现出明显促凝作用。 分泌释放 vWF，它是 Pt粘附于内皮下的主要粘附分子， 且 VEC膜表面 vWF可吸附 F 。 VEC受剌激或损伤时， PAI生成 明显抑制纤溶功能。 VEC受剌 激或损伤 产生 PAF，活化血小板 释放凝血酶敏感蛋白，促血小板聚集。 分泌 FN、玻璃连接蛋白（ VN ），介导 fbg 的结合，进而引起血细胞的粘附。 VEC膜上有结合 a、 a的位点，避免进入 循环而被清除，并能表达 F

8、 、 。 第二节 凝血与抗凝血功能紊乱 一、凝血因子异常 与出血倾向有关的凝血因子异常 遗传性血浆凝血因子缺乏 血友病 A： F 缺乏症 B： F 缺乏症 C： F 缺乏症 X连锁隐性遗传病 常染色体显性或不完 全性隐性遗传 血管性假血友病： vWF遗传性缺乏可引起 Pt粘附、聚集障碍和 促凝活性 。 vWF 量异常 质异常 1， 3型血管性假血友病（ vWF）或缺乏。 2型血管性假血友病。 获得性血浆 凝血因子 凝血因子生成障碍 凝血因子消耗过多： VitK 缺乏 肝功能严重障碍 如 DIC 与血栓形成倾向有关的凝血因子异常 血栓形 成倾向 基因突变 F 、 点突变使其对 APC产生抗性。

9、AT- 、 PC、 PS基因突变 基因 -环境相互作用：在分娩、手术、吸烟、高血压、 高脂血症、高半胱氨酸血症等情况下易发生。 获得性血浆凝血因子 （血栓形成危险性 ） 糖尿病、高血压、高血脂、吸烟 -F 肾病综合征 F 、 、 、 恶性肿瘤、酗酒、口服避孕药 F 二、血浆中抗凝因子的异常 AT- 减少或缺乏 获得性缺乏 合成 消耗 丢失 肠消化吸收蛋白质功能 合成 AT- 底物不足； 肝功能严重障碍； 口服避孕药： F 、 、 ； AT- PS DIC AT- 丢失 (肾病综合症、 大面积烧伤） 遗传性缺乏 型： AT- 数量和活性 型： AT- 活性 （异常型） PC和 PS缺乏 获得性缺

10、乏 VitK缺乏或应用其拮抗剂。 严重肝病或肝硬化 口服避孕药、妊娠使 PS 遗传性缺乏 PC缺乏、异常症 （常染色体显性遗传） 型：数量和活性 型：结构异常，活性 PS缺乏、异常症 （常染色体显性遗传） 型：游离型 结合型正常或 型：游离型和结合型均 型：对 APC辅助活性 APC抵抗 抗 PC抗体； PS缺乏； 抗磷脂抗体； F 、 基因突变； 血浆中纤溶因子异常 纤溶功能亢进引起的出血倾向 获得性纤亢 遗传性纤亢 富含 PA的器官手术或严重损伤（子宫、肺、脑） 恶性肿瘤（白血病等） 肝功能 ：合成 PAI及 tPA灭活 DIC继发纤亢 溶栓药物引起纤亢 2抗纤溶酶缺乏症（罕见） PAI缺

11、乏症（罕见） 纤溶功能降低与血栓形成倾向 遗传性纤溶 获得性纤溶 PAI基因多态性改变： PAI 1基因型中 4G/4G高水平表达 PAI。可能与 MI或血栓 性疾病有关。 先天性 PLg异常症： PLg基因突变使 PLg活性（ PLg:A) (3)PAs释放异常， PAI过多 tPA PAI （见于血栓前状态、血栓性疾病） 常与 VEC损伤有关。 三、血细胞的异常 血小板异常 血小板减少 （ 400 109/L) 血小板功能异常 Pt生成障碍 :再障、急性白血病、放疗等。 Pt破坏、消耗： Pt减少性紫癜、 SLE等。 Pt分布异常：脾功能亢进、输大量库存血等。 原发性增多：骨髓增生性疾病

12、继发性增多：急性感染、溶血等。 遗传性因素 获得性因素 GP b- - :先天缺乏或基因突变 GP b/ a( 3):先天异常 GP a/ a异常 获得性 Pt功能 获得性 Pt功能 白细胞 异常 白细胞 白细胞激活 CaP血流受阻 微循环障碍 诱发微血栓 . 急性白血病因血小板 释放大量 PAs(40%患者出血 ) 释放溶酶体酶 ,损伤基底膜和基质。 炎性细胞因子： 使 VEC产生大量 TF启动凝血。 损伤 VECPGI2/TXA2失平衡 血管收缩 Pt聚集。 炎性介质： LTs使血管通透性 血液浓缩。 红细胞 异常 红细胞 和变形能力 血粘度 血流阻力 流速 释放 ADP促血小板聚集和血栓

13、形成 溶血使红细胞大量破坏 DIC。 四、血管的异常 （一）血管内皮细胞的损伤 产生 TF、 TFPI、 tPA和 PAI-1 调节凝血与抗凝平衡 存在 TM/PC、 HS/AT- 系统，具有 ADP酶并产生 PGI2， 抗血栓形成作用 VEC 机械刺激：压力、切应力、张力 生化刺激：激素、细胞因子、粘附分子等 免疫性刺激：内毒素、补体、活化的白细胞、体内异物 VEC 损伤 原因 损失 VEC 凝血、抗凝功能平衡紊乱 明显的血 栓形成倾向。 （二）血管结构的损伤： 主要由内毒素、免疫性因素等造成 变态反应：如 型变态反应。肥大细胞、嗜碱性粒细胞释 放 组胺、 5-HT、 LTs、激肽等损伤血管

14、 抗原抗体复合物沉积血管壁 激活补体 损伤血管 VitC缺乏 胶原合成障碍 易导致出血 老年人：血管周围支持组织脆性 可有出血性紫斑 获得 性损 伤 先天性血管壁异常 遗传性出血性毛细血管扩张症 单纯性紫癜 遗传性 因素 第三节 弥散性血管内凝血 （ disseminated or disffuse intravascular cogulation， DIC） 致病因子作用 大量促凝物质入血；凝血因子和 Pt被激活 凝 血酶形成 MC中形成广泛微血栓 凝血因子和 Pt大量消耗； 继发性纤溶功能亢进 临床表现（出血、休克、器官功能障碍 和微血管病性溶血性贫血） 一、 DIC的原因和发病机制 原因

15、 感染性疾病（细菌、病毒、等感染和败血症） 恶性肿瘤（胰腺癌、结肠癌、肝癌、白血病等）。 产科意外（胎盘早剥、羊水栓塞、宫内死胎等）。 大手术和创伤（挤压综合症、大面积烧伤等）。 其他：缺氧、酸中毒、中暑等。 发病机制 组织因子释放，启动凝血系统 创伤、大手术、产 科意外、肿瘤组织 坏死、白血病放、化 疗、严重感染等 TF大 量入 血 a-Ca2+-TF启动外凝系统 a激活 F 、 F a形成 反馈激活 F 、 、 、 VEC损伤，凝血、抗凝功能失调 严重感染、内毒 素、抗原抗体复 合物、缺氧、酸 中毒 VEC 受损 释放 TF启动凝血系统 抗凝功能 （ TM/PC和 HS/AT- 功能 TF

16、PI） 纤溶活性 （ tPA产生 ， PAI） NO、 PGI2、 ADP酶 胶原暴露 Pt粘附聚集 负电荷异表面使 PK-F -HMWK与 结合 内凝系统激活 激肽、补体系统激活 血细胞破坏、血小板激活 RBC大量破坏 释放 ADPPt粘附、聚集 膜磷脂局限、浓缩 、 、 、 等 促进凝血酶生成 WBC破坏 或激活 急性早幼粒细胞白血病放、化疗 WBC破坏 释放 TF样物质 单核、中性粒细胞 内毒素、 TNF、 IL-1 TF表达 血小板激活、粘附、聚集 促凝物质入血 F 胰蛋白酶 F a 园斑蝰蛇毒 F Ca2+ F a F F a F CP F a 在多数情况下， DIC的病因可经多条途

17、径，引起 DIC的发生 发展。 二、影响 DIC发生发展的因素 单核巨噬细胞系统功能下降 单核巨噬细胞系统具有吞噬、清除血液中的凝血酶，活化的凝 血因子，促凝物质，纤溶酶内毒素， FDP等。当其功能受到封 闭，则可促进 DIC的发生。 肝功能严重障碍 PC、 PS、 AT- 及纤溶酶原还有多种凝血因子（ 、 、 、 ） 均在肝内合成； a、 a、 a也在肝内灭活。肝功能严重障碍时， 出现凝血、抗凝 /纤溶功能紊乱。 血液高凝状态 妊娠 第三周始，孕妇血中 Pt及凝血因子（ ）渐 妊娠期，血中 AT- 、 tPA、 uPA 胎盘产生的 PAI 酸中毒 VEC受损 启动凝血系统 PH凝血因子酶活性

18、 肝素抗凝活性 Pt聚集性 MC障碍 休克 MC障碍 血液淤滞、浓缩，血流缓慢 血细胞 聚集 酸中毒 VEC损伤 巨大血管瘤 出现涡流 VEC受损。 低血容量 单核巨噬系统，肝脏血流 清除凝血、纤溶产 物 纤溶系统功能受损 不适当使用纤溶液抑制剂（ 6-氨基己酸，对羧基苄胺），过渡 抑制纤溶 ,使凝血活性相对亢进，可促进 DIC 发生。 三、 DIC的分期、分型 分期 高凝期 ：各种病因 激活凝血系统 凝血酶 ,MC微血栓（高 凝 状态） 消耗性低凝期 ：微血栓广泛形成 Pt凝血因子消耗加之继发 纤溶激活 低凝状态（有出血表现） 继发纤溶亢进期 ：纤溶系统激活 纤溶酶 ， FDP生成 纤溶及抗

19、凝作用 （出血较明显） 分型： 按 DIC发生快慢分 急性型 ：数小时至 1， 2天内发病，以休克、出血为主要表现， 病情迅速恶化，分期不明显，实验室捡查明显异常。 见于严重感染、异型输血、严重创伤。 亚急性型 ：在数天内逐渐形成 DIC，其表现介于急慢性型之 间。常见于恶性肿瘤转移、宫内死胎等。 慢性型 ：病程长，临床表现不明显，常以器官功能不全为主 要表现，一定条件下可转为急性型。见于恶性肿瘤、 胶原病、血管瘤。 按 DIC代偿情况分 失代偿型 ：凝血因子和 Pt消耗 生成 ,实验室可见 Pt和 F 明显 ,患者以出血、休克为主要表现 . 常见于急性型 DIC. 代偿型 ： 凝血因子和 P

20、t消耗 生成 ,实验室捡查无明显 异常 ,临床表现不明显（可有轻度出血和血栓 形成） ,见于轻度 DIC。 过度代偿型：凝血因子和 Pt消耗 生成 ,出现 F 等凝血 因子暂时性 ,出血及栓塞症状不明显 .常 见于慢性或恢复期 DIC. 四、 DIC的功能代谢变化 出血 Pt和凝血因子大量消耗 纤溶亢进 FDP抗凝作用： X、 Y、 D-防碍 FM聚合； Y、 E-抗 a作用；多数碎片抑制血小板功能。 纤溶酶原 激肽、 KK、 a 纤溶酶 子宫、前列腺、肺 MC中形成微血栓 剌激 VEC合成释放 tPA 应激 CAsVEC合成、释放 tPA 微血管通透性 ：激肽等物质生成。 休克 微循环内大量

21、微血栓形成 回心血量 明显 广泛大量出血 有效循环血量 受累心肌损伤 心输出量 a激活 激肽、补体纤溶系统激活 生成激肽， C3a、 C5a剌激肥大细胞、 嗜硷性粒细胞释放组胺 微血管舒张， 通透性 血浆外渗，血压 器官功 能障碍 微血栓 阻塞局部 MC缺血局灶性坏死 持续性 MC缺血 器官功能障碍，甚至发生 MSOF 微血管病性溶血性贫血 血流中 RBC通过纤维蛋白丝的网孔，受血流冲 击而破裂。 RBC从 VEC间的裂隙挤压出血管外，扭曲、变 形、破碎。 DIC病因（如内毒素）使 RBC变形性 ，易破碎。 五、 DIC防治的病理生理基础 防治原发病：根本措施如有效控制感染、取出死胎。 改善 MC：扩容、介痉、纠酸、 Pt抑制剂。 重建凝血与抗凝 /纤溶间的动态平衡 DIC高凝期和消耗低凝期，常用肝素抗凝，并用 AT- 可能增强肝素抗凝作用。 DIC恢复期酌情输新鲜全血 或补充凝血因子和血小板等。