伊马替尼术后辅助治疗

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1、 GIST案例分析 伊马替尼用于 GIST术后辅助治疗 GIST诊断和初始治疗策略的概述 GIST 背景 定义 发生率 疾病表现 发病机制 诊断 治疗原则 GIST：定义 间叶性（结缔组织）瘤 原发位于胃肠道、网膜和肠系膜 占所有 GI肿瘤的 0.2% 占 GI肉瘤的 80% 95%KIT染色阳性 GI：胃肠道的； HU： Hounsfield 单位 GIST：发生率 在美国，估计 10-20人 /每年每百万人 在美国每年有 5000-6000病例诊断为 GIST 在欧洲的发生率估计在 6.6-14.5例 /每百万人 中国台湾与香港的 GIST发病率则分别为 13.7例 /百万人和 16.8

2、19.6 例 /百万人， 中国尚无全国发病率的统计资料，目前估计每年新发病例数为 2万 3 万例。 在 50-65岁人群中发生率最高 男性 /女性发生率相似，但一些报告显示男性发生率更高 . GIST：临床表现 绝大多数患者出现恶心、呕吐、疼痛、体重减轻、可触及 的肿块以及导致贫血的出血 症状 发生率 腹痛 5070% GI 出血 50% 诊断时 GIST症状 1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Ghanem N et al. Eur Radiol. 2003;13:1669-1678. 常见肿瘤部位 . 结肠、直肠、

3、食管、网膜、肠系膜 60% 15% 25% 小肠 胃 GIST 可能发生于整个胃肠道任何部位，或者腹部或腹膜后任何部位 GIST 诊断：影像学 超声内镜（ US） 计算机断层扫描（ CT） 核磁共振成像（ MRI） 18F-FDG正电子发射计算机断层扫描（ PET） 内镜超声 常常作为初始影像学检测方法 筛查 活检 有争议的 计算机断层扫描 初始选择的影像学技术 诊断 分期 手术计划 反应评价与监测 十二指肠 GIST D 小肠 GIST S 18F- FDG PET 识别 高敏感性、但是非特异的 早期反应 2-3周内 局限性： 技术局限性 费用 18F- FDG PET 患者反应 胆囊 PE

4、T 12/05 矢状面 PET 02/06 PET 10/06 核磁共振成像 适应症： 直肠 GIST 肝转移灶 局限性： 腹膜疾病 Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6. GIST：活检 EUS - FNA（内镜超声 细针穿刺 活检） EUS确定粘膜下病变的大小和 程度 穿刺活检 是否需要术前活检仍存在争议 有破裂和播散的风险 Lachter et al. Hepatogastroenterology. 2008; 55(86-87):1653-6. 组织病理学 GIST的大小范围在 1-40cm之间（平均

5、 5 cm） 2 GIST可被分为三大类 1 梭形细胞型（ 70%） 上皮样细胞型（ 20%） 梭形细胞与上皮样细胞混合型（巢式形态）（ 10%） 1. Fletcher CD et al. Hum Pathol. 2002;33:459-456. 2. Corless CL et al. Annu Rev Pathol. 2008;3:557-586. 梭形细胞 上皮样细胞 混合形 1 GIST：免疫组化 大约 95 %的 GIST KIT染色阳性 而在那些 KIT染色非阳性的 GIST中，大约三分之一 存在 PDGFRA突变 GIST的诊断 免疫组化 CD117或 KIT蛋白： 95%的患

6、者为阳性 DOG1： 95%的 KIT阳性 GIST与 35%的 KIT阴性 GIST 中为阳性 CD34： 70-80%的患者为阳性 平滑肌肌动蛋白（ SMA）： 40%的患者为阳性 结蛋白： GIST通常为阴性 II型碳酸酐酶（ CA-II）：在 GIST中过表达 * Courtesy of J. Fletcher. Presented at: Global Interdisciplinary Specialists Training Around the World (GISTour) 2009. 22 November 2009, Taipei, Taiwan. * Parkkila

7、S et al. Mod Pathol. 2010 Jan 15. Epub ahead of print GIST：风险评估 对 GIST恶性风险进行准确评估 形态学特征最具有疗效预测性 核分裂数 肿瘤大小 肿瘤部位也能影响复发与进展风险 肿瘤破溃 原发 GIST：目前的一线治疗选择 1. Demetri GD et al. J Natl Compr Canc Netw. 2007;5(suppl 2):S1-29. 2. Blay JY et al. Ann Oncol. 2005;16:566-578. 手术 原发、可手术切除 GIST的治疗选择 1-2 手术一直是局部可切除 GIST的

8、标准治疗 在 52个国家 ， 伊马替尼被批准用于术后 （ 辅助治疗 ） 治疗 核分裂数 、 肿瘤大小 、 肿瘤部位以及突变状态有助于预测肿瘤的恶性 行为与疾病进展风险 ESMO与 NCCN指南均推荐术后存在显著复发风险的 KIT（ CD117） 阳性 GIST患者接受伊马替尼辅助治疗 在明确的不可手术切除 、 复发或转移疾病中 ， 起始剂量 400mg/d伊马 替尼是标准治疗 不同 GIST亚型对激酶抑制剂治疗的反应不同 KIT外显子 11突变与 KIT外显子 9突变、未检测到的 KIT或 PDGFRA突变相比，对伊马替尼的反应率更高 NCCN指南推荐外显子 9突变患者应接受 800mg/d伊

9、马替尼治疗 原发 GIST：目前的一线治疗选择 病例讨论 直肠 GIST的治疗 病例 病例：高危、小的直肠 GIST 男性， 70岁 无相关既往病史 2008年 12月：由泌尿科医生进行的常规直肠指检（ DRE） 显示距肛门边缘 5cm处发现一实性直肠肿块（后壁） Courtesy of Dr. Matas Chacn Alexander Fleming Institute, Buenos Aires, Argentina PET/ CT（ 11/2008）： 箭头指的是后壁直肠 病变 肿瘤大小： 2 cm 括约肌未受累 标准摄取值（ SUV）： 4.9 病例：高危、小的直肠 GIST 下一步

10、治疗如何选择？ 1. 密切观察 2. 超声引导下的穿刺活检 3. 经肛门切除术 4. 剖腹手术 5. 监测癌胚抗原（ CEA）水平 诊断：超声与活检 经直肠超声检查： 2cm粘膜下肿块且非淋巴结转 移 引导下活检： 直肠 GIST 梭形细胞肿瘤 CD117阳性 术前直肠 GIST活检 不论肿瘤大小，术前进行活检有助于明确手术类型或者是 否可以接受新辅助治疗 对于粘膜下肿瘤进行引导抽吸或穿刺活检 +免疫组织染色 9 5%的准确诊断率 NCCN- v.2.2009. www.nccn.org Casali et al. Ann Oncol. 2009; 20 (Suppl 4):64-7. (ES

11、MO recommendations 2009) Williams et al. Gut. 1999; 44:720-26. Fritscher-Ravens et al. Gastroent Endoscop. 2000; 51:746-49. Vandernoot et al. Cancer. 2004; 102: 157-63. Levy et al. Radiograph. 2003; 23: 283-304. 下一步治疗如何选择？ 1. TME（全直肠系膜切除术） 2. 经腹直肠肛门切除术 3. 经肛门局部切除 4. 观察 5. 伊马替尼新辅助治疗 原发性局限性 GIST的治疗指南

12、手术切除 如果可以进行手术切除，那么手术切除进展病变 手术时应最大程度地减少肿瘤并发症，否则就需要在术前接受伊马替尼治疗 手术切除 GIST时应小心谨慎尽量避免肿瘤破裂。手术治疗的目标是达到完 全切除且假包膜完整 新辅助治疗 如果需要通过缩小肿瘤来改善手术并发症，那么在手术治疗前应考虑接受伊 马替尼治疗 辅助治疗 对于中 -高危 GIST患者，应考虑接受至少 12个月的伊马替尼（ 400mg/d）辅 助治疗 最佳的治疗持续时间尚未明确 高危患者可能需要接受更长时间的治疗 . . . . . . . . . . . . . NCCN 指南 1 直肠 GIST： 初步治疗 手术 手术是可切除 GI

13、ST患者的主要初始治疗方法 目标是完全切除可见的和显微病灶，避免肿瘤破裂并获得 阴性边缘 不需要广泛边缘 没有必要进行 TME 常常需要保存括约肌， 靠近括约肌时考虑接受伊马替尼新 辅助治疗 如不能 R0切除，或减少瘤负后， R0切除时损伤减小，且 为了预防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗 Casali et al. Ann Oncol. 2008. 19(s2):ii35-ii38. 病例：高危小直肠 GIST 2008年 12月： 肿瘤切除，边界清楚 梭形细胞 GIST 核分裂数： 7/50 HPF 2 cm GIST 边界清楚 CD 34 阳性 CD 117 阳性 下一步治疗如何选择

14、？ 1. 观察 2. 伊马替尼辅助治疗 3. 进行突变分析，确定是否需要接受辅助治疗 4. 放射治疗 肿瘤参数 疾病复发或转移的患者百分比 % 肿瘤大小 核分裂 数 胃 十二指肠 空 /回肠 结肠 2 cm 5/50 HPF 0 0 0 0 2, 5 cm 1.9 8.3 4.3 8.5 5, 10 cm 3.6 34 24 57 10 cm 12 52 2 cm 5/50 HPF * * * 54 2, 5 cm 16 50 73 52 5, 10 cm 55 86 85 71 10 cm 86 90 病例：风险评估 Miettinen分类：高危 Fletcher分类：中危 复发风险 50%

15、 Miettinen et al. Semin Diagn Path. 2006; 23:70-83., Fletcher et al. Hum Pathol. 2002; 33:459-65. 风险 肿瘤大小 （ cm） 核分裂数（ /50HPF） 极低危 2 5 低危 2-5 5 中危 5 6-10 5-10 5 10 任意核分裂数 任意肿瘤 10 原发 GIST的预后 3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 概述 1. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373:1097-1104. 目的 主要 可切除的原发 GIST患者的 RFS 次要 比较 OS 辅助治

16、疗的安全性 /疗效 治 疗 伊马替尼 400mg/d治疗 1年 入组标准 3 cm GIST 在入组前 14-70天内进行手术 KIT-阳性 GIST 未接受伊马替尼治疗 之前未进行辅助治疗 3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001)： 研究设计 1,2 1. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. http:/www.acosog.org/studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf. 2. DeMatteo et al. Lancet. 2009; 373

17、:1097-1104. 伊马替尼 (400或 800mg/d) OS 随访 安慰剂（ 1年） 伊马替尼 (400mg/d 治疗 1年 ) 复发 复发 3 cm 的可切除原发 GIST 预估 1年 RFS (95% CI)： 伊马替尼： 98% (96100) 安慰剂： 83% (7888) HR = 0.35 (0.220.53) P0.0001 ACOSOG Z9001：无复发生存 (RFS) 中位随访时间： 19.7个月 CI：可信区间； HR：危险比 DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104. Imatinib Placebo 12个月时

18、中断治疗 无 复 发 生 存 率(%) P0.0001 伊马替尼 安慰剂 时间（月） 风险患者数 安慰剂 伊马替尼 3期辅助治疗 (ACOSOG Z9001) ： 复发风险显著降低 ACOSOG Z9001数据 (N=682) RFS 安慰剂 伊马替尼 400 mg/d P 值 1年 83% 98% 0.001 对于大多数患者而言，伊马替尼治疗的耐受性良好 DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104. ACOSOG Z9001：不同肿瘤大小的 RFS DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104. 与

19、安慰剂相比，伊马替尼辅助治疗能 显著延长 RFS（在每个大小肿瘤组中） 肿瘤大小 3 且 6 cm 肿瘤大小 6 cm且 10 cm 肿瘤大小 10 cm 伊马替尼 安慰剂 无 复 发 生 存 率(%) 安慰剂 伊马替尼 时间（月） 风险患者数 P=0.011 P=0.041 P 0.001 安慰剂 伊马替尼 安慰剂 伊马替尼 无 复 发 生 存 率(%) 无 复 发 生 存 率(%) 伊马替尼 安慰剂 伊马替尼 安慰剂 时间（月） 风险患者数 时间（月） 风险患者数 ACOSOG Z9001：总生存 (OS) 伊马替尼辅助治疗组的 OS与安慰剂组无显著差异 更长时间的随访可能会延长 OS D

20、eMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104. 伊马替尼 安慰剂 生 存 率(%) P=0.47 时间（月） 风险患者数 安慰剂 伊马替尼 ACOSOG Z9001： 不同基因突变类型 辅助治疗获益存在差异 KIT基因外显子 11突变与 PDGFRA基因非 D842V突变患者 接受辅助治疗，术后 RFS得到显著改善 KIT基因外显子 9突变、 PDGFRA D842V突变型、野生型 GIST 接受辅助治疗的益处不显著。 美国国立综合癌症网络（ NCCN）指南与欧洲肿瘤内科学 会（ ESMO）指南均未推荐将基因突变类型作为伊马替尼 辅助治疗的依据。 我

21、国共识推荐，对 PDGFRA D842V 突变型 GIST 患者术 后无须给予伊马替尼辅助治疗。 辅助治疗的最佳时限 尚未有明确的证据确定辅助治疗的最佳时限 在 ASCOG Z9000、 Z9001 研究中，患者接受伊马替尼辅 助治疗 1 年后停药，复发率显著升高 目前我国共识推荐，对中危患者应至少给予伊马替尼辅助 治疗 1年，高危患者的辅助治疗时间至少为 2年 辅助治疗剂量 我国共识推荐伊马替尼辅助治疗剂量为 400 mg/d。 争 议 伊马替尼辅助治疗的时限 比较辅助治疗 1年与 3年的 SSGXV 临床研究结果将在 2011 年 ASCO 年会上进行报告，其结果将会对辅助治 疗时限选择产

22、生指导意义 基因突变类型，但尚未在伊马替尼辅助治疗中得到最终确认 Z9001研究提示，不同基因突变类型 GIST辅助治疗获益存在 差异 PDGFRAD842V突变型在复发转移性 GIST患者中，对伊马替 尼原发耐药已得到广泛共识，因此，对该类患者不推荐予伊 马替尼辅助治疗。 病例：患者随访 2009年 1月：这例患者开始接受 400mg/d伊马替尼辅助治疗 最后一次随访时（ 2010年 2月）处于无疾病状态 直肠 GIST：总结 组织学表型与突变特征与其他 GIST相似 复发类型一样（与其他 GIST相比，更多的是局部复发） 超声 +内窥镜 +术前活检有用 治愈性手术和保留括约肌是主要目标 基于肿瘤大小与核分裂数进行风险评估 伊马替尼辅助治疗不仅适用于治疗直肠 GIST，也适用于治疗其 他部位的 GIST 如不能 R0切除，或减少瘤负后， R0切除时损伤减小，且为了预 防细胞减少，推荐接受伊马替尼新辅助治疗