三十一章甲状腺激素及抗甲状腺药

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1、第三十一章 甲状腺激素及抗甲状腺药 人的甲状腺重 20 30g，是人体内最大的内分泌腺。 它位于气管上端两侧，甲状软骨的的下方。 甲状腺分泌的激素有甲状腺素（ T4）三碘甲腺原氨 酸（ T3）。 它们是一组含碘的酪氨酸，它们以碘和酪氨酸为原 料在甲状腺腺细胞内合成。 甲状腺腺细胞 有很强的摄取碘的能力。 人体每天从饮食摄取 100 200mg碘，其中 1/3碘进 入甲状腺。 临床上将甲状腺摄取碘的能力作为常规检查甲状腺 功能的方法之一。 一 甲状腺激素 促进机体生长、发育和成熟 甲状腺激素的作用是全身的，影响机体对营 养物质的合成和分解。 激素过多时，促分解作用大于促合成作用： 促进机体的生长

2、和发育，促进神经系统的生 长、发育和分化。 影响体内的水盐代谢，刺激心血管的兴奋性， 影响呼吸、血液、胃肠、生殖、骨骼等多系 统。 1. 促进代谢 1. 糖代谢： 单糖吸收 ，糖原分解和糖的氧化利用 2. 脂肪代谢： 脂肪分解 ， 胆固醇氧化 ， 血清胆固醇 3. 蛋白质代谢： 蛋白质合成 促进生长发育；超生理量相反 4. 水盐代谢： 功能低下 , Na+, Cl 潴留 黏液性水肿 5. 铁代谢障碍 : 促红细胞生成素分泌 ， 骨髓生成红细胞 贫血 。 甲状腺功能低下 ， 骨髓氧化减慢 ， 机体代谢减慢 ， 影响肾脏 6. 能量代谢 : 促进物质氧化 ， 增加氧耗 ， 提高基础代谢率 7. 产

3、热增多 。 甲亢 怕热 、 多汗等症状 。 甲状腺激素可促进葡萄糖吸收，增加糖 原分解和糖异生，但由于氧化增加，血 糖并不明显升高，但糖耐量降低，可诱 发或加重糖尿病。 提高机体交感 -肾上腺素系统的感受性 T3和 T4能增强机体（心脏）对儿茶酚胺类的敏 感性，上调肾上腺素受体（数目增多） 甲状腺功能亢进时，情绪易激动，神经过敏、急 躁、震颤、心跳加快，血压增高 甲状腺功能低下时，智力减退，记忆力和理解力 减弱，听力下降，反应迟钝，心动过缓。 甲状腺激素的生理作用 对呼吸系统的影响：甲状腺激素严重缺乏时， 换气功能不足，呼吸中枢对缺氧和高碳酸血症 兴奋性减低，发生睡眠呼吸暂停，严重时导致 呼吸

4、停止。 对胃肠道的影响：甲状腺激素对胃肠道保持一 定的动力是必需的。甲状腺激素过多时胃肠蠕 动加快，表现为易饥善饿，便次增多；甲状腺 激素减少时胃肠蠕动减慢，表现为纳差、不思 饮食、便次减少或便秘。 第一节 甲状腺激素 甲状腺素 （ thyroxin， T4） 甲状腺腺泡 甲状腺激素 三碘甲状腺原氨酸（ T3） * 1 碘的摄取 碘化物 （ I ） 甲状腺细胞 (Na-I共输体 ) 2 合成 I 活性碘 （ I0或 I+） + 酪氨酸 （ TG） 3-碘酪氨酸 （ MIT） T3 3， 5-二碘酪氨酸 （ DIT） T4 （ 腺泡腔内胶质 ） 3 3 释放 泡腔内的胶体被胞饮入细胞 ， 与溶酶

5、体融合 。 TG 蛋白水解酶 T3、 T4 基底膜 血液 。 TSH通过增强溶酶体中的几种硫醇内肽酶的活性增加甲状球蛋白降解 过氧化物酶 主动摄取 过氧化物酶 Receptors for thyroid hormones are intracellular DNA-binding proteins that function as hormone-responsive transcription factors, very similar conceptually to the steroid hormone. 特异性 核内受体介导甲状腺激素作用 Thyroid hormone recepto

6、rs bind to short, repeated sequences of DNA called thyroid or T3 response elements (TREs), binding of the thyroid hormone-receptor complex activates transcription. 非基因作用 : 1、与膜上受体结合 , 促使葡萄糖和氨基酸进入膜内 2、与线粒体受体结合 ,影响能量代谢 ,间接影响蛋白质合成 3、直接激活膜钠钾 -ATP酶，增加钠和钾离子转运以及氧的利用 碘摄取减少，引起 TSH分泌增加。 长时间缺碘导致 TSH过度分泌，最产生甲状腺

7、肥大。 【 体内过程 】 t1/2 生物利用度 蛋白质亲和力 作用强度和持续时间 T3 2天 50% 75% 低 ( 游离量高 ) 快而强 , 维持时间 短 T4 6-8天 90% 95% 高 慢而弱 、 维持时间 长 口服易吸收 ， 与血浆蛋白结合率均高达 99%以上 ， 主要在肝 、 肾线粒体内脱碘 ， 并与葡萄糖醛酸或硫酸结合而 经肾排泄 。 T3与葡萄糖醛酸或硫酸结合后从胆汁排出 。 T3、 T4甲状腺激素可通过胎盘和进入乳汁 。 The hormones are metabolized through the microsomal P-450 system. 甲状腺激素的临床应用 1

8、、甲状腺功能减退的替代治疗 呆小病：从小剂量开始，逐渐增量，有效者终身治 疗，并随时调整剂量。一般智力减退常难以完全恢 复 黏液性水肿：小量开始逐渐增量，以免诱发或加重 心脏病。垂体功能低下者宜先用糖皮质激素，以防 发生急性肾上腺皮质功能不足。 2、甲状腺癌和结节性甲状腺病：抑制 TSH而产生抑 制腺泡作用。 3、单纯性甲状腺肿：抑制 TSH过多分泌，缓解甲状 腺组织增生肥大。 INDICATIONS AND USAGE: 1. As replacement or supplemental therapy for hypothyroidism of any etiology: cretinis

9、m, myxedema. Hypothyroidism is treated with T4 which is given once daily because of long half-life. Steady state is achieved at 6-8 weeks. 2. treatment or prevention of various types of euthyroid goiters ADVERSE REACTIOINS : Toxicity is directly related to thyroxine levels and manifests itself as ne

10、rvousness, heart palpitations and tachycardia, intolerance to heat and unexplained weight loss. Hyperthyroidism leads to characteristic symptoms of nervousness, weight loss, heat intolerance, and fatigue. Signs such as tachycardia, tremor, accelerated reflexes, smooth skin, hyperhidrosis, and ocular

11、 stare are common to hyperthyroidism of any cause. Proptosis, diplopia, and corneal inflammation are specific findings in Graves disease. TSH受体持续兴奋， T3T4合成或分泌过度，一种自身免疫性疾病 In the absence of sufficient dietary iodide the thyroid cannot produce adequate amounts of T4 and T3. The resulting lack of negat

12、ive feedback inhibition causes abnormally high level of the TSH secretion, which in turn stimulate the abnormal growth of the thyroid (a goiter). 除了代偿可以引起肥大增生，分泌旺盛也可以导致甲状腺肿大 第二节 抗甲状腺药 Antithyroid Drugs 治疗甲状腺功能亢进（甲亢）的药物 : 硫脲类 碘化物、放射性碘 受体阻断药 (辅助控制甲状腺毒症 ) 失眠者可加用地西泮等镇静剂。 甲亢的临床表现 Graves 病主要表现为神经兴奋性增高 ， 如

13、易激动 、 烦 燥易怒 、 多动 、 多言 、 神经过敏 、 失眠 （ 老年人可表现 为精神抑郁 ） 、 情绪不稳定 、 两手细颤等症状； 代谢增高综合征 ， 如怕热 、 多汗 、 食欲亢进 、 低热 、 皮 肤温暖和潮湿 、 乏力 、 体重下降 、 心率增快 、 收缩压增 高 ， 脉压大 、 大便次数多 、 月经失调 、 闭经等 ， 并有肌 无力 、 肌萎缩 、 骨质疏松和骨痛等；甲状腺肿 ， 甲状腺 呈弥漫或结节性肿大 ， 质地柔软或坚硬 ， 表面光滑 ， 可 触及震颤并有血管杂音； 局限性粘液性水肿 ， 多见于胫前 ， 又称胫前粘液性水肿 ， 偶见于手足背面 、 踝关节等处；以及双侧性眼

14、球突出 ， 眼睑后缩和眼肌麻痹等眼征也为其主要症状 。 本病多见于女性 ， 男女之比约为 1:4-6, 以 20 40岁的中 青年为多见 。 一 、 硫 脲 类 硫氧嘧啶类 ， 甲硫氧嘧啶 （ methylthiouracil） ,丙硫氧嘧啶 PTU； 咪唑类 ， 甲巯咪唑 （ thiamazole） ， 卡比马唑 （ carbimazole） EFFECTS decrease the production and blood levels of T4 and T3 require at least three weeks to lower thyroid hormone levels bec

15、ause only block synthesis of new T4 and T3; do not alter the effects of the T3 and T4 that are already present in the blood stream. 丙硫氧嘧啶还能 抑制外周组织的 T4转化为 T3，迅速控制 T3水平， 故在重症甲亢、甲亢危象时该药可列为首选 硫脲类药物药理作用 1、抑制甲状腺素合成 抑制甲状腺过氧化物酶所介导的 酶的活化、酪氨酸的碘化及碘化酪氨酸及后者的偶联， 而药物本身则作为过氧化物酶的底物而被氧化，使氧化 碘不能被结合到甲状腺球蛋白上，从而抑制甲状腺激素 的

16、生物合成。 2、丙硫氧嘧啶抑制周围组织内 T4脱碘生成 T3的过程， 使循环中 T4转化为 T3减少，作用稍快。 3、轻度的免疫抑制作用：硫脲类药物 抑制 B细胞合成 抗体，并可使抑制性 T细胞功能恢复正常，从而使免疫 紊乱得到缓解。 自身抗体及甲状腺过氧化物酶抗体是人类特有的甲状腺 自身免疫抗体，仅可在 Graves病（甲状腺呈弥漫性肿大， 可有突眼），是引起该病的主要的直接的原因。 一般用药 2-3周后，症状开始减轻，基础 代谢率 1-2月后恢复正常水平。 硫脲类长期应用后，可使 T3和 T4血浓度 降低，反馈性增加 TSH分泌而引起腺体 和血管增生，甲状腺更加增大和充血。 【 临床应用

17、】 主要用于甲状腺功能亢进 。 1 .内科药物治疗 t r e a t h y p e r t h y r o i d i s m 2.手术前准备 prepare people with hyperthyroidism for thyroid surgery or radioiodine 3. 甲状腺危象的治疗 (thyroid crisis) 高热 、 消瘦 、 意识错乱 、 虚脱 、 心力衰竭 、 肺 水肿 、 电解质紊乱 、 休克而死亡 。 常见于儿 童 。 由于未治疗或充分治疗 ， 感染 、 外伤 、 外 科手 术 、 糖尿病酸中毒或血栓造成 。 常采用 丙硫氧嘧啶 ， 大剂量应用一般

18、不超过一周 。 Major side effects Fortunately, rare. 皮疹、头痛、淋巴结肿大、药热和关节痛 Agranulocytosis characterized by a decrease of WBC Liver damage MMI and PTU are about equally likely to cause this side effect. Most people recover fully when the drug is stopped. Aplastic anemia A rare, but very serious complication V

19、asculitis Another rare complication, primarily with PTU 【 药物相互作用 】 硫脲类可增强口服抗凝药作用 磺胺类 、 磺酰脲类 、 对氨基水杨酸类 、 保泰 松 、 酚妥拉明 、 维生素 B12有抑制甲状腺功能 和甲状腺肿大的作用 硫脲类不与碘剂合用 ， I-增加甲状腺素 ， 延 缓本类药物疗效 。 碘和碘化物的药理作用 1、小剂量碘是合成甲状腺激素的原料 2、大剂量碘则有抗甲状腺作用 （ 1）抑制甲状腺激素的释放：大剂量碘抑制谷光苷 肽还原酶，使 TG中还原型谷光苷肽减少， T3和 T4不 能与 TG解离 （ 2）抑制甲状腺激素的合成：

20、抑制甲状腺过氧化物 酶，二周后此作用消失，故不可单独用于甲亢内科 治疗。不抑制 T3、 T4合成，甲亢可复发或加剧。 （ 3）拮抗 TSH促进腺体增生的作用 已证明含碘丰富的甲状腺利用葡萄糖的效率比含碘 贫乏的甲状腺低，提示碘丰富时能降低甲状腺的代 谢，从而妨碍腺体增生 血 液 中 碘 化 物 碘泵 甲 状 腺 细 胞 过氧 化物酶 活 性 碘 TG上的酪 氨酸残基 MIT DIT 过氧 化物酶 DIT T3 T4 滤 泡 腔 胶 质 蛋白 水解酶 血液 T3 T4 腺垂体 下丘脑 TRH TSH 小量 I- 大量 I- 大量 I- 促进甲状腺激素 合成，抑制甲状 腺增生性肥大 二 、 碘及碘

21、化物 碘口服液 、 碘化钠或碘化钾 小剂量碘 治疗单纯性甲状腺肿 大剂量碘 抗甲状腺作用，抑制了甲状腺球蛋白水解 酶， T3、 T4不能和甲状腺球蛋白解离。 抑制过氧化氢的产生而抑制甲状腺球蛋白的碘化 抑制拮抗 TSH（控制 I的摄取），阻碍激素合成 大剂量碘不能抑制甲状腺激素的合成。 【 用途 】 1 甲状腺机能亢进的手术前准备 ， 2 甲状腺危象的治疗 3. 单纯性甲状腺肿 4. 减少放射碘的吸收，吸收与稳态碘浓度成反比 注：小剂量碘，增加 TG储量，治疗甲亢早期用碘剂，则会延迟 硫脲类疗效的发生。 Blockade of hormone release by iodide A pharm

22、acological dose of iodide inhibits the iodination of tyrosines, thus decreasing the supply of stored thyroglobulin. Iodide also inhibits thyroid hormone release by mechanisms not yet understood. Today, iodide is rarely used as sole therapy. However, it is employed to treat potentially fatal thyrotox

23、ic crisis(thyroid storm), or prior to surgery, since it decreases the vascularity of the thyroid gland. Iodide is not useful for long-term therapy, because the thyroid ceases to respond to the drug after a few weeks. Iodide is administered orally. Adverse effects are relatively minor and include sor

24、e mouth and throat, rashes, ulcerations of mucous membranes, and a metallic taste in the mouth. 三、放射性碘 131I可产生 射线 （ 占 99%） ， 破坏甲状腺实质 ， 131I还产生 射线 （ 占 1%） ， 用作甲状腺摄碘功能的测定 RAI is given dissolved in water or as a capsule, RAI disrupts the function of some of the thyroid cells, hormones are no longer pro

25、duced Side Effects: A sore throat , the salivary glands may swell Mild nausea may develop for a few hours after the iodine is taken 使用时的主要缺点 : 1. 较难选择适当的剂量； 2. 有致癌可能； 3. 有使基因产生显著突变的可能。 三、 受体阻断药 应用： 甲亢辅助治疗，术前准备 药理作用： 抑制甲亢的交感神经兴奋 减少甲状腺素分泌 抑制 5 脱碘酶，减少 T4转 T3 治疗浸润性突眼的药物 浸润性突眼者的球后组织中常有脂肪浸润，纤维组织 增生，粘多糖和氨基

26、葡聚糖 (GAG)沉积，透明质酸增 多，淋巴细胞及浆细胞浸润。眼肌纤维增粗、纹理模 糊，肌纤维透明变性、断裂及破坏，肌细胞内粘多糖 亦增多。 糖皮质激素 : 减少甲状腺对碘离子的摄取、清除与转化， 可用于缓解甲亢的突眼症，及甲状腺危象治疗。 胍乙啶解除抗甲状腺药物不能缓解的甲亢浸润性突眼， 松弛交感神经支配的眼睑平滑肌，使后眼的眼睑恢复 正常位置。 C细胞位于基底膜下或滤泡细胞间的滤泡壁内， 或者以小群细胞的方式出现在滤泡之间。 C细 胞不直接接触滤泡胶质 它们的分泌极性是朝向滤泡间的毛细血管。 同甲状腺滤泡细胞相比， C细胞最明显的特征 是胞质内有大量细小的膜限制性分泌颗粒。 免疫细胞化学技

27、术显示 C细胞降钙素活性来源 于分泌颗粒 (DeCrandi等， 1971)。 甲状腺 (滤泡细胞、 C细胞 ) 甲状旁腺素（ PTH） 由甲状旁腺主细胞分泌，单链多肽 , 84个氨基酸 作用于骨、肾脏和胃肠道，总效应使 血钙浓度升高 ，磷酸盐降低 增加肾脏内钙的重吸收，和磷的排泄 增加骨的吸收，同时释放钙离子 刺激骨化三醇，增加钙和磷在胃肠道的吸收。 PTH促进 1， 25羟化维生素 D 的合成。 临床用途：间歇性给予促进骨生长，与雌激素合用治疗骨质疏 松症。 鉴别甲状旁腺功能减退症或假性甲状旁腺功能减退症，尿磷增多， 血钙升高和 1， 25羟化维生素 D 增多，可判断减退。 不良反应 :

28、高钙血 , 肾脏和血管骨化。 降钙素 甲状腺滤泡旁细胞分泌的一种多肽激素， 32个氨基酸残基。 1、 抑制破骨细胞数量及活性，从而抑制骨吸收，使骨骼肌释放钙 减少 ; 2、对抗 PTH, 促进骨骼吸收血浆中的钙 , 使血钙、血磷降低 . 3、抑制肾小管对钙磷的重吸收 ,抑制肠道转运钙 4、并有中枢性止痛作用。其止痛作用可解释为抑制疼痛递质的释 放，阻滞其受体，增加内啡肽释入以及对下丘脑有直接作用。 鲑鱼降钙素肌肉注射，鳗鱼降钙素肌肉注射，连续 4周后疼痛明 显减轻，停药后仍维持一段无痛期，疗程不定。 临床应用： 畸形性骨炎，高钙血症，绝经期骨质疏松短期应用 可缓解骨质疏松或骨折引起的疼痛，长期

29、应用保持骨量不下降或 略增加。 不良反应：恶心、呕吐、面部潮红、手部麻刺感，长期使用产生 耐受。 Which of the following best describes the effect of propylthiouracil(丙硫氧嘧啶 ) on thyroid hormone production? A. It blocks the release of thyrotropin-releasing hormone. B. It inhibits uptake of iodide by thyroid cells. C. It prevents the release of thyr

30、oid hormone from thyroglobulin. D. It blocks iodination and coupling of tyrosines in thyroglobulin to form thyroid hormones. E. It blocks the release of hormones from the thyroid gland. Hyperthyroidism can be treated by all but which one of the following? A. Triiodothyronine（碘甲腺原氨酸） B. Surgical removal of the thyroid gland C. Iodide D. Prophythiouracil E. Methimazole（甲巯咪唑 ）