第五章_胆碱受体激动剂乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂

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1、第五章 胆碱受体激动剂，乙酰胆碱酯酶抑制剂和胆碱受体拮抗剂第一节 胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱(Ace tylcholine, ACh)是胆碱能神经递质，能选择性地与乙酰胆碱受 体结合。按其对天然生物碱毒蕈碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)的敏感性不同， 胆碱受体分为两类：即毒蕈碱样胆碱受体，简称 M 胆碱受体和烟碱样胆碱受体， 简称N胆碱受体。M胆碱受体至少还可分为M和M2两种亚型，N胆碱受体又可分 为 N1 和 N2 两种亚型。胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂(又称为抗胆碱酯酶药)通常也称为 拟胆碱药。临床应用的与 ACh 作用相似的药物，多数为研究 ACh

2、 的构效关系，设 计开发的合成药物。一、胆碱受体激动剂(一) 乙酰胆碱的化学结构修饰及合成的胆碱酯类IIp十H3CC 0 C 出 一 CH2 叫CH衣Acetyl Choi i ne对乙酰胆碱分子结构中的季铵基部分、乙酰基部分及连接季铵基和酯基的亚乙基链部 分，进行结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总结出构效关系。对ACh分子 结构中季铵基的修饰结果表明：正离子基团对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要的， 三甲季铵结构具有最佳活性，当三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。对 ACh分子结构中亚乙基链的修饰，Ing提出了 5原子规律，即季铵氮原子与末端乙酰基氢原 子间不多

3、于5个原子时(H-C-C-O-C-C-N)具有最大的毒蕈碱样活性。亚乙基桥链上 的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降,若甲基取代在季氨氮原子的位时，烟碱(N) 样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代 在氮原子的財立，称为氯醋甲胆碱(Methacholine),由于甲基的空间位阻作用，体内被胆碱 酯酶水解速率慢，作用时间延长，其S-(+)对映体M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大 减弱，临床上主要用于房性心动过速。对 ACh 结构中乙酰氧基的修饰，当乙酰基被丙酰基等 高级同系物取代时，活性下降，如被芳环等取代时则转变为抗胆碱作用。将 ACh 分子结

4、构中 的乙酰基修饰为氨基甲酸酯得到氯化氨甲酰基胆碱称为卡巴胆碱(Carbacho l)作用强且较持 久，对乙酰胆碱酯酶较ACh稳定，可以口服，具有M样和N样作用，选择性差，毒副反应较 大，临床仅用于治疗青光眼。如果在卡巴胆碱结构中引入B-甲基得氯化氨甲酰-B-甲基胆碱， 称为氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)为M胆碱受体激动剂，几无N样作用，S-(+)-异构体 活性显著大于R-(-)-异构体，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。CHatoCHNfClfe 心卧卫01无内恤0址 +CT NdoCHClCFhJh *0 _吐乩氯醋甲胆碱卡巴胆碱氯贝胆碱(二)硝酸毛果云香碱(Piloc

5、arpine Nitrate)从云香科植物毛果云香叶子中分离出的一种生物碱。又名匹鲁卡品。化学名：3-乙基二氢-4-(1 -甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2-(3H)咲喃酮性质：1分子结构中含有两个手性碳原子，具有右旋光性。2.五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3 位发生差向异构化(epimerization)，生成无活性的异毛果云香碱。3.分子结构中的内酯环在碱性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐 失去活性。用途：毛果云香碱为M胆碱受体激动剂。具缩瞳、降低眼内压作用，用作缩瞳药。二、乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂，即抗胆碱酯酶药。能抑制乙酰胆碱酯酶（Ac

6、etylcholinesterase, AChE）的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致 被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。因此是 间接的拟胆碱药。根据抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速率的快慢，可分为可 逆性和不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制及两类。一） 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制毒扁豆碱（Physostigmine）是一种生物碱，为用于临床的可逆性乙酰胆碱酯 酶抑制剂。化学结构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，当与AChE的 催化部位结合后，生成无活性的氨基甲酰化的AChE，其水解速率较乙酰化的AChE 慢的很多，但最终还是可以被水解，释放出活性的ACh

7、E，因此为可逆性的抑制 剂。毒扁豆碱为氨基甲酸芳酯类，性质不稳定。对其结构改造发展了合成的抗胆 碱酯酶药，用于临床的有溴新斯的明（Neostigmine Bromide）,溴吡斯的明 （Pyridostigmine Bromide）。一些用于临床的季铵类抗胆碱酯酶药有依酚氯铵 （Edrophonium Chloride，亦称腾喜龙）和安贝氯铵（Ambenonium Chloride，亦称 酶抑宁，酶斯的明）。氢溴酸加兰他敏Galantamine Hydrobromide）为一种生物 碱，作用均与新斯的明类似。加兰他敏和一些新开发的吖啶类抗胆碱酯酶药，目 前正研究用于治疗老年性痴呆。HQOHCH

8、acrgh3依酚氮镀-N CHH + Br-CH 3安ram屮I 二 CH戒H 创HCOaDNHCHH创 CH2毒扁豆碱CH? yen氢漠酸加兰他敏0IISHHCO1. 溴新斯的明(Neostigmine Bromide)化学名：溴化-n,n,n -三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯胺 性质：溴新斯的明加氢氧化钠水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨 基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。用途： 抗胆碱酯酶药。用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。2.溴吡斯的明(Pyridostigmine Bromide)CH3，Brf * O0ON(.CH3)2化学名：溴化3-（二甲氨基

9、）甲酰氧基-1-甲基吡啶性质：溴吡斯的明加氢氧化钠试液后渐显橙色，加热后颜色变黄，其蒸汽可 湿润式的红色石蕊试纸变蓝。用途：抗胆碱酯酶药。（二） 不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂有机磷酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，与AChE结合后, 生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生一种称为老化过程，酶 活性即难以恢复，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状，此 类药物多用作农药杀虫剂，其中一些毒性更大被用作化学战剂，对人畜有强烈毒 性，需严加管理和防护，一旦中毒应尽早解救。第二节 胆碱受体拮抗剂胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合但无内在活性，因而抑制了 ACh或拟胆碱

10、药与 受体结合，产生抗胆碱作用，因此也称抗胆碱药（Anticholinergic drugs）按照 对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂和N胆碱受体拮抗剂。一、M胆碱受体拮抗剂M胆碱受体拮抗剂临床主要用于治疗各种内脏绞痛、散瞳和溃疡病的辅助治 疗。用于临床的药物为茄科生物碱类和合成的解痉药。一）茄科生物碱类从茄科植物颠茄、莨菪等分离出的生物碱用于临床的有阿托品(Atropine,(+)-莨菪碱)和(-)-东莨菪碱(-)-Scopolamine)。此外，20 世纪70 年代我国从生长在青海、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪中分离出两种新 生物碱，山莨菪碱(Anisodamine)和樟

11、柳碱(Anisodine)。托烷)骨架，莨菪烷为二环桥四种生物碱结构类似，均含有莨菪烷(Tropane, 烃，化学名*为：8-甲基-8-氮杂二环3.2.1辛烷。桥歸名法：简羊桥环可用二环或三环等做字头。下例中公用的q和G称黔:桥头“，方括号中注明餐桥所含的碳原子数 寿胡圆点隔开P:712C 也CH CHi址CH CHj托烷応寤烷)E甲基思氮杂二环321辛烷S .54二环3.2.1.辛烷托烷的3d-氢被羟基取代后称为托品(Tropine,莨菪醇)，有两种稳定的构象，结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋光活性。0H托品價若醇)托品酸(Tropic Acid,莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸

12、，天然的托品酸具S-构型，呈 左旋光性。托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱( (-)-Hyoscyamine, 又名 天仙子胺)。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到 的是(+)-莨菪碱，即为阿托品(Atropine)，其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱， 但毒性较小，使用安全，为临床采用。与阿托品结构相似的(-)-东莨菪碱(-)-Scopolamine)，为莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托 品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个二兀桥氧基团。山莨菪碱(Anisodamine)化学结构为6-（S）-羟基莨菪碱。樟柳碱（Anisodine）

13、的化学结构为莨菪品（东 莨菪醇）与（-）-樟柳酸（a -羟基-a -羟甲基苯乙酸）的酯。1.硫酸阿托品（Atropine Sulfate）化学名：a -（羟甲基）苯乙酸8-甲基-8-氮杂二环3. 2. 1-3-辛醇酯硫酸盐 一水合物性质：（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性 （ 2）稳定性：10消旋托品酸阿托品托品ch3ohOOCCHHOOCXHQf阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.54.0最稳定。（3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理后加入乙醇液 和一小粒固体氢氧化钾，即显深紫色，

14、称为 Vitali 反应，是托品酸的专属反应。 含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应，中国药典 称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。（4）阿托品碱性强，与氯化汞反应，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变 为红色氧化汞。用途：抗胆碱药。为 M 胆碱受体拮抗剂。2氢溴酸东莨菪碱(Scopolamine Hydrobromide)化学名：60 ,70 -环氧-la H,5a H-托烷-3a -醇（一）托品酸酯氢溴酸盐三水合 物性质：（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。（2）稳定性：与稀酸或稀碱加热时被水解，先生成的莨菪品（东莨菪醇） 由于6， 7位间的三元氧环不稳定，经

15、异构化反应转变为莨菪灵（异东莨菪醇）。H00CH3 Nf菽君品（东貫君醇）M 灵昇东良苕醇）（ 3）显托烷生物碱类鉴别反应。（4）东莨菪碱与氯化汞醇液反应生成白色复盐沉淀。（与阿托品相区别）用途：抗胆碱药。为M胆碱受体拮抗剂。中枢作用强于阿托品，临床用作全身 麻醉前给药及晕动病等。3氢溴酸山莨菪碱（ Anisodamine Hydrobromide）H日rHOOOCCHCFbCI-bOH性质：具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。用途：抗胆碱药。为 M 胆碱受体拮抗剂。4 茄科生物碱类构效关系：上述四种生物碱均为 M 胆碱受体拮抗剂，它们的化学结构相似，均为氨基醇 酯类化合物，差异仅在于分子结构

16、中 6，7 位间氧桥的存在，使分子的亲脂性增 强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而 6 位或托品酸 位羟基的存在，使分子 的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用：东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱 。(二)合成的M胆碱受体拮抗剂1半合成的 M 胆碱受体拮抗剂：阿托品等作为解痉药由于生理作用广泛，常 引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐例如： 溴甲阿托品(At ropine Me thobromide)、丁溴东莨菪碱(Scopolamine But ylbromide)解痉作用增强，中枢副作用降低。2全合成的 M 胆碱受体拮抗剂对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结

17、构类型包括：取代乙酸氨基醇酯 类，氨基酰胺类，和氨基醇类，氨基醚类四类。前两类药物例如溴丙胺太林 (Propantheline Bromide)为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小， 临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。后两类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，例如盐 酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)用于治疗帕金森氏病。(1)溴丙胺太林(Propa nt heline Bromide)化学名：溴化N-甲基-N-（l-甲基乙基）-N-2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基-2- 丙铵。又名普鲁苯辛性质：溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解，生成呫吨酸钠，用酸中

18、和生成呫吨酸白色沉淀。呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。用途：抗胆碱药。为 M 胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛等。（2）盐酸苯海索（Trihexyphenidyl Hydrochloride）化学名a -环己基-a -苯基-1 -哌啶丙醇盐酸盐。用途：抗胆碱药。为 M 胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。二、N胆碱受体拮抗剂N胆碱受体拮抗剂包括用作降压药的N1受体拮抗剂（见心血管药物章），N2 受体拮抗剂作用于神经肌肉接头处的胆碱受体，常被称为神经肌肉阻断剂 （Neuromuscular blocking agen t）又称骨骼肌松弛药（Skele tal musc

19、ular relaxants），简称肌松药，临床上与全麻药合用，用作辅助麻醉。（一）神经肌肉阻断剂（肌松药）的分类：按作用机理分为非去极化型和去极化型神经肌肉阻断剂两类。（二）非去极化型神经肌肉阻断剂临床上应用的肌松药多数属非去极化型，包括生物碱类及合成的神经肌肉阻 断剂。1生物碱类：较早用作肌松药的d-氯化筒箭毒碱（d-Tubocurarine chloride）是产于南美 洲防己科植物中的一种生物碱，化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物， 有两个手性中心，肌松作用强、时间长，但有使心律减慢，血压下降及麻痹呼吸 肌等副作用。构效关系研究认为季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用

20、，并且 两个季铵氮原子一般间隔1012个原子。目前用于临床的肌松药结构均符合这 一结构特点。另外我国开发的生物碱类肌松药有汉肌松(Te trandrine Dime thiodide )和傣肌松(Haya tine Me thiodide)。2非去极化型的合成肌松药，按化学结构可分为甾类和对称的-1-苄基四氢异喹 啉类。甾类合成肌松药，用于临床的有泮库溴铵(Pancuronium Bromide)、维库 溴铵(Vecuronium Bromide)、哌库溴铵(Pipecuronium Bromide)和罗库溴铵 (Rocuronium Bromide)等。对称-1-苄基四氢异喹啉类合成肌松药用

21、于临床的有 阿曲库铵苯磺酸盐(A tracurium Besyla te)、多库氯铵(Doxacurium Chloride)、 米库氯铵(Mivacurium Chloride)等。(1)泮库溴铵(Pancuronium Bromide)和维库溴铵(Vecuronium Bromide)具有雄甾烷母核，但无雄激素活性，结构中有两个适当取代的氮原子，其中 至少一个是季铵结构，例如维库溴铵为单季铵盐。也可以是双季铵结构，例如泮 库溴铵为双季铵盐。 泮库溴铵可作为筒箭毒碱的代用品，作用约为其 6 倍，持 续时间与其相近，副作用较小。维库溴铵化学结构与泮库溴铵相似，区别仅为单 季铵盐(2 位为哌啶基

22、取代)，作用与泮库溴铵相似但起效快，作用时间较短。(2)阿曲库铵苯磺酸盐(At racurium Besyla te)它的设计思想是在总结肌松药的构效关系，并发现季铵盐的 Hofmann 反应， 当季铵氮原子0位有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发生，代谢为 无活性、无毒代谢物，避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。X-CH-CH2广2X=H: pH1214, 100-0 HjO + XCFCHs + 區 或X二吸电子基团1 pH 7.4, 37 C应机理阿曲库铵苯磺酸盐对心血管系统无影响，可用于肾衰病人，副作用小。（三）去极化型神经肌肉阻断剂由于此类药物过量时不能用溴新斯的明解救，妨碍了其

23、临床应用。但氯化琥 珀胆碱作用时间短，易于控制，尚在临床应用。氯化琥珀胆碱（Suxame thonium Chloride）CH2-COOCH2aH2N(CH3)3CH2-COOCH2QH2CH3)3化学名：二氯化2,2 -（1,4-二氧-1,4-亚丁基）双（氧）双N,N,N-三甲基 乙铵二水合物性质：化学结构为两分子氯化胆碱与一分子丁二酸（琥珀酸）缩合而成。具 有酯及季铵类化合物的性质。1结构中的酯键，碱性条件下极易被水解，pH35较稳定，注射剂应注 意冷藏或制成粉针。2.在酸性溶液中与硫氰酸铬铵反应，生成淡红色复盐沉淀。2HC00CHCH/JCCHjfei:HCOOCHCH/jtCHjb.

24、2CP +2 NHJCrtNHCNOCHCH 植CbhhCHCO OCH2CH_茨红色复盐況淀)CrfNHCN)3 与氯化钴及亚铁氰化钾试液反应，显持久的翠绿色。4 与氢氧化钠溶液共热时，发生 Hofmann 消除反应，有三甲胺特异臭生 成。5 当与硫酸及间苯二酚加热水解时，生成的丁二酸与间苯二酚缩合，溶 液经碱化后显橙色并有绿色荧光。用途：骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短 易于控制，但不良反应较多。复习测试题见：仉文升、雷小平主编药物应试指南5260页。复习题（平时作业）1 在碱性条件下毛果云香碱将发生那些化学变化？写出其反应式。2. 化学名为溴化-N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯胺，这是那个抗胆碱酯酶药？ 写出其名称及化学结构式。3. 阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。4. 硫酸阿托品水溶液的稳定性如何？写出其水解产物。5. 为什么阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均具有托烷生物碱鉴别反应？6. 溴丙胺太林、盐酸苯海索按其作用机理属于哪一类药物？7. 说明苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的结构特点及临床用途。8. 从氯琥珀胆碱的结构讨论其稳定性及分解产物。