靶向给药系统的研究和发展

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1、靶向给药系统的进展和研究 中国药科大学 平其能 一、脂质体制备技术 由磷脂及胆固醇等组成 具有双分子层结构的微 小泡囊 (vesicles); 单层脂质体（ SUV） 20100nm 大单层脂质体（ LUV） 100nm1000nm 多层脂质体（ MLV） 15um （一）组成与结构 美国 FDA批准的脂质体产品 Doxil 阿霉素 1995 Daunoxome 阿霉素 1996 Ambisome 两性霉素 B 1997 Depocyt 阿糖胞苷 1999 美国 FDA批准的脂质复合物产品 Ambelcet 两性霉素 B 1995 Amphotec 两性霉素 B 1997 国内研究的脂质体 紫

2、杉醇 硫酸长春新胺 羟基喜树碱 硝基喜树碱 盐酸拓扑替康 灯盏花素 环孢素 反维 A酸 （二）普通脂质体和长循环脂质体 天然卵磷脂 合成磷脂 PEG-磷脂 C-O-CH2-CH-CH2-O-P-O-CH2-CH2-N-CH3 CH3 CH3 O O C-O O O HO-O-CH2-CH2n-o-CH2-CH2n-O-CH2-CH2n-OH Long circulation liposome; Stealth liposome 长循环脂质体（隐形脂质体、空间立体脂质体） PEG-磷脂修饰脂质体实现长循环原理 （三）脂质体的制备和生产 1、制备技术 薄膜超声法 逆相蒸发法 乙醇注入法 化学梯度法

3、（ pH梯度法、 硫酸铵梯 度法、醋酸铵梯度法） 冻融法 前体脂质体法 高压均质、挤出技术 脂质氯仿溶液 （脂溶性药物） 旋转蒸发和真空干燥 水合（水溶性药物） 多室脂质体 (MLVs) 超声 挤出 小单室脂质体（ SUV） （ 1） 薄 膜 蒸 发 法 脂质氯仿溶液 /水溶液 （药物） 旋转蒸发和真空干燥 胶态 水合（药物） 超声 挤出 小单室脂质体（ SUV） （ 2 ） 逆 相 蒸 发 法 脂质氯仿溶液 旋转蒸发和真空干燥 干膜 水合（硫酸铵） 挤出 空白脂质体（ NaCl透析，调整 pH，解离药物） 含药脂质体 （ 4 ） 空 白 脂 质 体 及 化 学 梯 度 法 对水溶性弱酸或弱碱

4、性药物实现高效包封； PH梯度法：调节酸碱度使内水相药物以离子型、 外水相药 物以分子型存在，外水相 pH3.7 硫酸铵梯度法：弱碱性药物 (PNH3= 0.13 cm.s-1, PSO4= 0.01 cm.s-1) 醋酸根梯度法：弱酸性药物 (PAC- = 6.6 x 10-4 cm.s-1, Pca+ 2.5 x 10-11 cm.s-1) 金属离子梯度法： Mn 硫酸铵梯度主动载药 硫酸铵梯度法对弱碱性药物的包封效率高 N H （ NH4） 2SO4 2NH4+ + SO4= 2H+ +2NH3 R 2R- SO4= + R2SO4 影响梯度法载药效率的因素 1、化学梯度 2、包封温度

5、3、脂质类型 4、药脂比 5、载药介质 6、载药工艺 硫酸铵浓度的影响 在一定浓度范围内，包封率与硫酸铵浓度的增加而 增加， 当浓度高于 0.35M后包封率反而有所下降 C-EN% curve 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 C of sulfate ammonium（mol/L） EN% 温度的影响 因为脂膜在相转变温度时的流动性变大，使得药 物易于穿透脂膜，加热供给了药物跨越脂膜足够 的活化能，使得跨膜反应快速完成 如左图为拓扑替康在 20 ， 40 ， 60 时 的载药量与时间的关 系曲线 形成工艺的影响 超

6、滤 : 超滤膜能截流脂质体能将外水相小分子如硫酸铵等 物快速除去，是工业化生产梯度形成的常用工艺。 葡聚糖层析：根据分子大小洗脱过程中将胶体系统的脂质 体与分子系统的硫酸铵快速分离。可能造成脂质体悬液的 稀释，需要提高脂质与药物比例时受到限制 透析：用足够体积（通常总体积至少应为样品体积的 100 倍）的透析介质通过透析过程，交换脂质体的外水相。耗 时，透析过程部分脂质体破坏 磷脂与胆固醇比例影响相变温度 载药介质影响膜的性质 （ 5）乙醇注入法 将药物溶于磷脂的乙醇有机相溶液中，水相中含防 腐剂、络合剂、电解质等。从管道注入有机溶液， 通过高速均质机将有机溶液与水相混合。 混合速度可达 15

7、00-20000rpm， 注入压力为 0.1- 1000bar, 流速从 0.1ml/min至 1000ml/min,依批量而定。 水相溶液的流速是有机溶液的至少 50倍； 注入过程中保证溶液的充氮以避免磷脂的氧化。 乙醇注入法生产脂质体基本装备 （四）生产中需要注意的问题 1、 微量有机溶剂的驱除 建议应用无毒或低毒有机溶剂如乙醇、聚乙二 醇、乙醚等，并考虑其用量、纯度、溶解度、 残留限度等。溶剂可以从通过挥干、透析等手 段去除。 乙醇的优点是安全，缺点是不易清除，引起脂 质双层结构不稳定； 批量越小、温度越高的蒸发越有效地逐除溶剂。 批量大小的影响比温度的影响更明显。 2、抗氧化及除热原

8、抗氧化：磷脂结构中不饱和双键容易在有氧条件 下氧化，因此在操作过程中应填充氮气、避光操 作及包装、在处方中加入 VE或 BHT， EDTA等。 除热原或内毒素：一般可过滤可去除热原，滤膜 表面可以吸附内毒素，但脂质材料也可能携带微 生物透过滤膜。 选用纯度高、无热原污染的磷脂更为重要，在生 产过程中均应保证无菌环境， 3、 移除游离药物 必须移除未包封进入脂质体的游离药物，可 以采用凝胶柱分离或超滤，后者特别适合分 离未包封的水溶性药物。 4、控制粒子大小 一般采用挤出或高压均质法；例如微流化机 Microfluidizer (Microfluidics Corp.)， 均质室 需用冰浴冷却以

9、降低均质产生的热。 5、 灭菌 脂质体不能耐受热压灭菌及幅射灭菌，小于 150nm的脂质体可以适合于过滤除菌，但更大 的粒子只能用无菌操作，最好的方案是除菌过 滤结合全程的 100级的无菌操作环境。但从生 产实际及成本上考虑有较大困难。 6、高压均质设备（ 1） Avestin(Avestin Inc., Canada) 高压均质设备（ 2） Microfluidizer (Microfluidics Corp.， USA) （五 ） 质量评价 1、载药量：药脂比 2、包封率：制备效率或脂质体 /溶液药量比 3、渗漏率：贮存后或应用前包封率下降量； 4、粒子大小和均匀度： 5、稳定性：氧化磷脂

10、、聚结 6、靶向性：相对靶向率、靶向效率 二 、 羟喜树碱脂质体 的研究 目前临床上羟喜树碱注射液主要用于治疗肝癌 、 消化系统恶性肿瘤 、 膀胱癌 、 肺癌 、 粒细胞性白 血病 、 癌性腹水等 。 对 期晚期肿瘤耐药患 者 （ 包括鼻咽癌肝转移 、 胃癌胰腺转移 、 肝癌骨 转移及卵巢癌全身广泛转移等 ） ， 对晚期耐药性 恶性肿瘤有一定的治疗作用 。 羟喜树碱 E环上的 -羟基内酯环是活性 的必需基团。羟喜树 碱不溶于水，一般用 其钠盐水溶液作为临 床制剂，但形成钠盐 是使其 E环上的 -羟 基内酯环打开，打开 后形成的药物羧酸盐 形式表现出极低的抗 拓扑异构酶 活性。 Lactone

11、form Carboxylate form The structure of hydroxycamptothecin 将羟喜树碱及 9-硝基喜树碱制备成脂质体， 不会使 -羟基内酯环开环，并且因其分子嵌 入双层磷脂膜中，可以避免 -羟基内酯环在 水环境和血液中开环，从而保持它的生物活 性； 采用脂质体剂型可以利用脂质体本身的性 质，改变羟喜树碱的体内分布，使其具有组 织靶向性。 羟喜树碱脂质体外观为圆整 的球粒，在图中可清晰的看 到一圈圈指纹状的磷脂双分 子层。 相变温度 Tm 不同药脂比的羟喜树碱脂质体 (1:10、 1:20、 1:30) Tm 随着药脂比提高而增加，当 药脂比达到 1:3

12、0时，羟喜树碱脂质体的 Tm达 44.1 ，从而使得其进入体内后不会因为温 度的升高而出现突释。 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 T i m e (h o u rs ) L a c to n e ra te (% ) H CP T s o l u t i o n H CP T l i p o s o m e 羟喜树碱在模拟生理 pH 环境下开环迅速， 10min 闭环率即降至 84.53 ， 4h下降至 50%， 4h8h趋于 平衡。 而羟喜树碱脂质体在模 拟生理 pH环境下 24h羟喜 树碱的闭环率仍大于 90%。 0 20 40 60 80 100 0

13、2 4 6 8 10 12 T i m e (h o u rs ) L a c t o n e ra t e (% ) H C P T c a r bo x y l a t e s ol u t i on H C P T l a c t on e s ol u t i on H C P T l i po s om e 羟喜树碱羧酸盐在全血环 境下因为 pH变化的原因逐 步闭环，闭环率随时间有 所增加，至 22%左右达平 衡； 羟喜树碱内酯在全血环境 下开环迅速， 10min闭环 率即降至 73.38 ， 30min 闭环率下降至 50%， 1h后 趋于平衡，达 30%左右； 而羟喜树碱脂质体在

14、全血 环境下闭环率下降速度较 慢，至 12h羟喜树碱的闭 环率仍大于 60%。 1 10 100 1000 0 5 10 15 20 Ti m e ( h o u r ) C o n c e r t r a t i o n ( n g / m l ) H CP T l i p o s o m e H CP T i n j e c t i o n 同等剂量的 L-HPCT静脉注射给药后血药浓度显著高于 S-HCPT组，其中 2、 5、 10、 15、 30、 60、 120min时分别为 S-HCPT组的 7.5、 5.9、 6.2、 5.1、 4.3、 2.7、 1.6倍，且 可测得的血药时间

15、点多于 S-HCPT组。 parameters L-HCPT S-HCPT t1/2(min) 11.01 3.23* 3.52 1.97 t1/2(min) 290.35 249.49 99.69 29.16 K12(1/min) 0.0288 0.0112* 0.1736 0.1134 K10(1/min) 0.0357 0.0139 0.0479 0.0208 Vd 0.0242 0.0087* 0.0731 0.0325 CL(L/kg/h) 0.00081 0.00024* 0.00296 0.00061 AUC(ng.h/ml) 11380 4901* 2934 564 Note：

16、 compared to S-HCPT， * P0.05、 * P0.01、 * P肝 肠 肾 血 肺 心 胃 脑， 脑中含量极低，接近检测最低限量；与 S-HCPT组比 较，除肠中药物含量相近无显著性差异外，其各组 织脏器均显著增高 (P 0.05或 P0.01）， 脾、血、 心、肺、肝、肾、胃、脑组织中羟喜树碱含量分别 是羟喜树碱注射剂组的 131.7、 53.4、 36.9、 25.5、 10.1、 8.3、 3.6和 2.8倍。 静注给药后 1hour， L-HCPT组以肝脏中药物含 量最高，余依次为肾、肠、脾、胃、肺，其它组 织脏器中羟喜树碱含量大多接近或低于检测限。 S-HCPT组

17、肠组织中的药物浓度与 L-HCPT组相似， 除肝、肾中有少数动物尚能测到外，其余均低于 检测限。 静注给药后 3hour， L-HCPT组动物肝、肾、肠 组织中药物浓度为 13.27、 6.48和 1.77 g/g， 肝、 肠组织中药物含量仍与给药后 1hour时相近，肾组 织中药物含量明显降低。部分动物的脾、胃、肺 组织中尚能测到低浓度的羟喜树碱，余组织脏器 及血中羟喜树碱药物浓度已低于最低检测限。 S- HCPT组只在肠组织中尚有分布，药物浓度为 2.21 g/g， 与 1hour时药物含量相近。 L-HCPT静脉注射给 药后， 1hour和 3hour主 要的分布在肝、肾、肠 中。 3h

18、our肝、肠组织中 药物含量仍与给药后 1hour时相近，肾组织中 药物含量明显降低。 S- HCPT与 L-HCPT有相似的 肠道分布特征，其它脏 器的药物浓度很快减少， 低于最低检测限。 1 10 100 0 1 2 3 4 T im e ( h r ) L iv e r C ( g/ g) H CP T l i p o s o m e H CP T i n j e c t i o n 0 . 1 1 10 100 0 0 . 5 1 1 . 5 2 2 . 5 3 3 . 5 T i m e (h r) K i d n e y C( g /g ) H C P T l i po s om

19、e H C P T i nj e c t i on 0. 1 1 10 100 0 1 2 3 4 T im e ( h r ) I n t e s t in e C ( g/ g) H C P T l i po s om e H C P T i nj e c t i on L-HCPT具有较明显的肝靶向性分布和缓 释作用，肝脏中的药物浓度较普通制剂显著 增高，且作用持续时间显著延长，具有更强 的抗肿瘤活性的可能。 0 . 0 1 0 . 1 1 10 100 5 m i n 1hour 3hour T i m e L u n g C( g /g ) Co a rs e s i z e L a

20、 rg e s i z e M e d i a n s i z e S m a l l s i z e 0 . 0 1 0 . 1 1 10 100 5 m i n 1hour 3hour T i m e S p l e e n C( g /g ) Co a rs e s i z e L a rg e s i z e M e d i a n s i z e S m a l l s i z e 粒径对羟喜树碱脂质体 在脾、肺中的分布有一 定的影响。粗粒径脂质 体相对于其它粒径的脂 质体易于被脾、肺的网 状内皮细胞吞噬，因而 5分钟时其在脾、肺中 分布相对较多。 三、脂质体的进展 （一）免疫脂质体

21、 Immunological Liposome drug containing immunoliposome no immunospecific binding target cell non- target cell IMMUNOLIPOSOMES 肿瘤细胞靶向 结合 内化 高载药量 结构稳定 长循环 无免疫原性 Bystander killing + Figure 7 lysosome endosome nucleus 旁路效应 可以应用的介导配基 抗体 抗原： B-淋巴瘤细胞和细胞内抗原决定簇 （ CD19） 与抗体 CC52 叶酸 肿瘤叶酸受体细胞 甘草次酸 肝肿瘤甘草次酸受体细胞 运

22、铁蛋白 肿瘤细胞运铁蛋白受体 肠道血管活性肽（ VIP） 肿瘤细胞 VIP受体 半乳糖苷脂 肝肿瘤细胞半乳糖受体 （二）环境敏感脂质体 pH敏感脂质体：磷脂酰乙醇胺、油醇、单硬脂酸衍生物等 温度敏感脂质体：提高脂质材料的相变温度； 磁性脂质体：强磁性材料微粉及外加的强磁场。 （三）新脂质体 细胞骨架型脂质体：细胞肌球蛋白 -脂质体 /识别及结合 受损细胞破裂位点，并与之融合，传递基因或药物。 血红蛋白脂质体： PEG-脂质体 血红蛋白 ATP脂质体：生物能量底物 /脂质体 细胞穿透肽脂质体：特殊功能病毒蛋白（如 HIV-I转录 激活因子（ TAT） 四、高分子胶束的发展与研究 两亲性嵌段或接枝

23、共 聚物如聚乳酸 聚乙 二醇共聚物形成增溶 胶束与载体应用于静 脉、肌肉注射、口服、 眼用等 CCH2 O Polylactides CH2 CH2 O Polyethylene glycol 聚合物胶束的结构 聚合物胶束由 可生物相容 亲水区 A与 疏水区 B组成 亲水段：组成胶束的壳 疏水 段：组成胶束的核 B 文献报道的高分子胶束材料 亲水部分： 聚乙二醇（）、聚羟丙甲丙烯酸酯、葡聚糖 疏水部分： 聚酯（聚乳酸，聚羟基乙酸，聚已内酯等） 聚氨基酸（聚 -苯甲酰 -L-天冬氨酸、聚 -苄基 -L-谷 氨酸，聚天冬氨酸等） 聚氧丙烯 聚苯乙烯 高分子载药原理 疏水相互作用：疏水链段的长度及其

24、与药物的相容性 静电相互作用： PEG-Plys（氨基） 核酸（磷酸根） 络合作用： PEG-Pasp顺铂 氢键作用： PEG-PLA罌粟碱 吸附作用： 文献研究的载药聚合物胶束 抗肿瘤药物： 紫杉醇 /聚乙二醇 -聚酯 胶束 阿霉素 聚 /已二醇 -聚天冬氨酸 胶束 抗炎药物 吲哚美辛 /聚乙二醇聚（ 苯甲酰 天冬氨酸酯胶束 镇静催眠药物 氯硝西泮 /聚乙二醇聚（ 苄基 l 谷氨酸酯）胶束 抗真菌药物 两性霉素 /B聚乙二醇聚（ 苯甲酰 天冬氨酸酯）胶束 精神病药物 氟哌叮醇 /聚乙二醇聚氧丙烯胶束 雄激素 二氢睾酮 /聚已内酯聚氧乙烯胶束 阿霉素 /聚乙二醇 -聚天冬氨酸嵌段共聚 物（ P

25、EG-PAsp） 胶束进入 I期临床。 聚乙二醇 -聚酯嵌段共聚物胶束增溶难溶 性药物已在我国申请专利。 高分子胶束的特点 亲水外层与疏水内核：避免血液调理素破坏； 较低的 CMC， 较强的耐稀释性质； 与药物较强的结合力，可增溶亲水或疏水药物； 粒径小：长循环、避免 RES系统吞噬； 单分子或多分子胶束：自身稳定性能良好； 与细胞膜的亲和能力； 可生物降解性能； 制备简便 应用优势： 注射药物及新型靶向给药系统的技术平台 难溶性药物增溶，提高生物利用度 药物在体内滞留时间长，实现靶向给药 减少药物降解，具有一定的缓释性能 降低小分子表面活性剂的副作用，提高用药顺应性 高分子聚合物胶束的应用领

26、域 1、抗肿瘤药物的载体 2、难溶性药物的载体 3、诊断试剂的载体 4、基因传递系统 高分子胶束载药常用方法 高分子胶束的研究发展 高分子胶束的表面修饰： PEG-乳糖、 PLGA-PEG-叶酸、 PEG-PLA-酪氨酸 环境敏感的高分子胶束：温敏基团（聚氰基丙烯酸） 高分子 -药物胶束一体化：化学共价结合：聚天冬氨酸 （羧基） 阿霉素（糖氨基） 壳聚糖衍生物胶束及其制剂 壳聚糖的改性 化学改性 壳聚糖 O-磺酸基 -N-辛基 -壳聚糖 水 大分子胶束 难溶性药物 难溶性药物增溶 -(14) -2-氨基 -2-脱氧 -D-葡萄糖 O-磺酸基 -N-辛基壳聚糖 O O C H 2 O H O H

27、 N H 2 n C H 3 ( C H 2 ) 6 C H O K B H 4 / H 2 O O O C H 2 O H O H N H ( C H 2 ) 7 C H 3 n O O C H 2 O S O 3 H O H N H ( C H 2 ) 7 C H 3 n C l S O 3 H / D M F CMC： 0.45 mg/ml（ 芘荧光探针法） -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 0 50 100 150 200 py ren e In te n s ity o f flu o r e s c e n c e con cen t ra t ion of c

28、ar rie r( Lg C, C=mg / ml) 载药工艺选择 紫杉醇水溶解度 (90% (冻干品） 稳定性： 4 储藏稳定 ， 24个月药物含量 、 包封率 ， 胶 束粒径不变 , 无泄漏 。 blank micelle( 200000) taxol loaded micelle ( 500000) 粒径： 50-300 nm（ 激光散射法、 TEM） 释放度：稳定释药，无突释现象， 220 h释放完全。 Taxol对照组： 4h释放 60%， 22 h释放完全。 （动态透析法 /HPLC） 0 50 100 150 200 250 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8

29、 10 12 0 20 40 60 80 100 a P a c l i t a x e l R e l e a s e ( % ) T i m e ( h ) b a Paclit ax el R eleas e (%) T ime (h) The in vitro release of paclitaxel from a. Cremophore EL-based formulation and b. modified chitosan micelle in PBS (0.1 M, pH 7.4) at 37 C (n=3). 对其它药物的载药效果 增溶 10-HCPT， 2.5 mg/ml

30、, 溶解度 (原溶解度 为 0.5 ug/ml)增加近 5000倍 ，且很稳定，不开环。 增溶 多西紫杉醇 ,溶解度达 1.5 mg/ml， 增加 (原 溶解度为 1.2 ug/ml)1000多倍 对 环孢素、尼莫地平也有较好 的增溶作用 载体小鼠静脉注射毒性 LD 50为 315.7 mg/kg 无溶血反应 无过敏性 紫杉醇胶束对小鼠 Lewis肺癌的作用 静脉注射（ i.v.） 用药组：紫杉醇胶束 对照组： taxol 剂量 4.812.5 mg/kg （ 给药 5次） 紫杉醇胶束 4.8-12.5 mg/kg抑瘤率 41.7-66.3 %； Taxol 12.5 mg/kg 抑瘤率为 5

31、0.3 %。 紫杉醇胶束对人肺癌 A549裸小鼠移植瘤的作用 静脉注射 （ i.v） 用药组：紫杉醇胶束 对照组 : Taxol 剂量 : 12.5mg/kg （ 给药 4次） 紫杉醇胶束抑瘤率 63 （ T/C=37%） Taxol 在相同剂量未见明显抑瘤作用 。 对其他难溶性药物的增溶 增溶 10-HCPT， 2.5 mg/ml, 溶解度 (原溶解度 为 0.5 ug/ml)增加近 5000倍 ，且很稳定，不开环。 增溶 多西紫杉醇 ,溶解度达 1.5 mg/ml， 比原来 增加 (原 溶解度为 1.2 ug/ml)1000多倍 对 环孢素、尼莫地平也有较好 的增溶作用 排泄与代谢 静脉注

32、射大鼠，胆汁排泄，尿粪排泄结果 见表 1， 2， 3。 7天内尿粪累计排泄 85。 36h内胆汁排泄 36。（同位素标记） 分布 专利和论文 1、 壳聚糖衍生物及其制备方法与在制药中的应用 Patent: CN 03112981.1 2、 灯盏花素脂质体及其冻干粉针的制备方法 ， Patent03113037 CN, 授 权 3、 喜树碱衍生物脂肪乳剂及其制备方法 ， CN 200410041190.9 3、 Can Zhang, Qineng Ping, Hongjuan Zhang et al. Preparation of N-alkyl-O- sulfate Chitosan Deri

33、vatives and Micellar Solubilization of Taxol. Carbohydrate Polymers 2003; 54:137141. 4、 Can Zhang, Qineng Ping, Hongjuan Zhang et al. Synthesis and characterization of water-soluble O-succinyl-chitosan. Eur.J.Polym.2003; 39: 16291634. 5、 Can Zhang, Qineng Ping, Ya Ding. Synthesis, Characterization a

34、nd Microspheres Formation of Galactosylated Chitosan. J. Appl. Polym. Sci. 2004; 91: 659-665. 6、 Can Zhang, Ping Qineng*, Hongjuan Zhang. Self-assembly and characterization of paclitaxel-loaded N-octyl-O-sulfate chitosan micellar system. Colloid and surface B:Biointerfaces. 2004,39:69-75 7、 周卫 ， 平其能

35、 ， 王丽杰 ， 羟基喜树碱脂质体的粒径对组织分布的影 响 . 中国药科大学学报 . 2005,35(2):125-128 8、 吕文莉 ， 郭健新 ， 平其能 ， 灯盏花素的制备及其理化性质的研究 ， 中 国天然药物 ， 2004， 2（ 5） ： 289-292 9、 张宏娟 ， 张灿 ， 平其能 . 聚合物胶束作为药物载体的研究与应用 （ 综述 ） ， 药学进展 ， 2002， 26（ 2） ： 326-328 10、 Wenli Lv, Qineng Ping*, Jianxin Guo, et al. Preparation and pharmacokinetics in rabbi

36、ts of breviscapine unilamellar vesicles. Int J Pharm, Accepted. 11. Wenli Lv, Jianxin Guo, Jin Li, Qineng Ping*. Distribution of liposomal breviscapine in brain following intrveneous injection in rats. Int J Pharm. 2005, Printed. 12. Jun Chen, Qi Neng Ping*, JianXin Guo, et al. Effect of phospholipi

37、d composition on characterization of liposome containing 9- nitrocamptothecin. Drug Devel & Ind Pharm. Accepted. 13. Jun Chen, Qi Neng Ping*, JianXin Guo, et al. Pharmacokinetics of latone,carboxylated 9-nitrocamptothecin with different doses and administration routes in rats. Biopharm & Drug dispos

38、ition. 2005,26: Printed 致谢 羟喜树碱和 9-硝基喜树碱脂质体研究： 周 卫 博士，副研究员 陈 军 博士研究生 灯盏花素脂质体研究： 窦昌贵教授，黄罗生 副教授，郭健新 讲师，博士 吕文莉 博士研究生，李 锦 博士研究生， 高 展 硕士研究生 壳聚糖衍生物胶束研究： 张 灿 副教授，博士 姚 忠 博士研究生 张宏娟 硕士 曲国威 硕士研究生 注射乳剂研究： 宋玉梅 博士 董 隽 硕士 致谢 国家 863项目注射用灯盏乙素脂质体的研究 （ 2004AA2Z3231） 国家 863项目 O-磺酸基 -N-辛基壳聚糖的研制 （ 2004AA2Z3232） 国家自然科学基金项目非共聚高分子交联纳米胶束载 药系统的研究）（ 30271554） 教育部科技研究重点项目新型纳米药物载体 高分 子交联胶束的研究 （ 2003011） 江苏省自然科学基金重点项目注射用灯盏花素纳米脂 质体的研究（ BK2001210） 开拓创新 共求发展