生产企业药品不良反应报告和监测工作检查指南

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1、生生产企企业药品不良反品不良反应报告和告和监测工作工作检查指南指南Contents1起草背景起草背景2指南框架指南框架3迎检准备迎检准备4国家药品不良反应监测中心国家药品不良反应监测中心2检查内容检查内容 我国关于生产企业检查法规 药品不良反应报告和监测管理办法第六条国家食品药品监督管理局职责组织检查药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况第七条省、自治区、直辖市药品监督管理部门职责组织检查本行政区域内药品生产、经营企业的药品不良反应报告和监测工作的开展情况一、起草背景3 2013年生产企业ADR报告数据分析共计18803份，占1.4%涉及生产企业不足千家，涉及生产企业不足千家

2、，覆盖率约覆盖率约20%；排名前十位企业报告占排名前十位企业报告占53.8%，国内企业仅，国内企业仅1家家;国内生产企业报告数量国内生产企业报告数量5例例以下占以下占60%。企业ADR监测工作开展现状4卫生部令第生部令第81号令号令2011年年5月月4日日签发2011年年7月月1日日实施施药品不良反应报告和监测管理办法药品不良反应报告和监测管理办法对企企业监测工作提出更高要求工作提出更高要求 药品生产企业必须设置药品生产企业必须设置专职机构和专职专职机构和专职人员人员进行药品不良反应监测；进行药品不良反应监测；药品生产企业应对死亡和群体不良事件药品生产企业应对死亡和群体不良事件报告进行报告进行

3、主动调查主动调查，主动采取措施，防，主动采取措施，防止风险蔓延；止风险蔓延；与国际接轨的与国际接轨的“定期性安全更新报告定期性安全更新报告”要求全面分析本企业产品的风险要求全面分析本企业产品的风险/效益，效益，在全面掌握产品安全性的基础上，积极在全面掌握产品安全性的基础上，积极采取风险管理措施；采取风险管理措施；对监测期内、上市五年内及可能存在严对监测期内、上市五年内及可能存在严重安全性隐患的药品开展重安全性隐患的药品开展重点监测重点监测等。等。5国外经验域外经验：欧盟药物警戒制度欧盟药物警戒系统是目前世界上最先进、最全面的监测系统之一，采用有力、透明的手段确保在欧盟范围内公众健康。6国外经验

4、欧盟药物警戒制度框架Regulation(EU)No 1235/2010Directive 2010/84/EU2010Commission Implementing Regulation(EU)No 520/2012Good pharmacovigilance practices(GVP)法法规实施措施施措施 政策政策执行行7风险控制风险控制V 风险管理系统风险管理系统XVI风险最小化风险最小化工具，教育资料工具，教育资料和有效性测量和有效性测量XII持续药物警持续药物警戒，进行的风险戒，进行的风险效益评估监管措效益评估监管措施和公众沟通施和公众沟通信息收集信息收集VI药品不良药品不良反应的

5、报告反应的报告和管理和管理X附加监测附加监测XI公众参与公众参与药物警戒药物警戒风险识别风险识别VII定期安定期安全性更新全性更新报告报告IX信号管信号管理理风险验证风险验证VIII上市后上市后安全性研安全性研究究信息沟通信息沟通XV安全性沟安全性沟通通XIV国际合作国际合作I 药物警戒药物警戒系统和质量管理体系系统和质量管理体系II 药物警戒系统主文件药物警戒系统主文件IV 审审 计计III药药 物物 警警 戒戒 检检 查查 药物警戒管理规范（药物警戒管理规范（GVP）国外经验欧盟欧盟药物警戒物警戒检查指南指南检查目的目的：了解企了解企业开展工作的开展工作的现有机构、有机构、人人员、体系、体

6、系、流程等、流程等；发现并并处理会理会对公众健康造成威公众健康造成威胁的不合的不合规行行为；必要必要时，检查结果作果作为采取采取处罚措施措施的依据的依据。检查分类检查分类系统检查、围绕品种检查系统检查、围绕品种检查常规检查、有因检查常规检查、有因检查上市前检查、上市后检查上市前检查、上市后检查告知性、非告知性检查告知性、非告知性检查检查内容检查内容药物警戒系统药物警戒系统 个例报告个例报告定期安全性更新报告定期安全性更新报告正在进行的评估正在进行的评估干预和非干预研究干预和非干预研究9为了促进药品生产企业按照管理办法的各项要求开展工作，并履行国家和省、自治区、直辖市对药品生产企业的药品不良反应

7、报告和监测工作检查职责，促进检查工作的依法规范开展，起草了生产企业ADR报告和监测工作检查指南。10起草原则科学指导以药品不良反应报告和监测管理办法为依据立足国情参考欧盟GVP，立足我国现阶段发展现状普遍适用适用于药品（包括疫苗）生产企业全面覆盖ADR监测工作的各个环节二、指南框架11检查类型检查内容12检查管理4检查实施3指南框架12 常规检查对生产企业ADR报告和监测体系的全面性检查，确认药品生产企业是否遵守相关法规要求。（计划性）有因检查指因一个或多个特殊问题，对生产企业开展的针对性检查，以确认生产企业是否存在怀疑的违反相关法规的行为。（临时性）跟踪检查指对生产企业违反相关法规行为改正及

8、预防措施的再次检查。检查类型113常规检查，内容包括组织机构、人员管理、质量管理、个例药品不良反应、药品群体不良事件、境外发生的严重药品不良反应、定期安全性更新报告、药品重点监测、评价及控制九个方面38项内容，通常以一个或多个品种为实例，追踪和验证监测工作的实际开展情况。有因检查和跟踪检查，可以根据涉及的具体问题，开展有针对性的检查。检查内容214检查实施3准备阶段现场检查检查报告检查跟踪15准备阶段常规检查提前2个月通知药品生产企业生产企业提交资料：基本信息、组织机构、人员管理、工作程序、培训记录、相关监测开展情况等检查部门制定现场检查方案：检查目的、具体品种及检查内容、检查时间、地点及日程

9、安排、检查组成员及分工等检查时间一般为23天，检查员2名以上，检查组长负责制16 现场检查启动会议检查人员、生产企业负责人、ADR报告和监测工作负责人以及相关工作人员参加确认检查内容、落实检查日程、确定检查期间生产企业联络人员、生产企业介绍药品不良反应报告和监测体系及工作概况等17 现场检查开展检查检查方式：查阅文件、人员访谈、计算机系统检查等。检查内容：根据现场检查方案，进行全面检查或者对具体问题开展针对性检查。检查记录：所有检查情况（包括受访人员姓名、职务等）、检查发现的问题均应记录在案。必要时，应将生产企业未按相关法规要求执行的内容进行证据保存。1819检查报告检查结束一周内，检查组长负

10、责组织完成检查报告并上报检查组织单位。检查报告内容包括检查开展情况、发现的问题、结论和建议等，并将确认签字的相关现场检查资料附后。检查跟踪检查组织单位应对生产企业提交的整改计划进行评估,如有相关意见和建议，应在收到整改计划后15日内向生产企业反馈。（备案制）根据检查问题情况，必要时开展跟踪检查20企业检查流程图准备阶段现场检查检查报告检查跟踪文件检查文件检查和问询和问询撰写检查报撰写检查报告（告（1周）周）启动会议启动会议企业企业ADR介绍介绍整改计划整改计划（30天）天）及落实及落实总结会议总结会议问题清单问题清单通知企业通知企业企业提交企业提交资料资料制定现场制定现场检查方案检查方案检查职

11、责省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责组织本行政区域内生产企业ADR报告和监测检查工作。必要时，国家食品药品监督管理总局可以组织生产企业ADR 报告和监测工作检查。国家及省、自治区、直辖市ADR监测机构负责配合检查工作的实施。检查管理422检查人员资质需具备医药学或相关专业大学本科及以上学历（或有相关专业中级以上技术职称）熟悉和掌握ADR报告和监测相关法规具有3年以上ADR监测工作经历现从事ADR监测相关工作并接受过生产企业检查相关培训有较强的沟通和团队协作能力23三、检查内容检查项目：9部分38项企业检查资料清单11部分基本信息（第1部分）生产企业固定的联系人及联系方式。生产企业药品注册情

12、况列表，包括注册时间、上市时间、是否新药监测期品种、说明书变更、撤市、暂停、召回等情况等。ADR监测工作概况：描述工作如何有效开展，如工作流程、各部门之间协调管理（包括与全球或总部相关部门的协调）、人员安排等。其他（第11部分）1.1.组织机构组织机构检查项目设立专门机构开展ADR报告和监测工作，具有清晰的组织机构图。专门机构具有明确的工作职责，包括制定ADR相关制度并监督实施；收集ADR相关信息；死亡、群体以及其他影响较大事件的调查；组织ADR教育和培训等。建立清晰明确的药品安全问题处理机制，例如成立由多个部门参与的药品安全委员会，研究处理有关安全性问题。企业提供资料清单组织结构图：包括附属

13、公司及机构情况，其中ADR监测部门应该包括姓名和职务。ADR监测部门职责。药品安全问题处理机制：例如通过由多个部门参与的药品安全委员会，研究处理有关安全性问题。25检查项目专职人员开展ADR报告和监测工作。专职人员具有明确的工作职责，包括收集、核实、分析、评价和按规定上报各类药品不良反应/事件；管理和维护ADR监测数据；提供ADR监测相关技术指导等。专职人员具有医学、药学、流行病学或者统计学等相关专业背景。专职人员接受过ADR报告和监测专业技能培训，具备科学分析评价ADR的能力。ADR报告相关部门（销售部、市场部、医学部等）人员，接受过ADR监测相关培训，熟悉本单位报告程序及要求。2.2.人员

14、管理人员管理企业提供资料清单 ADR监测专职人员职责描述、专业背景、培训记录等。ADR报告相关部门人员培训记录。26检查项目制定ADR报告和监测工作制度，并符合法规要求，如报告、分析评价、培训、资料管理等。制定ADR报告和监测工作程序，并符合法规要求，如个例药品不良反应、药品群体不良事件、境外严重ADR、定期安全性更新报告（PSUR）、药品重点监测、评价及控制等。开展质量管理体系内部审核或外部审核内部审核至少1年一次，覆盖范围应包括ADR监测的全过程。3.质量管理质量管理27生产企业提供检查资料清单（第4部分）管理制度：药品不良反应报告和监测、人员培训、资料管理等制度文件。程序文件：详细描述下

15、述ADR监测工作流程（13个）个例药品不良反应报告处理：包括报告收集、审核、重复病例筛选、随访或调查、评价、上报等药品群体不良事件处理境外发生的严重药品不良反应处理定期安全性更新报告：准备、撰写、质量控制、评估、上报等药品重点监测药品安全性信号检测 说明书更新程序对于药品监管机构提出问题回复程序处理医学咨询和投诉程序文献检索程序评价与控制程序：信号发现、评估、上报、风险沟通、风险管理（修改说明书、召回、暂停、撤市）等 监测数据处理程序：包括数据收集、整理，如有电子收集系统，应描述系统版本、系统的支持和维护等。资料存档：文件（包括电子文档）的归档和存储程序。质量管理体系审核：近1年内部审核和/或

16、外部审核的总结报告、问题清单、整改情况等。28检查项目主动收集ADR信息并按规定上报。收集途径应广泛，包括销售渠道、投诉、热线电话、文献、上市后研究等。药品不良反应/事件报告表信息有效，至少包括患者信息、药品信息、不良反应信息、报告人信息等。药品不良反应/事件报告表填写规范，药品名称、ADR名称、原患疾病、用药原因等术语准确。4.个例药品不良反应个例药品不良反应29检查项目（续）药品不良反应/事件报告表报告类型、ADR结果、关联性评价等评判合理。上报时限：获知新的、严重的药品不良反应/事件报告表在15日内报告，其中死亡病例立即报告；其他ADR在30日内报告。对获知的死亡病例进行调查，详细了解死

17、亡病例的基本信息、药品使用情况、不良反应发生及诊治等情况。在15日内完成调查报告，报省级药品不良反应监测中心。4.个例药品不良反应（续）个例药品不良反应（续）30企业提供资料清单个例药品不良反应报告汇总,包括年度ADR报告总数、严重及死亡报告情况。4.个例药品不良反应（续）个例药品不良反应（续）31检查项目获知或发现药品群体不良事件信息后，立即通过电话或者传真等最快方式向相关药品监督管理部门、ADR监测机构报告。规范填写药品群体不良事件基本信息表、药品不良反应/事件报告表，通过国家ADR监测信息网络报告。立即开展调查，详细了解药品群体不良事件的发生、药品使用、患者诊治以及药品生产、储存、流通、

18、既往类似不良事件等情况。在7日内完成调查报告，向所在地省级药品监督管理部门和ADR监测机构报告。迅速开展自查，分析事件发生原因，必要时暂停生产、销售、使用和召回相关药品，并报所在地省级药品监督管理部门。5.药品群体不良事件药品群体不良事件企业提供资料清单 药品群体不良事件列表，包括药品名称、报告编码、报告日期、累及人数、不良反应表现、不良反应结果、关联性评价等信息。药品群体不良事件案例1起，内容包括药品群体不良事件报告表、药品不良反应/事件报告表、调查报告等。32检查项目收集进口药品和/或国产药品在境外发生的严重ADR，信息来源包括自发报告、上市后临床研究、文献报道等。境外发生的药品不良反应/

19、事件报告表填写规范；报告时限符合要求，即自获知之日起30日内报送国家ADR监测中心。对于国家ADR监测中心要求提供原始报表及相关信息的，药品生产企业在5日内提交。药品在境外因ADR被暂停销售、使用或者撤市的，药品生产企业在获知后24小时内书面报国家食品药品监督管理局和国家ADR监测中心。6.境外发生的严重药品不良反应境外发生的严重药品不良反应企业提供资料清单境外发生的严重药品不良反应汇总，包括药品名称、年度严重报告数量、及时报告比例。33检查项目国产药品和进口药品PSUR提交时限：设立新药监测期的国产药品，应当自取得批准证明文件之日起每满1年提交一次PSUR，直至首次再注册，之后每5年报告一次

20、，其他国产药品，每5年报告一次；首次进口的药品，自取得进口药品批准证明文件之日起每满一年提交一次PSUR，直至首次再注册，之后每5年报告一次PSUR汇总时间：即以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。PSUR提交部门：国产药品向药品生产企业所在地省级ADR监测机构提交；进口药品（包括进口分包装药品）向国家ADR监测中心提交。PSUR撰写内容：符合定期安全性更新报告撰写规范。7.定期安全性更新报告定期安全性更新报告企业提供资料清单定期安全性更新报告情况列表，包括药品名称、报告周期、最近一次报告情况等34检查项目对新药监测期内的药品和首次进口5年内的药品，开

21、展重点监测。对本企业生产的其他药品，根据安全性情况主动开展重点监测。根据省级以上药品监督管理部门要求，对特定药品进行重点监测。对重点监测数据进行汇总、分析、评价和报告。8.药品重点监测药品重点监测企业提供资料清单根据药品不良反应报告和监测管理办法，说明应开展药品重点监测的品种名称、实施情况等。药品重点监测案例1个，内容包括实施方案、中期报告、总结报告等。35检查项目定期对收到的病例报告进行回顾分析，以发现药品安全信号。有安全信号提示时，对信号做进一步的调查和病例分析。主动开展药品安全性研究，例如观察性药物流行病学研究、临床试验、Meta分析、动物安全性研究、实验室的安全性研究等。对已确认发生严

22、重不良反应的药品，通过各种有效途径将ADR、合理用药信息及时告知医务人员、患者和公众；采取修改标签和说明书，暂停生产、销售、使用和召回等措施（风险管理计划）。对不良反应大的药品，应当主动申请注销其批准证明文件。9.评价及控制评价及控制 企业提供资料清单信号检测、监测数据定期分析（含国家中心反馈数据）工作开展情况，并提供相关案例1个。药品上市后研究开展情况：包括药品名称、研究时间、研究目的、研究方法、研究结果等；提供相关案例1个。发现的药品主要安全性问题以及采取的风险控制措施（包括制定风险管理计划）情况，并提供相关案例1个。36企业提供资料清单其他：生产企业ADR自查情况，并描述存在的问题情况。

23、生产企业需要说明的其他问题（如与ADR监测工作有关的委托项目情况等）。37四、四、生产企业迎检准备人员企业负责人：启动会议、总结会议ADR监测部门人员：熟悉具体工作相关部门人员：市场、销售、医学等部门资料检查资料清单（必备）其他辅助资料按现场检查要求提供38针对检查提出的问题必要时，现场可做解释和说明，但应尊重检查必要时，现场可做解释和说明，但应尊重检查组的意见组的意见。对检查问题逐一开展进一步评估，不仅要考虑对检查问题逐一开展进一步评估，不仅要考虑改正问题，还要进行原因分析，制定预防措施。改正问题，还要进行原因分析，制定预防措施。如：电话随访的死亡病例未报告，不仅应将该死亡病例上报，并查找原

24、因（如，工作程序中没有相关规定，应对工作程序进行修改）。39针对检查提出的问题制定整改计划（30天内提交）应清晰说明每一个检查问题的改正和预防措施完成时应清晰说明每一个检查问题的改正和预防措施完成时限。限。改正完成时限：改正完成时限：2014年X月XX日预防措施完成时限：预防措施完成时限：2014年X月XX日应严格遵守承诺的工作时限，如果有延期，需要告知应严格遵守承诺的工作时限，如果有延期，需要告知检查组织单位。检查组织单位。40小 结生产企业是产品安全第一责任人，是药品上市后监测/药物警戒的主体；生产企业ADR报告和监测检查指南有关检查内容是对生产企业开展监测工作的基本要求；生产企业检查是促进和提升企业ADR监测工作的重要手段。41谢谢大家！