脂蛋白代谢紊乱与动脉粥样硬化（专业借鉴）

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1、脂蛋白是一类复合物，由各种脂质和蛋白质组成，其主要功能是运转外源和内源性的脂类物质到血液中。1医学知识2医学知识3医学知识其中HDL又分为两个亚类即HDL2和HDL3。若一种或几种脂蛋白的结构和代谢发生异常，则可能引起AS。4医学知识5医学知识性质性质CMVLDLIDLLDLHDLLp(a)密度(g/ml)702570222419234102530脂质：蛋白质比99:199:1085:1580:2050:5075:25主要脂质外源性TG内源性TG内源性TG、CECEPLCE、PL主要载脂蛋白AB100B100B100A(a)B48CEAB100CCDCCCE合成部位小肠粘膜细胞肝细胞血浆血浆肝

2、、肠、血浆肝细胞功能转运外源性转运内源性转运内源性转运内源性逆向转运未知TGTGTG、CECECECE6医学知识7医学知识8医学知识9医学知识型型型型型ab增加的脂蛋白CMLDLLDLIDLVLDLCMVLDLVLDL血浆脂质TC正常或TCTCTCTC正常或TC正常或TGTG正常TGTGTGTGTC/TG1.61.010.61.60.6病因LPL缺失ApoCLDL受体异常不明ApoE异常不明（内因性高脂血症）LPL缺失（杂合子，部分）（外因性和内因性混合型高脂血症）缺失（外因性高脂血症）（E2/2等）临床所床所见发病时期儿童期儿童期成人成人成人儿童期成人症状肝、脾大、腹痛、胰腺炎、网膜止血症肝

3、、脾大、角膜环肝、脾大（少见）、角膜环肥胖、腹痛、脾大肥胖、肝脾大、腹痛、胰腺炎、网膜止血症冠状动脉稀少发病率最高发病率高中等发病率比较稀少疾患疾患合并黄色瘤丘疹黄色斑块、结节状、腱黄色瘤手掌条状、结节状丘疹丘疹糖耐量正常正常异常（多见）异常（多见）异常（多见）高尿酸血症无无少见多见多见遗传隐性遗传显性遗传隐性遗传显性遗传不明出现频率稀少多见少见最多见稀少血清静置实验上层：混浊透明少有混浊混浊混浊上层：乳浊下层：透明偶呈乳浊下层:混浊10医学知识11医学知识12医学知识13医学知识14医学知识流行病学研究发现，动脉粥样硬化的病因非常复杂，它是遗传、环境和年龄、性别等多种因素相互作用的结果。此外

4、，内皮炎症，氧化LDL在血管内膜中堆积，对单核细胞的增生与泡沫细胞形成起有一定的作用。在动脉粥样硬化形成的多种病因中，脂蛋白代谢紊乱是一个极其重要的因素之一。15医学知识动脉粥样硬化（AS）是指动脉内膜的脂质、血液成分的沉积，平滑肌细胞及胶原纤维增生，伴有坏死及钙化等不同程度病变的一类慢性进行性病理过程。AS是心脑血管系统中最常见的疾病之一，严重危害人类健康。16医学知识动脉粥样硬化主要损伤动脉内壁膜，使血管壁纤维化增厚和狭窄的一种慢性进行性病理改变。主要侵犯大动脉和中等动脉，如主动脉、冠状动脉和脑动脉，导致某些脏器的局部组织供血不足，常出现心脑血管疾患，甚至有致命性损害。凡能增加动脉壁内胆固

5、醇内流和沉积的脂蛋白如LDL、-VLDL、OXLDL等，是致动脉粥样硬化的因素；凡能促进胆固醇从血管壁外运的脂蛋白如HDL，则具有抗动脉粥样硬化性作用，称之为抗动脉粥样硬化性因素因素17医学知识损伤动脉壁的内膜，严重时累积中膜是动脉粥样硬化主要病理特征。常易受累积的是主动脉、颈动脉、冠状动脉、脑动脉、肾动脉及周围动脉等。组织病理学的研究证明，AS均有内皮 细胞的损伤，平滑肌细胞的增生和内膜下迁移，单核细胞和巨噬细胞的浸润和增生，成纤维细胞的增生和内膜下迁移，导致泡沫细胞的形成，细胞坏死和大量的脂肪沉积。18医学知识AS病变特征为：局灶性病变常发生于动脉分叉处；病变始发于内皮细胞功能性的改变；病

6、变最主要的细胞是平滑肌细胞；病变随严重程度不同在细胞内外有不同脂质，其中。根据病变的发展经过可将其分为以下几个时期:内膜水肿，脂纹，脂斑和粥样斑块的形成；粥样斑块的继发性变化如出血等；还有粥瘤性溃疡、血栓形成、钙化和动脉瘤形成等。19医学知识在人体血液循环中，由于粥样硬化斑块使通过该动脉的血流量减少，远端组织或器官发生。缺血性损伤，从而相应的临床症状和体征陆续出现。主动脉受累最严重，尤其是腹主动脉，但因管腔粗，不易引起阻塞症状。冠状动脉与脑动脉则因管腔较细，由于激发条件而引起斑块表面溃疡 和内出血，血小板进一步凝集、血栓形成、动脉管腔狭窄或阻塞，从而导致冠心病（CHD）与缺血性脑卒中（ICVD

7、）的发生等。20医学知识研究发现，高脂血症、高血压、吸烟是促进AS发病去过程的三大危险因素。AS病因绝非一种因素所致，可能为多种因素联合作用引起。21医学知识 血清脂蛋白代谢异常，通常是脂蛋白的量和质的改变。高脂蛋白血症的异常而出现的异常脂蛋白在动脉粥样硬化斑块形成中起有极其重要的作用。22医学知识(一)脂蛋白残粒富含TG的CM和VLDL经LPL水解生成脂蛋白残粒（CM残粒与IDL），并转变成富含胆固醇脂和ApoE颗粒沉积于血管壁，促进AS斑块形成。23医学知识型高脂蛋白血症常出现异常脂蛋白残粒-VLDL，因为肝脏的残粒（ApoE）受体集合率降低，型患者因为ApoE2/2和ApoE缺失等使血中

8、滞留的脂蛋白转变成异常脂蛋白-VLDL，并经清道夫受体介导摄取进入巨噬细胞引起动脉粥样硬化的增强作用。24医学知识（二）变性LDLLDL的脂蛋白组分经化学修饰，使其正常的立体构象发生改变，生物学活性也有相应的变化，这种经化学修饰的LDL称变性LDL或修饰LDL，目前发现的变性LDL包括乙酰LDL、氧化LDL 和糖化LDL。其中乙酰LDL是LDL中的ApoB100赖氨酸残基被乙酰化产生修饰LDL，激活巨噬细胞，并经清道夫受体介导，使巨噬细胞摄取乙酰LDL而转变成泡沫细胞，促进AS形成。25医学知识（三）B型LDL大量的临床和病理研究表明，血中LDL-C升高并被氧化是动脉粥样硬化发生的前提条件，但

9、是有部分冠心病（CHD）患者血清LDL-C，虽然在正常范围，如果再分析其LDL亚组分，健康人和CHD患者可能会有差别，因为LDL亚组分的组成不同和特性差异，其氧化易感性和被巨噬细胞摄取的量也不同，与CHD的发生、发展呈高度相关性。LDL一般分为A型和B型亚组份，其中B型是小而密的LDL，是动脉粥样硬化的强危险因素。流行病学调查发现，含B型LDL为主的个体较含一般LDL者有3倍发生心肌梗死的危险性，对大批人群随访发现LDL亚组分不同，CHD的发病率也不同。26医学知识小而密LDL（SD-LDL）可能与遗传有关，同时TG含量也影响SD-LDL表型。通常高TG的病人会有高SD-LDL和低HDL的表型

10、，因为血浆中过高的TG会使通过胆固醇酯转运蛋白(CETP)转移到LDL和HDL中，成为脂蛋白脂肪酶（LPL）更好的底物，伴随着TG不断被水解，LDL颗粒被转化为小而密的LDL，从而不易通过LDL受体介导途径从循环中清除，易在血浆中停留，且因抗氧化性弱，更易被氧化，被巨噬细胞摄取，促进动脉粥样硬化的发生。27医学知识（四）Lp(a)脂蛋白A血液中Lp(a)浓度常在30mg/L以上是促成AS的危险因素。Lp(a)参与动脉粥样硬化形成的可能机制是:Lp(a)在血管内皮细胞存留，因为中性粒细胞分泌的-防御素能促进Lp(a)结合于内皮细胞基质，增强其血管内皮细胞的存留，大量滞留于血管壁，造成一种抗纤溶环

11、境，促进泡沫细胞脂肪斑块形成及平滑肌细胞增生；Lp(a)作用于内皮细胞，内皮细胞是动脉粥样硬化危险因素作用的靶细胞之一。在血管内皮细胞损伤过程中，Lp(a)促进可溶性血管细胞粘附分子-1和E-选择素的表达，使白细胞粘附增强（主要是单核细胞），从而促进单核细胞粘附移向血管壁；28医学知识 Lp(a)自身氧化，Lp(a)含有多种不饱和脂肪酸，当机体抗氧化能力降低时，Lp(a)也可被氧化修饰成氧化Lp(a)。Jurgen等在粥样硬化斑块中，利用氧化型Lp(a)抗体，检测到氧化Lp(a)抗原的存在，这一实验证实了氧化型Lp(a)的存在。Mahmound等证实，氧化Lp(a)与氧化型低密度脂蛋白（ox-

12、LDL)同样可被清道夫受体识别结合，诱导刺激单核细胞分化促使巨噬细胞并进一步泡沫化。29医学知识总之，Lp(a)是公认的致动脉粥样硬化的独立危险因素，其发病机制还有待更深入的研究。30医学知识人们公认血HDL水平与AS性心脑血管疾病的发病率呈负相关，主要通过参与体内胆固醇酯逆转运起到抗动脉粥样硬化作用，包括对LDL氧化抑制、中和修饰LDL配基活性以及抑制内皮细胞粘附分子的表达等功能。31医学知识HDL的抗动脉粥样硬化功能表现为HDL及ApoA-促进细胞胆固醇外流作用。在胆固醇酯转运中，HDL与ApoA-将来自外周细胞的胆固醇运出，转移给含ApoB的脂蛋白，再运至肝脏，最后胆固醇通过转变胆汁酸从

13、胆道排出，维持血中胆固醇的正常水平。根据体外HDL胆固醇外流实验证明，HDL的作用可分为两种，即脱泡沫化作用和抗泡沫化作用。前者是指形成的泡沫细胞脱去胆固醇，后者是在修饰LDL处理巨噬细胞的实验体系中，32医学知识同时加入HDL,使泡沫细胞的形成受到抑制。脱泡沫化作用是使蓄积的胆固醇酯（CE）在中性胆固醇酯水解酶（NCEH）催化下，水解成游离胆固醇(FC),然后移出到细胞外至HDL，该途径称为NCEH途径。抗泡沫化时，来自溶酶体的FC有两种转移途径：其一是内质网首先被乙酰辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)酯化，再经过NCEH脱脂化反应依赖途径运至细胞膜；。33医学知识其二是不通过NCEH，在肝

14、脏经胆固醇 酯逆转运系统直接移至细胞膜，这一途径称为非依赖NCEH途径。由于抗泡沫化作用比脱泡沫化作用强，因此非依赖途径要比依赖途径效能高，在细胞内的实际代谢过程可能相同也可能不尽相同。34医学知识 HDL具有多种抗氧化成分，能有效地防止由高价金属离子和细胞诱导的LDL氧化修饰，使oxLDL产生量减少。一旦HDL被氧化成oxLDL，则失去这种抑制作用。HDL的抗氧化作用还涉及血清中的一种酯酶即对氧磷酶，它可以解除具有生物活性的氧化磷酶。35医学知识 早于1988年，就有报道认为动脉粥样硬化与胰岛素抵抗性、糖耐量异常有关。高胰岛素血症、高TG血症、低HDL-C和高血压等四要素同时出现称为代谢综合

15、征，也称为高脂血症并发症，或者称为综合征X等。Kaplan等提出，上半身肥胖、糖耐量异常、高脂肪血症及高血压等为重症四重奏。这些因素相互作用、相互促进，可加快动脉粥样硬化的形成，单独从某一个因素来考虑则无统计学意义。例如仅有胰岛素抵抗，代谢综合征及重症四重奏的危险不一定成在。36医学知识 单纯脂肪 组织过剩堆积的代谢紊乱与高血脂、高血压无直接的关系，仅仅是属于脂肪分布异常症。只有在胰岛素抵抗出现的前提下，才考虑属于动脉粥样硬化发生相关的代谢综合征及严重致命的四要素。37医学知识 通过冠脉造影确认的冠心病的患者观察到，其中约25%为肥胖者，其内脏几乎都有脂肪过量堆积，并且表现为代谢综合征。代谢综

16、合征个体特征是腹部肥胖、动脉粥样硬化性血症异常（TG升高、小而密LDL颗粒增多、HDL-C降低）、高血压、胰岛素抵抗（伴有或不伴有葡萄糖不耐受）以及血栓形成和严症状态，对肥胖的患者进行脂肪分布分析，测量身高、体重，进行折算，与皮下脂肪相同厚度的正常人相比，内脏脂肪面积平均增加了2倍。经个人单个分析表明，体重正常者，内脏脂肪的堆积也是动脉粥样硬化形成的危险因素。38医学知识内脏脂肪细胞中脂肪储存有三条途径：以乙酰CoA为基质，经乙酰CoA合成酶（ACS）催化合成中性脂肪；由富含中性脂肪的脂蛋白在LPL参与下提供脂肪酸；血浆葡萄糖经通道蛋白的葡萄糖转运蛋白（GLU-T4）被摄取进入细胞代谢成乙酰CoA，再合成脂肪酸。39医学知识内脏脂肪组织中，脂肪、糖的摄取、储存过程、能量代谢诸方面等更易受遗传因素的影响。代谢综合征应作为降低冠心病危险性治疗的二级目标处理。40医学知识近年来对于AS病因的发病机制的研究热点，如内皮细胞损伤因素是如何使动脉壁损伤和代谢失调；各种细胞因子对病变发生发展的影响或调控；脂蛋白、载脂蛋白及脂蛋白受体相关基因的结构或表达的异常在AS发生发展中的作用等等。特别是从基因水平探讨其发生机制，必将对其预防产生重大影响。41医学知识 谢谢42医学知识