动物免疫学-细胞因子

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1、 细胞因子 主要内容： 细胞因子的概念及种类 细胞因子的共同特点 主要细胞因子的免疫学功能 细胞因子 (cytokine， CK)：一类由免疫细胞（单核 巨噬细胞、 T细胞、 B细胞、 NK细胞等）和相关细胞 （血管内皮细胞、表皮细胞、成纤维细胞）产生的 高活性多功能蛋白质分子。 第一节 细胞因子 的种类 单核巨噬细胞 IL-1 IL-6 TNF T细胞 IL-2 IFN- TNF B细胞 IL-12 NK细胞 IFN- 血管内皮细胞 血管内皮生长因子 IL-6 成纤维细胞 IL-6 IFN- 表皮细胞 表皮生长因子 补体、免疫球蛋白和生理性细胞产物不属于细胞因子 按产生 CK的细胞类型分类

2、1. 淋巴因子（ lymphokine） : IL-26， 914， IFN-， TNF- 2. 单核因子（ monokine） : IL-1， 6， 8， TNF- 3. 其他细胞产生的 CK：红细胞生成素（ EPO）， IFN-等 细胞因子的功能分类 白细胞介素 (interleukin, IL) 干扰素 (Interferon, IFN) 集落刺激因子 (colony stimulating factor, CSF) 肿瘤坏死因子 (Tumor necrosis factor,TNF) 生长因子 (Growth factor, GF) 趋化因子 (chemokine CK) 一、白细胞介

3、素（ interleukins， ILs） 是由活化的单核 -巨噬细胞或淋巴细胞产生的一类主 要负责信号传递，联络白细胞的活化、增殖和分化作 用的细胞因子。 产生细胞： 淋巴细胞、单核吞噬细胞等 作用 介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、 参与免疫应答和介导炎症反应 种类： IL-1-IL-37 1. IL-1 (又称淋巴细胞刺激因子 ) ： 细胞来源：主要由活化的单核巨噬细胞产生。 存在形式： IL-1和 IL-1。 主要生物学功能： 局部低浓度免疫调节： 协同刺激 APC和 T细胞活化，促进 B细 胞增殖和分泌抗体。 大量产生内分泌效应： 诱导肝脏急性期蛋白合成；引起发热和 恶病质。

4、 2.IL-2 (又称 T细胞生长因子 ,TCGF) ： 细胞来源： 主要由 T细胞产生。 作用方式： 以自分泌和旁分泌方式发挥效应。 主要生物学功能： （ 1）活化 T细胞，促进细胞因子产生； （ 2）刺激 NK细胞增殖，增强 NK杀伤活性及产生 细胞因子；诱导 LAK细胞产生 （ 3）促进 B细胞增殖和分泌抗体； （ 4）激活巨噬细胞。 3. IL-4 细胞来源： 主要由 Th2细胞、肥大细胞及嗜 碱性粒细胞产生。 主要功能： （ 1）抑制 Th1细胞活化及分泌细胞因子； （ 2）促进细胞增殖、分化； （ 3）诱导 IgG1和 IgE产生； （ 4）增强巨噬细胞、 Tc细胞功能； （ 5）

5、协同 IL-3刺激肥大细胞增殖等。 4. IL-6： 细胞来源： 主要由单核巨噬细胞、 Th2细胞、 血管内皮细胞、成纤维细胞产生。 主要功能： （ 1）刺激活化细胞增殖，分泌抗体； （ 2）刺激细胞增殖及 CTL活化； （ 3）刺激肝细胞合成急性期蛋白，参与炎症反应 ； （ 4）促进血细胞发育。 5. IL-10： 细胞来源： 主要 Th2细胞和单核巨噬细胞产生。 主要功能： （ 1）抑制前炎症细胞因子产生； （ 2）抑制 MHC -II类分子和 B-7分子的表达； （ 3）抑制 Th1细胞合成 IL-2、 IFN-等细胞因子； （ 4）可促进 B细胞分化增殖。 6. IL-12： 细胞来源

6、： 主要由单核 -巨噬细胞、 B细胞产生。 主要功能： （ 1）激活和增强 NK细胞杀伤活性及 IFN-产生； （ 2）促进 Th0细胞向 Th1细胞分化，分泌 IL-2、 IFN-； （ 3）增强 CD8+ CTL细胞杀伤活性； （ 4）可协同 IL-2诱生 LAK细胞； （ 5）抑制 Th0细胞向 Th2细胞分化和 IgE合成。 二 . 干扰素 (interferon, IFN)： 干扰素：由 干扰素诱生剂诱导动物细胞产生的一类具有 抗病毒、抗肿瘤及免疫调节等多种生物学活性的的可溶 性糖蛋白。 1. 分型 - 根据其来源、结构及生物学性质： I型： IFN- 、 IFN- 细胞来源： IF

7、N-：白细胞（主要为单核吞噬细胞）产生 ； IFN-：成纤维细胞产生（二者结合相同受体）； 主要诱生剂：病毒 II型 : IFN- 主要 细胞来源： 活化的 Th1细胞、 CD8+ CTL和 NK 细胞； 主要诱生剂：抗原或有丝分裂原。 2. 主要生物学活性： I 型干扰素： （ 1）抗病毒和抗肿瘤： A. 诱导宿主细胞产生抗病毒蛋白，干扰病毒复制； B. 增强 NK细胞对病毒感染细胞和肿瘤细胞杀伤； C. 促进 MHC-I类分子表达，增强 CTL对病毒感染 细胞和肿瘤等靶细胞的杀伤。 （ 2）免疫调节： 与 II型干扰素类似。 病毒 BACK II型干扰素： （ 1）免疫调节作用 (主要 )

8、： a. 活化巨噬细胞； b. 促进 APC(s)表达 MHC-II类分子，提高抗 原递呈能力； c. 促进 MHC-I类分子表达，增强 NK细胞和 CTL细胞的杀伤活性； d. 促进 B细胞分化、增殖； e. 抑制 Th2细胞分化及细胞因子合成。 （ 2）抗病毒和抗肿瘤作用 (与 I型干扰素类似 )。 摘自 Microbiology and Immunology on-line 名称 氨基酸数 受体 产生细胞 功能 IFN- 166 CD118 白细胞 抗病毒，促进 MHC I类分子的表达 IFN- 166 CD118 成纤维细胞 抗病毒，促进 MHCI类分子的表达 IFN- 143 CD1

9、19 T细胞、 NK细胞 激活巨噬细胞，促进 MHC 分子表达和抗原提呈，抑制 Th2细胞 干扰素 三、肿瘤坏死因子 (tumor necrosis factor， TNF) 根据来源和结构不同，可分为 TNF-、 TNF- （一） TNF- 1. 组成及分子量 同源三聚体 , 51 KD 。 2. 细胞来源 单核巨噬细胞（主要）； T细胞、 NK细胞和肥大细胞。 3. 主要功能 (1) 低浓度 - 自分泌、旁分泌效应 1) 诱导炎症反应 使血管内皮细胞表达 ICAM-1，促白细胞 聚集于炎症局部； 刺激单核巨噬细胞等合成、分泌细胞因 子 (如 IL-1、 IL-6、 IL-8、 TNF- 等

10、 )，导 致炎性细胞浸润和增强吞噬细胞的杀伤。 2) 促进 MHC-I类分子表达，增强 CTL对靶细胞 (如 病毒感染细胞 )的杀伤。 3) 杀伤肿瘤细胞 直接杀伤，引起组织出血坏死。 (2) 高浓度 - 内分泌效应 1）引起发热； 2）协同 IL-1、 IL-6诱导肝细胞合成急性期蛋白； 3）抑制骨髓造血干细胞的分裂； 4）引起代谢紊乱，导致恶液质； 5）介导内毒素致感染性休克。 （二） TNF- 又称淋巴毒素（ lymphotoxin， LT）与 TNF- 的氨 基酸序列为 28%同源性，二者结合同一受体。 1. 细胞来源 激活的 T细胞。 2. 生物学功能 （ 1） 与 TNF-相似，在

11、局部发挥效应； （ 2） 与细胞表面 LT-形成复合物，发挥作用。 肿瘤坏死家族细胞因子 名称 氨基酸数 受体 产生细胞 功能 TNF- 157 CD120a CD120b 巨噬细胞 NK细胞 T细胞 局部炎症 激活内皮细胞 TNF- 171 CD120a CD120b T细胞 B细胞 杀伤 激活内皮细胞 CD40L 261 CD40 T细胞 肥大细胞 B细胞激活 类别转换 FasL 278 CD95 T细胞 诱导细胞凋亡 四、集落刺激因子 (colony- stimulating factor， CSF) （一）总述 1. 概念 选择性刺激造血干细胞分化发育 成某一细胞谱系的细胞因子的统称。

12、 2. 包括 SCF、 Flt3L、 GM-CSF、 G-CSF、 M-CSF、 EPO、 TPO、 IL-3（ multi-CSF）、 IL-7等 。 （二）分述 1. 干细胞因子 （ stem cell factor， SCF，又称 c-Kit配体） （ 1） 存在形式 跨膜型、分泌型 （ 2） 细胞来源 骨髓基质细胞 （ 3） 生物学功能 1） 刺激多能造血干细胞发育； 2） 刺激肥大细胞增殖。 2. Flt3配体（ Flt3 ligand， FL） （ 1） 存在形式 跨膜型、分泌型 （ 2） 细胞来源 基质细胞。 （ 3） 生物学功能 刺激原始造血干细胞的增殖和分化。 3. 粒细胞

13、-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) （ 1） 细胞来源 活化的 T细胞、单核 -巨噬细胞、内皮 细胞、成纤维细胞等。 （ 2） 生物学功能 1 ） 刺激骨髓各系前体细胞生长和分化； 2 ） 刺激骨髓前体细胞向粒细胞和单核细胞分化。 4. 粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) （ 1） 细胞来源 活化的 T细胞、单核 -巨噬细胞、内 皮细胞、成纤维细胞等。 （ 2） 生物学功能 1 ） 刺激粒细胞前体细胞的分化成熟； 2 ） 增强成熟粒细胞的吞噬杀伤功能，延长其存活间。 5. 巨噬细胞集落刺激因子（ M-CSF） (1) 细胞来源 单核 -巨噬细胞、淋巴细胞、纤维母细胞 内皮细胞、 上皮细胞

14、等。 (2) 生物学功能 1） 刺激单核 -巨噬细胞增殖分化； 2） 延长单核 -巨噬细胞存活时间，增强其功能。 6. 红细胞生成素（ erythropoietin, EPO） (1) 细胞来源 肾小管周围间质细胞。 (2) 生物学功能 促骨髓红细胞前体分化为成熟红细胞。 7. 血小板生成素 (thrombopoietin, TPO) (1) 细胞来源 平滑肌细胞及内皮细胞。 (2) 生物学功能 刺激骨髓巨核细胞分化成熟为血小板。 五、生长因子 (Growth factor) 是一类可介导不同类型细胞生长和分化的细胞因子。 根据其功能和作用的靶细胞不同，分别命名为： 转化生长因子 （ tran

15、sforming growth factor- ,TGF) 表皮生长因子（ epidermal growth factor, EGF) 血管内皮生长因子（ vascular endothelial growth factor, VEGF) 成纤维细胞生长因子（ fibroblast growth factor, FGF) 神经生长因子 (nerve growth factor, NGF) 血小板衍生的生长因子（ platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（ hepatic growth factor, HGF) 1、理化特性 多数为低分子量的多肽

16、或糖蛋白 （ 1） 分子量 6 60 KD, 200 aa （ 2） 存在形式 分泌型 （ 3） 组成 1）单体 大多数，如 IL-2、 IL-3、 IL- IL-5、 IFN- ； 2）二聚体 同二聚体： IFN- 、 IL-10 异二聚体： IL-12； 3）三聚体 TNF。 第二节 细胞因子的共同特点 2.细胞因子产生的多源性 T细胞 B细胞 胸腺细胞 IL-10 T细胞 巨噬细胞集 落刺激因子 IL-14 IL-12 IL-10 IL-9 一种细胞可产生多种细胞因子 一种细胞因子可由不同类型的细胞产生 肥大细胞 胸腺细胞 B IL-4 多效性 活化、增殖、 分化 增殖 增殖 3.生物学

17、功能的多效性 4.生物学活力的高效性 合成快，降解也快（短暂的自限性分泌） 细胞因子的半衰期短，在动物机体内 含量少，活性高，这与细胞因子同靶细胞 表面特异性受体之间具有极高的亲和力有 关。 5. 生物学作用重叠性协同性与拮抗性； 拮抗性 重叠性 协同性 6.须与靶细胞上相应的受体结合才能发挥作用。 .多以自分泌和旁分泌形式发挥效应。 细 胞 因 子 发 挥 作 用 的 三 种 方 式 .细胞因子的网络性。 一种细胞可分泌多种细胞因子， 同一细胞因子对不同靶细胞可产生不同 的作用。 第三节 细胞因子的生物学活性 1、抗病毒 2、抗感染 3、抗肿瘤 4、刺激造血功能 5、参与和调节炎症反应 6、

18、细胞因子参与调节神经 -内分泌系统的作用 7、免疫调节作用 （ 1）参与免疫细胞的分化和发育 免疫细胞的起源与分化 T细胞和 B细胞的分化发育 外周免疫细胞的分化 免 疫 细 胞 的 起 源 与 分 化 IFN等可诱导抗原递呈细胞表达 MHC分子， 从而促进抗原递呈作用； IL-2、 IL-4、 IL-5、 IL-6等可促进 T/B细胞激 活、增殖和分化； 趋化因子可诱导不同免疫细胞的定向运动， 并参与其激活； TNF等参与免疫效应阶段的细胞毒作用等。 （ 2）参与免疫应答和免疫调节： 作者： Dr Colin Hewitt 第五节 细胞因子的临床应用 用于疾病的诊断 用于疾病的治疗 细胞因子

19、在疾病诊断中的作用 诊断 指标 T细胞活化及功能缺陷 IL-2、 IL-4、 IL-5、 IFN- 等 类风湿关节炎、感染性休克 TNF- （血清 ） 类风湿关节炎 IL-1、 IL-6及 TNF-（关节囊滑液） 白血病、多发性硬化、 AIDS、 移植排斥反应等 sIL-2R（血清） 慢性血清病、免疫复合物肾病 IL-1（血清） 1、用于疾病的诊断 2、用于疾病的治疗 分类 疾病 细胞因子治疗手段 补充疗法 阻断疗法 炎症反应 疱疹性角膜炎 乙型肝炎等 IFN- 类风湿性关节炎 IL-10 恶性肿瘤 肾细胞癌 黑色素瘤 IL-2 多种 肿瘤 IL-1 8、 IL-10、 IL- 12、 G-C

20、SF、 IFN- 、 IFN- 、 TNF- 等 (转 基因 ) 自身免疫性疾病 多发性硬化症 IFN- SLE 抗 IL-6 McAb 类风湿性关节炎 IFN-、 IL-1抑 制剂和抗 TNF- McAb 表 2-1 细胞因子在疾病治疗中的作用 分类 疾病 细胞因子治疗手段 补充疗法 阻断疗法 移植排斥 骨髓移植 IL-2、 IL-3、 IL-6、 GM-CSF等 移植排斥 IL-10 抗 IL-2受体 链 McAb 造血系统疾病 造血功能异常 CSFs 肾性贫血 EPO 白细胞减少 M-CSF 表 2-2 细胞因子在疾病治疗中的作用 3、细胞因子在兽医学中的应用 兽用 IFN已被广泛应用于动物病毒性疾病的预防 和治疗，如新城疫、禽流感、传染性法氏囊病、传 染性喉气管炎、传染性支气管炎、鸭肝炎、猪蓝耳 病、圆环病毒感染、猪瘟、猪流行性腹泻、犬瘟热、 犬疱疹病毒感染、犬细小病毒病等。 宠物用干扰素小包装 干扰素 CK101 IFNTM宠物专用型