北京大学有机化学(IV)

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1、第二十二章 氨基酸、多肽、蛋白质、酶和核酸 exit 第一节 氨基酸的结构、名称及物理性质 第二节 氨基酸的性质 第三节 氨基酸的合成 第 四 节 多肽的定义、命名和结构 第 五 节 多肽的合成 第六节 多肽结构的测定 第七节 蛋白质的结构和特性 第八节 酶 第九节 核酸 本章提纲 蛋白质、碳水化合物、脂肪 (甘油醇的脂肪酸酯 ) 是人所需营养中的三种要素。 第一节 氨基酸的结构、名称和物性 羧酸分子中烃基上的一个或几个氢 原子被氨基取代生成的化合物叫氨基酸。 R -C H -C O O H N H 2 H O 2 C ( C H 2 ) 2 - C H - C O O - N H 3+ C

2、H 2 - C H - C O O - N H 3 + N N H 一 定义 按氨基与羧基的相对位置分： -氨基酸， -氨基酸 按氨基与羧基的数目来分： 中性氨基酸、酸性氨基酸，碱性氨基酸 三 氨基酸的 构型和存在形式 构型（用 D、 L表示） -氨基酸通式 L型 -氨基酸 D型 -氨基酸 L-甘油醛 R -C H -C O O H N H 2 除甘氨酸，天然 -氨基酸都是有旋光的，而且都是 L型的。 C O O H N H 2H R C O O H H 2 N H R C H O H O H C H 3 二 分类 存在形式：氨基酸都以偶极离子的形式存在。 组氨酸 C H 3 - C H -

3、C O O - N H 3 + H O 2 C ( C H 2 ) 2 - C H - C O O - N H 3 + C H 2 - C H - C O O - N H 3 + N N H 谷氨酸 丙氨酸 四 名称和物理性质 名 称 氨基酸的 碳原子（除甘氨酸外）都是手性碳原子。 其构型的表示方法与糖一样，用 D或 L表示。 每个氨基酸都有俗名，并都用一个缩写符号表示。 物 理 性 质 大部分的氨基酸在水中有一定的溶解度； 酸性的氨基酸在水中的溶解度较差； 氨基酸在 200度以下都是稳定的； 氨基酸的 pKa为 2左右； 每一个光学纯的氨基酸都有旋光值。 五 八个必需氨基酸 ( C H 3

4、) 2 C H C H ( N H 2 ) C O O H 缬氨酸 ( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H ( N H 2 ) C O O H 亮氨酸 C 2 H 5 C H C H ( N H 2 ) C O O H C H 3 异亮氨酸 C 6 H 5 C H 2 C H ( N H 2 ) C O O H 苯丙氨酸 C H 3 C H C H ( N H 2 ) C O O H O H 苏氨酸 C H 3 S ( C H 2 ) 2 C H ( N H 2 ) C O O H 蛋氨酸 H 2 N ( C H 2 ) 4 C H ( N H 2 ) C O O H 赖氨酸 C

5、H 2 C H ( N H 2 ) C O O H N H色氨酸 一 等电点 二 与茚三酮反应 三 氨基酸金属盐络合物的形成 第二节 氨基酸的性质 谷氨酸 焦谷氨酸 总述：具有胺和羧酸的共性。例如形成酰胺 2分子甘氨酸 2,5-二嗪哌酮 2 H 3 N C H 2 C O O -+ - 2H2O H N N H O O - H2O O N H 2 C O O - + H O O C C H 2 C H 2 C H C O O - N H 3+ 一个氨基酸总可以找到一个 pH值，在该 pH值下，正、 负离子的浓度完全相等，此时向阳极移动和向阴极移动的离 子彼此抵消（即没有净的迁移），或者说，电场

6、中不显示离 子的迁移。将此时的 pH值称为该氨基酸的等电点。 氨基酸的特殊性质 一 等电点 R - C H - C O O - N H 3 R - C H - C O O H N H 3 R - C H - C O O H N H 2 R - C H - C O O - N H 2 + + H + H + H O - H O - 中性氨基酸的等电点： pH=6.26.8 酸性氨基酸的等电点： pH=2.83.2 碱性氨基酸的等电点： pH=7.610.8 不同的氨基酸有不同的等电点，所以可以通过测定氨基 酸的等电点来鉴别氨基酸。 等电点时，以两性离子形式存在的氨基酸浓度最 大（在水溶液中），氨

7、基酸的溶解度最小。 二 与茚三酮的反应 凡是有游离氨基的氨基酸都可以和茚三酮发生呈紫色的反应。 O O O O O O H O H 茚 茚三酮 水合茚三酮 R -C H -C O O H N H 2 O O O H O H2 O OO O H N O OO H O N + 紫色 -CO2， -RCHO -3H2O 互变异构 三 氨基酸金属盐络合物的形成 O = C - O O - C = OC H 2 N H 2 C u N H 2 C H 2 金属上有空轨道， N上有未共用电子对！ 氨基酸金属盐络合物具有很好的结晶形状 , 该 反应可用来沉淀和鉴别某些氨基酸。 一 斯瑞克合成法 -醛的氨氰化

8、法 二 赫尔 -乌尔哈 -泽林斯基 -溴化法 三 盖布瑞尔法 四 丙二酸酯法 第三节 氨基酸 的合成 改进方法： 用 NH4CN or NH4Cl+KCN代替 HCN+NH3 应 用： 合成比原料醛多一个碳的氨基酸 氨基酸的来源：（ 1）天然产物酸性水解 （ 2） 微生物发酵法 （ 3） 化学合成法 一 斯瑞克合成法 -醛的氨氰化法 RCHO + HCN +NH3 R C H C N +_N H 2 R C H C O O - N H 3 + +_ H3+O 应用盖布瑞尔法可以制备很纯的氨基酸。 二 赫尔 -乌尔哈 -泽林斯基 -溴化法 R C H C O O H N H 2 R C H C

9、O O H B r RCH2COOH NH3 Br2 P 在封管或高 压釜内进行 三 盖布瑞尔法 + R C H C O O C H 3 B r N K O O C H C O O C H 3N O O R C O O H C O O H + + N H 3 C H C O O - + C H 3 O H R H3O+ 1. 通过酰基丙二酸酯法 四 丙二酸酯法 C O O E t C H 2 + O = N - O H C O O E t COOEt C=N-OH COOEt H - C - N H C O C H 3 C O O E t C O O E t H - C - N H C O C

10、 H 3 C O O E t C O O E t N C C H 2 C H 2 - C - N H C O C H 3 C O O E t C O O E t + NC-CH=CH2 H 2 N C H 2 C H 2 C H 2 C H C O O H N H 2 H3+O H2/Pt 醋酸 麦克尔加成 碱 H2/催 加热 -CO2 OH - 丝氨酸的合成 H - C - N H C O C H 3 C O O E t C O O E t + CH2=O H O C H 2 - C - N H C O C H 3 C O O E t C O O E t H3+O -CO2 丝氨酸 （ 65

11、%） + N H 3 H O C H 2 C H C O O - 2. 通过溴代丙二酸酯法合成 CH2(COOEt)2 BrCH(COOEt)2 ClCH2CH2SCH3 N K O O N - C H ( C O O E t ) 2 O O N H - C - C H 2 C H 2 S C H 3 C O O - O C O O - C O O - N - C - C H 2 C H 2 S C H 3 O O C O O E t C O O E t H 3 N + - C H - C H 2 C H 2 S C H 3 C O O -HCl Br2 CCl4 Na NaOH 蛋氨酸（ 5

12、0%） 烷基化 谷氨酸的合成 N - C H ( C O O E t ) 2 O O N - C - C H 2 C H 2 C O O E t O O C O O E t C O O E t H O O C ( C H 2 ) 2 C H C O O - N H 3 + + CH2=CHCOOEt 麦克尔加成 NaOEt H3+O 谷氨酸 （ 70%） 脯氨酸的合成 N - C H ( C O O E t ) 2 O O N - C - C H 2 C H 2 C H 2 B r O O C O O E t C O O E t N H C O O - C O O - H 2 N C O O

13、- C O O - B r N H 2 C O O - H+ H3+O NaOEt Br(CH2)3Br EtOH NaOH 脯氨酸 70% 分子内亲核取代 一个氨基酸的羧基与另一分子氨基酸的氨基通过失水反应， 形成一个酰氨键，新生成的化合物称为肽，肽分子中的酰 氨键叫肽键。二分子氨基酸失水形成的肽叫二肽，多个分 子氨基酸失水形成的肽叫多肽。 第四节 多肽的定义、命名和结构 一 定义 二 命名 H 2 N - C H 2 - C O H + H 2 N - C H - C O H + H 2 N - C H - C O H C H 3 C H 2 C H ( C H 3 ) 2 O O O 甘

14、氨酸 丙氨酸 亮氨酸 H 2 N - C H 2 - C - N H - C H - C - N H - C H - C O H C H 3 C H 2 C H ( C H 3 ) 2 O O O 产物三肽的名称为：甘氨酰 -丙氨酰 -亮氨酸 （甘 -丙 -亮）（ Gly-Ala-Leu） -2H2O 肽键 C-端 N端 1. 肽键和肽的几何形状 三 结构 N C C N C C N C C H H H H H RR RHO O O 2. 二硫键 S C H 2 C H N H 3 C O O - + C H 2 S C H N H 3 C O O - + CH2SH CHNH3 COO- +

15、 Na +液 NH3 空气氧化 Cys-Tyr-Ile-Glu-Arg-Cys-Pro-Leu-Gly NH2 S S 牛催产素 一 氨基的保护 二 羧基的保护 三 侧链的保护 四 接肽方法 1 混合酸酐法 2 活泼酯 法、 3 碳二亚胺法 4 环酸酐法、 5 固相接肽 第五节 多肽的合成 保护基必须具备的条件 （ 1）易在预定的部位引入 （ 2）在某特定的条件下，保护基很易除去 （ 3）引入和除去保护基时，分子中的其它部位 不会受到影响，特别是已接好的肽键。 多肽合成必须解决下面四个问题 1.氨基保护 2. 羧基保护 3. 侧链保护 4. 接肽方法 C6H5CH2OH+COCl2（光气 )

16、一 氨基的保护 1. 用氯代甲酸苯甲酯（或称苯甲氧基甲酰氯）保护 C 6 H 5 C H 2 O C C l O Benzoxycarbonyl（简写 Z） H2 Pd/C +NH3CH2CO2- C 6 H 5 C H 2 O C C l O OH- OC 6 H 5 C H 2 O C - N H C H 2 C O O -H + SOCl2 OC 6 H 5 C H 2 O C - N H C H 2 C C l O+NH3CH2CO2-, OH- H+ OC 6 H 5 C H 2 O C - N H C H 2 C - N H C H 2 C O O H O H+ CF3COOH O

17、 C 6 H 5 C H 3 + C O 2 + H 3 N + C H 2 C - N H C H 2 C O O - O C 6 H 5 C H 2 O C O O H + H 3 N + C H 2 C - N H C H 2 C O O - C 6 H 5 C H 2 O C O O H + 2 H 3 N + C H 2 C O O - （ 1mol） 上保护基 接肽 去保护基 反应过程： 2 用氯代甲酸三级丁酯保护 ( C H 3 ) 3 C O C C l O ( C H 3 ) 3 C O C N 3 O t-Butoxycarbonyl 简写 BOC O ( C H 3 )

18、3 C O C - 在多肽中的应用： (C H 3)3C O C C lOH 3 N + - C H - C O O - R H N - C H - C O O -RO( C H 3 ) 3 C O C - C H 3C H C O O HN H 2 C H 3ORO( C H 3 ) 3 C O C - N H - C H - C N H C H C O O HCF3COOH HOAc C H 3OR( C H 3 ) 3 C + + C O 2 + + N H 3 C H C N H C H C O O - -OH, 25oC 上保护基 接肽（过程略） 去保护基 *1. 催化氢化和稀碱都不

19、能除去 BOC，通常用温 和的酸性水解法除去。 *2. 若氨基酸中有多个氨基，在接肽前均需保护。 *3. 用 Z保护还是用 BOC保护，视实际情况而定。 二 羧基的保护 RC H CO O - NH 3+ R C H C O O C H 2 N H 2 C H 3 S O 3 H CH 2OH 使用的酸为： CF3COOH HBr / HOAc A代表： HCl CH3OH 接肽 Na2CO3 接肽 Pd / H2 (CH3)2C=CH2 O R C H C O B u -t N H 2 接肽 H3+O 去保护基 去保护基 上保护基 上保护基 上保护基 H 2 N C H C O O C H

20、3 R R C H C H N C H C O O C H 3 R N H 2 O 去保护基 R C H C H N C H C O O H R N H 2 O R C H C H N C H C O O B u - t R N H 2 O A A A R C H C O O H N H 2 例如： 三 侧链的保护 当氨基酸的侧链带有某些官能团时，在合成多肽时，有时也 需要加以保护，保护的方法，要视具体情况而定。 巯基经常用苯甲基保护，保护基可以在钠、液氨作用下除去。 C 6 H 5 C H 2 C l + Z N H C H C O O RH S C H 2 Z N H C H C O O

21、RC H 2 S H 2 C 6 H 5 Z N H C H C O O RC H 2 S H Z N H C H C O O RC H 2 S Z N H C H C O O RS C H 2 上保护基 去保护基 空气中氧化 Na, NH3(l) 四 接肽的方法 1 混合酸酐法（活化羧基） H 3 N + C H C O O - C H 3 -OH, 25oC Z N H C H C O O H C H 3 N(C2H5)3 -5-0oC Z N H C H C O O - N H ( C 2 H 5 ) 3 C H 3 +ClCO O C2H 5 -(C2H5)3NHCl O Z N H

22、C H C O C O C 2 H 5 O C H 3 C 6 H 5 C H 2 C H C O O HN H 2 O Z N H C H C N H C H C O O H C H 3 C H 2 C 6 H 5 H2/Pd-C O N H 3 C H C N H C H C O O - C H 3 + C H 2 C 6 H 5 接肽 C6H5CH2OCOCl 2 活泼酯法 ( C H 3 ) 3 C O C C l + N H 3 C H C O O - O C H 3 +( C H 3 ) 3 C O C N H C H C O O H O C H 3 NO 2HO ( C H 3

23、) 3 C O C N H C H C O O O C H 3 N O 2 H3N+CHCOO-R O B O C N H C H C - N H C H C O O H RC H 3 N(C2H5) 3 ClCO O C2H 5 OOB O C N H C H C - N H C H C O C O E t RC H 3 O H 3N +C H C O O -R OO B O C N H C H C - N H C H C N H C H C O O H RC H 3 R H+ OO N H 3 C H C - N H C H C N H C H C O O -+ RC H 3 R 3. 碳

24、二亚胺法接肽 N = C = N dicyclohexylcarbodimide (DCC) Z N H C H C N H C H C O C H 2 C 6 H 5 R R O O R R O O N H 3 H C N H C H C O -+ 接肽 H2 / Pd-C 去保护基 Z N H C H C O O H + D C C + N H 2 C H C O O C H 2 C 6 H 5R R 失水机制 N = C = N + H O C R O N H - C = N O - C R O H - N H R N H C N HR C N H R + O O 二环己基脲 1. 保护

25、氨基和活化羧基同时完成 2. 氨基甲酸不稳定 4. 环酸酐法接肽 O O R C H C O - + C l - C - C l N H 3 + HN O O O R H N O O O R + N H 2 C H C O O - R O R C H C N H C H C O - N H C O O H R - CO2 O R C H C N H C H C O O - N H 3 R + 二肽 环状酸酐 2 1 5. 固相接肽 麦尔德发明； 解决了蛋白质和多肽的一些合成问题。 在不溶的高分子树脂的表面上进行接肽反应称为固相接肽。 测定肽或蛋白质的一级结构需要进行下面几项工作： 一 测定分子

26、中是否存在二硫键 二 检测氨基酸的组成及其相对比例 三 测定肽或蛋白质中各氨基酸的排列顺序 第六节 多肽结构的测定 一 测定分子中是否存在二硫键 多肽或蛋白质分子中有二硫键，需要切断。 其方法是用过酸氧化。 二 检测氨基酸的组成及其相对比例 该工作由氨基酸自动分析仪完成 在 N-端引入具有特定基团的标记化合物，这种标记基 团有颜色、荧光、紫外吸收等性质，然后分离鉴定具有这 种基团的氨基酸衍生物。 三 测定肽或蛋白质中各氨基酸的排列顺序 1. N-端氨基酸单元的分析 O 2 N N O 2 F + H 2 N C H 2 C N H C H C N H C H C O H O O O C H 3

27、 C H 2 C 6 H 5 O 2 N N O 2 N H C H 2 C N H C H C N H C H C O H O O O C H 3 C H 2 C 6 H 5 N H C H 2 C O H + H 2 N C H C O H + H 2 N C H C O HO 2 N N O 2 O O O C H 3 C H 2 C 6 H 5 DNFB + Gly-Ala-Phe DNFB-Gly-Ala-Phe DNFB-Gly Ala Phe H+ 水解 105oC pH=8-9 室温 二硝基氟苯法（桑格尔法） 肼解法： 当蛋白质（或多肽）与无水肼在 100 反应 5-10h后，

28、除 C端氨基酸外， 所有氨基酸都转变成相应氨基酸的酰肼， C端氨基酸则以游离氨基酸放出。 2. C-末端测定 H 2 N C H 2 C N H N H 2 + H 2 N C H C N H N H 2 + H 2 N C H C O H O O O C H 3 C H 2 C 6 H 5 H 2 N C H 2 C N H C H C N H C H C O H O O O C H 3 C H 2 C 6 H 5 NH2-NH2 100oC 5-10h Gly-Ala-Phe GlyNHNH2 AlaNHNH2 Phe 第七节 蛋白质的结构和特性 相对分子质量超过 1万的多肽称为蛋白质。

29、蛋白质有两个重要的性质：盐析、变性 蛋白质有四级结构 肽链中各种氨基酸相互联接的顺序是蛋白质的初级结构， 也叫一级结构。 多肽链主链骨架中的若干肽段，通过氢键，形成有规则 的构象，这称为二级结构。 -螺旋 -折叠 在二级结构的基础上，多肽链间通过氨基酸残基侧链的 相互作用而进行盘旋和折叠，因而产生的特定的三维空间结 构，这称为三级结构，也称为蛋白质的亚基。 各个亚基在低聚蛋白中的空间排布及相互作用，称为蛋 白质的四级结构。 蛋白质的生理活性是由二级、三级、四级结构来决定的 。 第八节 酶 酶： 酶是一类在生物体内有催化活性的蛋白质。 辅酶：与酶蛋白松弛地结合的辅助因子称为辅酶。 辅基：与酶蛋白

30、紧密地结合的辅助因子称为辅基。 全酶：酶蛋白与辅助因子结合后形成的复合物称为全酶。 D-2-脱氧核 糖的核苷 + 磷酸 第九节 核酸 D-核糖 + 碱基 结构组成 核糖核苷酸 核糖核酸 D-核糖的核苷 + 磷酸 核 酸 脱氧核糖核酸 脱氧核糖 核甘酸 D-2-脱氧核糖 + 碱基 聚合 聚合 核酸的基本单位 一 糖 C H O O HH O HH O HH C H 2 O H C H O HH O HH O HH C H 2 O H D-核糖 D-2-脱氧核糖 二 碱基 N N H O O HN H N H O O N N H O O HN H N H O O C H 3 C H 3 N N O

31、 HN H N O N H 2 N H 2 N N N H 2 N H N H N N N H N H N N N NH H N N NH N O H O H 2 NH 2 N C（胞嘧啶） U（脲嘧啶） T（胸腺嘧啶） A（腺嘌呤） G（鸟嘌呤） RNA 的 组 成 N H N N N O O H O C H 2 H O H N H 2 O H 鸟苷（ G） N N N N O H O C H 2 H O H N H 2 O H 腺苷（ A） 胞苷（ C） 脲苷（ U） O N N OH O C H 2 O H N H 2 O H O N N H O OH O C H 2 O H O H 将

32、遗传密码翻译变成特异的蛋白质， 以执行各种生命功能，使后代表现出与亲 代相似的遗传性状。 RNA的作用 DNA 的 组 成 O N N H O O C H 3 H O C H 2 H O H O N N OH O C H 2 H O H N H 2 2-脱氧胸腺苷 dT 2-脱氧胞苷 dC 2-脱氧腺苷 dA 2-脱氧鸟苷 dG N N N N O H O C H 2 H O H N H 2 N H N N N O O H O C H 2 H O H N H 2 携带全部遗传密码。 DNA所携带的全部遗传信息都记载在 DNA所包含的全部核苷酸的排列顺序中。 DNA虽然只有四种类型的核苷酸，但它的相对分子质量 极大，这四种核苷酸在 DNA分子中的排列方式近乎无穷， 一个含 1000个核苷酸的 DNA分子，有 41000种排列方式，这是 一个天文数字，这就是生物界多样性的原因。 DNA的作用 关于 DNA和 RNA在生物的生长、 繁殖、遗传、变异中的功能和具 体作用，是生物学的研究范畴。