新药品注册管理.doc-5

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1、第五章 新药物注册管理第一节 药物注册管理的(二)各国药物注册管理立法（内容) 、定义新药，明确药物注册范畴; 2、明确新药注册集中于中央政府卫生行政部门(或有关部门)专门机构负责审批注册; 3、规定申请和审批程序; 、规定申请者必须提交的研究资料; 5、制定各项实验研究指南； 6、实行LP和GCP五、药物注册管理措施总则 一、调节范畴（合用范畴) 在中华人民共和国境内从事药物研制和临床研究，申请药物临床研究、药物生产或者进口,以及进行有关的药物注册检查、监督管理,合用本措施。二、有关术语定义 1、药物注册:指根据法定程序,对拟上市销售的药物的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价,并作出与

2、否批准进行药物临床研究、生产药物或者进口药物决定的审批过程，涉及对申请变更药物批准证明文献及其附件中载明内容的审批 2、药物注册申请人：指提出药物注册申请，承当相应法律责任，并在该申请获得批准后持有药物批准证明文献的机构。（境内、境外）3、药物注册申请:新药申请、已有国标药物申请、进口药物申请、补充申请统称药物注册申请(重点) (1)、新药申请：未曾在中国境内上市销售药物的注册申请。已上市药物变化剂型、变化给药途径的,按照新药管理。 (2)、已有国标药物的申请：生产已经由国家药物监督管理局(FDA)颁布的正式原则的药物注册申请。 (）、进口药物申请:在境外生产的药物在中国上市销售的注册申请。（

3、4)、补充申请:新药申请、已有国标药物的申请或者进口药物申请经批准后,变化、增长或取消原批准事项或内容的注册申请。审批过程中的药物注册申请、已批准的临床研究申请需进行相应变更的,以及新药技术转让、进口药物分包装、药物试行原则转正，按补充申请办理。三、药物注册管理机构 SD主管全国药物注册管理工作,负责对药物临床研究、药物生产和进口的审批。 省、自治区、直辖市药物监督管理局受国家药物监督管理局的委托，对药物注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核。 第二节 新药注册管理一、新药的定义和注册分类 （一)新药的定义 新药系指未曾在中国境内上市销售的药物。 已上市的药物变化剂型、变化给药途径的，亦

4、按新药管理（二）药物注册分类（附件） 1、中药、天然药物：9类 （1）未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂。 （2）新发现的药材及其制剂。 （3)新的中药材的代用品。 (4)未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂。 (5)未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 （6）未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂。（中药新药) （7）变化国内已上市销售药物给药途径的制剂。 （8)变化国内已上市销售药物剂型的制剂（按新药申报） （9)中药、天然药物仿制药。(仿制药）、新化学药物:类 1)未在国内外上市销售的药物: （1）通过合成或者半合成的

5、措施制得的原料药及其制剂; （2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； (3)用拆分或者合成等措施制得的已知药物中的光学异构体及其制剂; (4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物; （5）新的复方制剂。 (6)已在国内上市销售的制剂增长国内外均未批准的新适应症。 2）变化给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3）已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药物: (1)已在国外上市销售的原料药及其制剂; (2)已在国外上市销售的复方制剂； （3)变化给药途径并已在国外上市销售的制剂。 (4）国内上市销售的制剂增长已在国外批准的新适应症。 ）变化已上市销售盐类药物的酸根、

6、碱基（或者金属元素),但不变化其药理作用的原料药及其制剂 。 5）变化国内已上市销售药物的剂型,但不变化给药途径的制剂。（新药) 6)已有国标的原料药或制剂(仿制药）3、新生物制品:14类 （1）治疗用生物制品 （2）避免用生物制品(）局部用药的毒性实验（3)特殊毒理研究(致突变、生殖毒性、致癌)（4)药物依赖性实验 4)药代动力学研究规定：安全性评价遵循药物非临床研究质量管理规范(GLP)（二）药物的命名科学化、系统化、简朴化 化学药物的名称涉及通用名、化学名、英文名、汉语拼音 中药材的名称涉及中文名、汉语拼音、拉丁名 中药制剂的名称涉及中文名、汉语拼音、英文名 生物制品的名称涉及通用名、汉

7、语拼音、英文名。三、新药的临床研究药物临床研究必须经FDA批准后实行。内容：药物临床研究涉及临床实验和生物等效性实验。规定:临床研究必须执行药物临床实验质量管理规范(GP）。 （一）、临床实验的分期及最低病例数规定临床实验分为、期。（1)期临床实验 初步的临床药理学及人体安全性评价实验。观测人体对于新药的耐受限度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供根据。 规定：开放实验; 病例:0-30例。（2)期临床实验 治疗作用初步评价阶段。 规定:盲法对照实验; 病例:0例。（3)期临床实验 治疗作用确证阶段。 规定：盲法对照和开放实验； 病例：实验组3例。(4)期临床实验 新药上市后由申请人自主进行的

8、应用研究阶段。其目的是考察在广泛的使用条件下药物的疗效和不良反映；评价在一般或者特殊人群中使用的利益与风险关系，改善给药剂量等 规定:开放实验； 病例:例、生物等效性实验: 与已生产对照药物的生物运用度比较实验。 规定：盲法或开放实验; 病例:8-4例（二）药物临床实验场合 申请人应从具有药物临床实验资格的机构中选择进行临床实验(符合GM条件的车间)(三)临床研究用药制备和使用管理 临床实验药物应当在符合条件的车间，严格按照GMP规定制备、提供。申请人对临床研究用药的质量负有所有责任。临床研究药物使用由临床研究者负责,必须保证按研究方案使用于受试者；不得把药物交给任何非临床研究者。临床研究用药

9、物不得销售。（四）准时向药物监督管理部门报送资料 临床研究方案及有关资料，应按规定在临床研究实行前报送SFD和省级药物监督管理局。申请人完毕每期临床实验后，应提交临床研究和记录分析报告。临床研究时间超过1年的,申请人每年都应提交研究进展报告。（五）临床研究批文的有效时限 药物临床研究被批准后应当在3年内实行，逾期作废，应当重新申请。(六）保障受试者安全 临床研究机构和临床研究者有义务采用必要措施，保障受试者安全。密切注意药物不良反映,按照规定进行报告和解决。浮现大范畴、非预期的药物不良反映，或确证临床实验药物有严重质量问题，FD或省级药物监督管理部门,可以责令暂停或终结临床研究。(七)境外申请

10、人在中国进行国际多中心药物临床研究的规定 1临床研究用药物应当是已在境外注册的药物或者已进入期或期临床实验的药物；SFDA不受理境外申请人提出的尚未在境外注册的避免用疫苗类新药的国际多中心药物临床研究申请。.SFD可根据需要，规定申请人在中国一方面进行期临床实验。3.在进行临床研究时,在任何国家发现与该药物有关的严重不良反映或非预期不良反映,申请人应按照有关规定及时报告SFDA。4临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送FDA。.国际多中心药物临床研究获得的数据,用于在中国进行药物注册申请，必须符合药物管理法、药物管理法实行条例及本措施有关临床研究的规定,申请人必须提交多中心临床研究

11、的所有研究资料。 四、新药的申报与审批 (一)新药申报与审批程序新药注册申报与审批,分为临床研究申报审批和生产上市申报审批。(两者程序相似) 1、省级药物监督管理部门负责初审 2、指定的药检所负责样品检查和申报的药物原则复核 3、SFD负责对新药进行技术审批和所有资料的全面审评 新药临床研究的审批程序: 申请人填写药物注册申请表省DA ：形式审查、现场考察省药检所:注册检查（样品检查、原则复核)SFA：予以受理发受理告知单技术审评药物临床研究批件 新药生产的审批程序 申请人报送临床研究资料等省DA :形式审查、现场考察、抽持续3批样省药检所:注册检查：予以受理发受理告知单全面审评药物注册批件

12、新药证书，同步发布药物注册原则和阐明书(具药物生产许可证者)同步发给药物批准文号 样品生产规定：在具有药物生产许可证、药物G认证证书的车间生产（二）新药审批有关规定 1对下列新药申请可实行迅速审批(1)新的中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效成分及其制剂（）未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品(3)抗艾滋病病毒及用于诊断、避免艾滋病的新药,治疗恶性肿瘤、罕见病等的新药。（4)治疗尚无有效治疗手段的疾病的新药。 2对报送材料的规定 申请新药注册所报送的资料应当完整、规范、数据必须真实、可靠； 引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等; 未公开刊登的文献资料应当提供

13、资料所有者许可使用的证明文献。 外文资料应当按照规定提供中文译本。 .联合研制的新药申报 多种单位联合研制的新药，可以由其中的一种单位申请注册，其她的单位不得反复申请。需要联合申请注册的，应当共同签名作为该新药的申请人。 除加快审批创新药物外,新药申请批准后每个品种只能由一种单位生产，同一品种的不同规格不得分由不同单位生产。 3补充资料的申请 .新药审批期间的注册分类和技术规定 .样品管理 6. 技术转让的有关规定 新药技术转让: 指新药证书的持有者,将新药生产技术转给药物生产公司,并由该药物生产公司申请生产该新药的行为。 持有新药证书，尚未获得药物批准文号的机构。 若获得药物批准文号后要转让

14、的，应注销原药物批准文号 7.其她规定 8新药的药物阐明书 药物阐明书由SFDA根据申请人申报的资料核准。 药物生产公司应当对药物阐明书的对的性与精确性负责，并应当跟踪药物上市后的安全性、有效性状况，必要时应当及时提出修改药物阐明书的申请。 药物阐明书必须按照SFDA的规定印制。(三)新药再注册 新药批准文号有效期5年,有效期届满，需要继续生产的,申请人应当在有效期届满前6个月申请再注册。 再注册申报审批由F委托省级药物监督管理局负责。五、新药监测期的管理 （一）新药的监测期 SDA根据保护公众健康的规定，可以对批准生产的新药设立监测期,对该新药的安全性继续进行监测。监测期内的新药,FD不批准

15、其她公司生产和进口。 新药进入监测期后，SFDA不再受理其她申请人同品种的新药申请。省、自治区、直辖市药物监督管理局应当将已经收到的申请退回申请人。 新药的监测期自批准该新药生产之日起计算，不超过年。(二）监测期新药的考察 监测期内的新药，药物生产公司应当常常考虑生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反映等状况，每年向所在地省、自治区、直辖市药物监督管理局报告。 省、自治区、直辖市药物监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反映,应当立即组织调查,并报告SFDA。（三)波及监测期新药其他药物 的申请审批 设立监测期的新药从批准之日起2年内没有生产的,SDA可以批准其她药物生产公司生

16、产该新药的申请,并继续进行监测。 新药进入监测期时，已经批准其她申请人进行药物临床研究的，该申请可以按照药物注册申报与审批程序继续办理;符合规定的，FA可以批准生产或进口，并对境内药物生产公司生产的该新药一并进行监测。 新药进入监测期时,SFDA已经受理但尚未批准其她申请人药物临床研究的,该项申请应当予以退审；该新药监测期满后，申请人可以提出已有国标的药物注册申请。第三节 进口药物、已有国标药物注册管理一、进口药物注册管理 （一）申请进口的药物的规定 1、获得上市许可或经SDA批准 申请进口的药物,必须获得境外制药厂商所在生产国家或者地区的上市许可；未在生产国家或者地区获得上市许可，经FDA确

17、认该药物安全、有效并且临床需要的，可以批准进口。 2、符合GM 申请进口的药物应当符合所在国家或者地区药物生产质量管理规范及中国药物生产质量管理规范的规定 3、药包材、原辅料来源合法:（二）申请审批程序 填写药物注册申请表,报送有关资料、样品、有关证明文献SFDASFD形式审查受理,发给受理告知单中国检所药物注册检查(SA现场考察)复核的药物原则、检查报告书和复核意见报送SFDA FDA全面审评批准临床研究 临床研究结束后，报送临床研究资料、样品及其她变更、补充资料SFDA全面审评发给进口药物注册证。 香港、澳门、台湾地区制药厂商发给医药产品注册证(三)再注册 进口药物注册证、医药产品注册证的

18、有效期均为5年。有效期届满前6个月提出再注册申请(四）进口药物分包装的申报与审批 、定义 指药物已在境外完毕最后制剂过程,在境内由大包装改为小包装,或者对已完毕内包装的药物进行外包装，放置阐明书、粘贴标签等。2、进口药物分包装有关规定 （1)申请进行分包装的药物已经获得了进口药物注册证或者医药产品注册证; ()该药物应当是中国境内尚未生产的品种，或者虽有生产但是不能满足临床需要的品种; （)同一制药厂商的同一品种应当由一种药物生产公司分包装,期限一般不超过5年 (4）申请药物分包装,应当在该药物进口药物注册证或者医药产品注册证有效期满前年此前提出。、接受分包装的药物生产公司条件 必须持有药物生

19、产许可证,并获得GM认证证书;分包装的药物应当与受托方药物生产许可证和药物生产质量管理规范认证证书中载明的生产范畴一致。4、申请与审批程序 （1)境外制药厂商应当与境内的药物生产公司签订合同后,向境内药厂所在地省级药监局提出申请; （2）省级药监局在规定期限内完毕审核，报送SDA; (）SFA对资料进行审查,符合规定的发给药物补充申请批件和药物批准文号；5、药物分包装质量管理 (1）分包装的药物应执行进口药物注册原则 (2)分包装的前3批产品应当送SFDA指定的药物检查所检查合格后方可销售 （3）提供药物的境外制药厂商应对包装后的药物质量负责,浮现质量问题的，SFD可以撤销分包装药物的批准文号

20、，必要时撤销该药物的进口药物注册证或者医药产品注册证。6、委托加工的分包装管理 接受境外制药厂商的委托，采用其提供的制剂和包装材料在境内进行药物包装,但不在境内销售使用的，由进行包装的境内药物生产公司向所在地省药监局提出申请,经批准后方可进行包装,并向FD备案，但不发给药物批准文号。二、已有国标药物的申报与审批（一)条件 申请人应当是持有药物生产许可证、G认证证书的药物生产公司。所申请的药物应当与药物生产许可证和GMP认证证书中载明的生产范畴一致。（二)有关规定 新开办药物生产公司、药物生产公司新建药物生产车间或者新增生产剂型，未获得GMP认证证书的，必须在规定的时限内获得GMP认证证书;逾期

21、未获得的，其药物批准文号自行废止,并由SFDA予以注销。(三）申请审批程序 申请人填写药物注册申请表省A:形式审查、现场考察、抽持续3批样品省药检所样品检查SDA：予以受理发受理告知单技术审评(需临床研究者：药物临床研究批件临床研究结束报送有关资料) SFA发药物注册批件对符合规定的，发给药物批准文号GMP认证证书中载明的生产范畴一致。（四)有关临床研究问题 申请已有国标的药物注册，一般不需要进行临床研究。 需要进行临床研究的,化学药物可仅进行生物等效性实验;需要用工艺和原则控制药物质量的中成药和生物制品，应当进行临床实验。 在补充申请中,已上市药物增长新适应症或者生产工艺等有重大变化的,需要

22、进行临床研究。(五）不受理和暂停受理状况 SFDA和省、自治区、直辖市药物监督管理局不受理根据试行原则提出的已有国标的药物注册申请。 需要进一步评价药物疗效和安全性的已有国标的药物注册申请，SFDA可以暂停受理和审批。三、非处方药的申报与审批 (一）申请范畴： 申请注册的药物属于如下情形的,可以同步申请为非处方药： 1、已有国家药物原则的非处方药的生产或者进口; 2、经SF拟定的非处方药变化剂型，但不变化适应症、给药剂量以及给药途径的药物； 3、使用SDA拟定的非处方药活性成分构成新的复方制剂。(二)审批程序 符合国家非处方药有关规定的注册申请，FDA在批准生产或者进口的同步，将该药物拟定为非

23、处方药。 不能按照非处方药申请注册的药物,经广泛的临床应用后，方可申请转换为非处方药。（三)非处方药临床研究规定 非处方药变化剂型，但不变化给药途径的，且其制剂符合非处方药的规定的,一般不需进行临床实验,但口服固体制剂应当进行生物等效性实验。 使用FDA拟定的非处方药活性成分构成新的复方制剂，应当阐明其处方根据，必要时应当进行临床实验。(四）非处方药的阐明书 非处方药的阐明书用语应当科学、易懂,便于消费者自行判断、选择和使用该药物,并必须经SFDA核准。 非处方药的包装必须印有国家规定的非处方药专有标记。（五)非处方药转换为处方药 经SFDA批准的非处方药,在使用中发现不适合继续作为非处方药的

24、，FD可以将其转换为处方药。四、 药物补充申请和再注册 (一）药物补充申请的申报与审批 1、 申请范畴 变更药物批准证明文献及其所附药物原则、药物阐明书、标签内载明事项的，以及变化生产工艺影响药物质量的,申请人应当提出补充申请。 2、申请人 药物批准证明文献的持有人或者药物注册申请人。3、审批机关 （1）、增长药物适应症或者功能主治、修改药物原则、变更辅料等的补充申请,由省、自治区、直辖市药物监督管理局提出审核意见,报送SA审批,并告知申请人。 （）、变化药物包装规格、变更公司名称、根据SFDA的规定修改药物原则及阐明书等的补充申请，由省级DA审批，报送SFA备案,并告知申请人。 （3)、进口

25、药物的补充申请，由SFD审批。（二)药物的再注册 1、定义 药物的再注册,是指对药物批准证明文献有效期满后继续生产、进口的药物实行的审批过程。 2、主管机关 药物生产公司向省提出,填写药物再注册申请表,并提供有关申报资料。 进口药物的再注册申请由申请人向F提出。3、不予再注册的情形: ()未在规定期间内提出再注册申请的; （2）未完毕SFD批准上市时提出的有关规定的; (3）未按照规定完毕IV期临床实验的； （4)未按照规定进行药物不良反映监测的; (）经FA再评价属于裁减品种的； （）按照药物管理法的规定属于撤销药物批准证明文献的;(7)不具有药物管理法规定的生产条件的； (8）未按规定履行

26、监测期责任的;（9)其她不符合有关规定的。(三）复审 申请人对SFDA作出的不予批准的决定有异议的，可以在收到不予批准的告知之日起0日内向SFDA提出复审申请并阐明复审理由。 复审申请的内容仅限于原申请事项。 撤销原不予批准决定的，发给相应的药物批准证明文献;维持原决定的,SFDA不再受理再次的复审申请。五、药物注册检查与药物注册原则管理(一)药物注册检查的管理 1、定义 申请药物注册必须进行药物注册检查。 药物注册检查,涉及对申请注册的药物进行样品检查和药物原则复核。 样品检查:是指药物检查所按照申请人申报的药物原则对样品进行的检查。 药物原则复核:是指药物检查所对申报的药物原则中检查措施的

27、可行性、科学性、设定的指标能否控制药物质量等进行的实验室检查和审核工作。 2、机构及分工 药物注册检查由省级药物检查所承当。进口药物的注册检查由中国药物生物制品检定所组织实行。 如下药物的注册检查由中国药物生物制品检定所或者SF指定的药物检查所承当： 、中药材及其制剂，中药或者天然药物中提取的有效成分及其制剂; 、未在国内外获准上市的化学原料药及其制剂、生物制品; 、生物制品； 4、FDA规定的其她药物。(二)药物注册原则的管理 1、定义 国家药物原则:国家为保证药物质量所制定的质量指标、检查措施以及生产工艺等的技术规定，涉及SFD颁布的中华人民共和国药典、药物注册原则和其她药物原则。 药物注

28、册原则：是指SFDA批准给申请人特定药物的原则,生产该药物的药物生产公司必须执行该注册原则。、药物试行原则的转正 新药经批准生产后,其药物原则为试行原则,试行期为2年。 其她药物经批准后，需要进一步考察生产工艺及产品质量稳定性的,其药物原则也可批准为试行原则。 生产试行原则的药物,药物生产公司应当在试行期届满前3个月,按照补充申请的规定向所在地省D提出转正申请 原则试行截止期不同的同一品种,以先到期的开始办理转正。原则试行期未满的品种,由国家药典委员会告知申请人提前向省A办理转正申请。3、药物原则物质的管理 药物原则物质：供药物原则中物理和化学测试及生物措施实验用，具有拟定特性量值,用于校准设

29、备、评价测量措施或者给供试药物赋值的物质，涉及原则品、对照品、对照药材、参照品。 中国药物生物制品检定所负责标定和管理国家药物原则物质。中国药物生物制品检定所也可以组织有关的省、自治区、直辖市药物检查所、药物研究机构或者药物生产公司协作标定。第五节 LP与GCP一、药物非临床研究质量管理规范G,od Laorao ractice 6月4日通过，自9月1日起施行。 原SDA199年10月14日发布的药物非临床研究质量管理规范(试行）同步废止。 G的重要内容 第一章总则 第二章 组织机构和人员 第三章 实验设施 第四章 仪器设备和实验材料 第五章原则操作规程 第六章研究工作的实行 第七章 资料档案

30、 第八章 监督检查（一)实行GLP的目的 为提高药物非临床研究的质量,保证明验资料的真实性、完整性和可靠性,保障人们用药安全。(二）GLP合用范畴 合用于为申请药物注册而进行的非临床研究。SFDA负责组织实行对非临床安全性评价研究机构的检查。 凡为在中华人民共和国申请药物注册而进行的非临床研究,都应接受药物监督管理部门的监督检查。(三)术语定义 1、非临床研究：为评价药物安全性，在实验室条件下,用实验系统进行的多种毒性实验,涉及单次给药的毒性实验、反复给药的毒性实验、生殖毒性实验、遗传毒性实验、致癌实验、局部毒性实验、免疫原性实验、依赖性实验、毒代动力学实验及与评价药物安全性有关的其他实验。

31、2、非临床安全性评价研究机构：系指从事药物非临床研究的实验室。 3、实验系统:(四)组织机构和人员 非临床安全性评价研究机构应建立完善的组织管理体系，配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。 非临床安全性评价研究机构负责人应具有医学、药学或其他有关专业本科以上学历及相应的业务素质和工作能力。 非临床安全性评价研究机构应设立独立的质量保证部门,其人员的数量根据非临床安全性评价研究机构的规模而定。二、药物临床实验质量管理规范 GC，Goo Cliil Practice 6月4日经国家食品药物监督管理局局务会审议通过,自9月1日起施行。原FD9年9月1日发布的药物临床实验管理规范同步废止

32、。 药物临床实验质量管理规范是临床实验全过程的原则规定,涉及方案设计、组织实行、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 凡进行各期临床实验、人体生物运用度或生物等效性实验，均须按本规范执行。 所有以人为对象的研究必须符合世界医学大会赫尔辛基宣言,即公正、尊重人格、力求使受试者最大限度受益和尽量避免伤害。G的内容 第一章 总则 第二章 临床实验前的准备与必要条件 第三章 受试者的权益保障 第四章 实验方案 第五章研究者的职责 第六章申办者的职责 第七章 监查员的职责 第八章 记录与报告 第九章 数据管理与记录分析 第十章 实验用药物的管理 第十一章质量保证 第十二章 多中心实验 第十三章附则 用语的

33、含义： 临床实验（Clinal ral)，指任何在人体(病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证明或揭示实验药物的作用、不良反映及/或实验药物的吸取、分布、代谢和排泄，目的是拟定实验药物的疗效与安全性。 实验方案（rotocol） 研究者手册(InestigatorBochure） 知情批准(IforedCnsnt） 知情批准书（IfordsentFrm） 伦理委员会（Ethics Commitee) 研究者（Invsgat) 协调研究者(Coordnaing Invgtr) 申办者（Sposor) 监查员（onir）第六节 药物不良反映监测管理一、药物不良反映的定义、分类、定义 D：合格

34、药物在正常用法、用量下浮现的与用药目的无关的或意外的有害反映。 可疑药物不良反映：是指怀疑而未拟定的不良反映。 严重药物不良反映:是指有下列状况之一者:导致死亡或威胁生命的;导致持续性的或明显的残疾或机能不全的;导致先无异常或分娩缺陷的。 新的药物不良反映:是指药物使用阐明书或有关文献资料上未收载的不良反映。2、分类 A类药物不良反映（量变性异常) B类药物不良反映（质变性异常） C药物互相作用引起的不良反映 D迟现性不良反映（“三致”作用)药物不良反映事件备忘 90s，美国，磺胺酏剂事件,17人死亡 150s,四环素广普抗菌口服药导致 “四环素牙” 56年16年,反映停，欧美、日本等国出生万

35、余“海豹胎”婴儿 980s年代,链霉素、庆大霉素抗菌消炎药导致永久性耳聋残疾 99s，乙双吗啉用于治疗银屑病引起肿瘤 药物不良反映之害 华西医大博士生之死 5月8日和6月29日,正在四川大学华西医学中心临床医学院攻读博士学位的田伟，因读博期间患上慢性乙型肝炎的病情需要，根据医生的建议,先后几次购买了英国葛兰素史克公司生产的拉米夫定(贺普丁）4盒服用。不想,仅仅2多天后反而病情加重。9月6日，田伟去世。 通过家人的调查发现,田伟所服用的贺普丁在中国上市前后，有关该药不良反映严重及致人死亡的状况已有公开报道。国外早有医生警告公众:服用该药可以使慢性乙型肝炎患者体内的病毒有很高几率变异成另一种毒力更

36、强的肝炎病毒，最后危及生命。该药在美国、新西兰等国销售时,使用阐明书重和有关宣传中,均有服用该药也许浮现问题的风险警示。然而，在中国销售时，药物阐明书却宣称该药是“首选药物”,“安全性得到肯定”,“副作用很少”。并且该阐明书还声称:“停止使用本品,肝炎病情也许加重”。 田家人觉得,英国葛兰素史克公司故意隐瞒至关重要的风险警示信息,剥夺了田伟的知情权;田伟服用该药有严重不良反映后，由于阐明书的误导，却不敢停药,最后死亡,英国葛兰素史克公司应当承当相应责任，7月,将该公司起诉之法院，索赔高达百万。 9月23日，成都市中级人民法院对此案件进行了证据互换;在英国葛兰素史克公司答辩状中称,田伟的死亡时间

37、是9月16日，作为田伟父母的原告在死亡之前就懂得田伟服用贺普丁而产生不良反映，该案件已经超过法律规定的1年的诉讼时效,祈求法院驳回原告起诉。 有关 “康泰克 ” 康泰克,重要成分：盐酸苯丙醇胺（）、扑尔敏 适应证:减轻由于感冒、上呼吸道变态反映和鼻窦炎、枯草热引起的多种症状 中美史克生产的康德、康泰克占有中国感冒药市场800的份额，每年的销售额高达0亿元(RMB) 美国于1月6日将具有PA的一款康泰克暂停销售、使用 国家药物监督管理局 11月15日发布告示，暂停生产、销售和使用因素: 根据国家药物不良反映监测中心提供的既有记录资料及有关资料显示，服用含苯丙醇胺 (简称PPA,下同)的药物制剂易

38、发生心律失常、高血压等严重心血管系统不良反映; 美国食品与药物管理局也有服用含PA的药物发生出血性中风或脑出血病例的报道。表白该药物制剂存在不安全问题。 “史克”发布了有关PPA问题的声明,明确提出：“服从大局，大众健康为重”。 全面暂停向销售渠道提供上述两种具有PPA的药物制剂，同步全力配合国家药政部门的有关后续工作。 声明同步强调,康泰克品牌上市来,积累销售已超过5亿粒，康得品牌上市也有7年，两种药物都已被广为使用。 中药 放心药 ? “药性平和,无毒副作用” !? “有病治病,无病健身”！? “纯天然制剂，绝无毒副作用” !?中药 放心药 国内药物不良反映病例报告中,与老式药物有关的病例

39、数和死亡人数约占%;在全国13种医学、药学期刊和高等医药院校学报中，有关中药不良反映报道的例数: 1967年 96例 1099年 267例 19901997年 546例龙胆泻肝丸清火良药？毒药？ 龙胆泻肝丸是一种有悠久历史的配方,其中的“关木通”引起肾损害,甚至导致尿毒症，这是近年发现的事。 北京朝阳医院第一透析室靠透析维持生命的病人中，其中一人是某军用机场现役军人崔进军的妻子，谈到她妻子的病情时说,妻子是退役的女飞行员,病前身体健康，她妻子因常常上火，间断服用龙胆泻肝丸大半年后，身体不适。经协和医院诊断为马兜铃酸肾病,目前已发展到尿毒症。崔进军强调说，她妻子是严格按照药物阐明书服用此药，仍然

40、不幸得了尿毒症。 至,北京市药物不良反映监测中心就收到了龙胆泻肝丸及含关木通在内的药物不良反映80多例。同步，她提供了至间，见诸医学刊物的多篇文献检索,其中因龙胆泻肝丸导致肾损害的患者合计数字为17例 含马兜铃酸的中药材重要有关木通、广防已、青木香、马兜铃、天仙藤、寻骨风、朱砂莲等。值得注意的是，资料还提示，长期小剂量服用含马兜铃酸药物，不仅可以导致慢性肾衰竭,并且还也许致癌,特别是泌尿系统及消化系统癌症,如膀胱癌、肾盂及输尿管癌。 据理解，马兜铃酸导致的肾损害,医学上最初报道于14年，因其只是个例,因此未引起医务界的注重。年,比利时医学界发现马兜铃酸导致肾病，国外将其称为“中草药肾病”。 1

41、年，南京军区总医院报告了关木通可引起慢性肾损害的病例,引起了医务界的警惕。几位专门从事肾内科研究的大夫说,涉及龙胆泻肝丸之类含马兜铃酸的中成药可以导致肾衰竭,各大医院的肾内科大夫尽人皆知。在肾内科的学术年会上，甚至浮现了有关马兜铃酸肾病的专项,提请人们注意诊治。 此外，中华医学会肾脏病分会主任委员谌贻璞专家等人，曾多次向有关部门反映龙胆泻肝丸导致尿毒症的问题，并不断呼吁健全中药的检查手段,以图更为科学地使用祖国老式医药。 中药不良反映分析 收集0国内医药学期刊报道中药不良反映个案97例 中药注射剂致不良反映有189例，以变态反映为主,26例发生过敏性休克，2例死亡; 中药（含中成药)致不良反映

42、有4例，4例发生休克，死亡 例。 不良反映发生与剂量过大，误用，炮制煎煮不当有关，民间非医生用药是中药不良反映发生的一种不可忽视的因素。二、药物不良反映监测范畴 1、上市5年内的药物和列为国家重点监测的药物须报告所有可疑不良反映; 、上市年以上药物重要报告严重、罕见和新的不良反映三、机构及职责1、行政部门 国家药监局主管全国药物不良反映监测工作； 省药监局主管辖区内药物不良反映监测工作； 各级卫生行政部门负责医疗机构药物不良反映监测工作;2、专业机构 国家药物不良反映监测中心 省药物不良反映监测中心 专业机构的人员构成: 药学、药物流行病学及有关专业的技术人员。三、报告程序和规定 1、国家对药

43、物不良反映实行逐级、定期报告制度： 药物生产、经营、使用中浮现的一般不良反映，按季度向省ADR监测中心报告； 。 2、严重不良反映须随时报告： 严重、罕见、新的不良反映,5个工作日内向省A监测中心报告;省72小时内向国家ADR监测中心报告; 避免用药的不良反映群体或个病例，随时向本地部门报告。 、必要时可越级报告第七节 药物专利保护 一、药物专利制度的建立 1978年,开始筹建专利制度，起草专利法。 90年国内加入世界知识产权组织。 9年3月1日全国人大常委会通过了中华人民共和国专利法，985年月1日起施行。 18年国内加入了保护工业产权巴黎公约。 1992年9月4日全国人大常委会通过了专利法

44、修正案,对专利法作了重要修改,并于13年开始施行。修改后的专利法扩大了专利保护的范畴，开始对药物和化学物质实行产品的专利保护，使专利的保护范畴达到一种新水平。8月5日全国人大常委会第二次修正专利法。 2月国内正式参与世界贸易组织，根据世贸组织的“与贸易有关的知识产权协定(RIPS)”，加强国内专利法制化建设。二、药物专利的类型 发明、实用新型及外观设计三类。 发明、实用新型和外观设计在专利法上统称为发明发明。 （一）发明专利 .产品发明 2措施发明 (二）实用新型 （三)外观设计三、授予专利权的条件 授予专利的发明和实用新型，应当具有新颖性、发明性和实用性 专利法规定不授予专利权的情形： 1.

45、科学发现。 2.智力活动的规则和措施。 疾病的诊断和治疗措施。 .动物和植物品种。 5用原子核变换措施获得的物质。 四、专利权的保护范畴、期限、终结和无效 (一）专利权的期限 发明专利权：,实用新型和外观设计专利权： (二）专利权的保护范畴 专利保护的是无形财产，以其权利规定的内容为准，阐明书及附图可以用于解释权利规定。 (三)专利权的终结 有如下几种状况:第一，专利权期限届满自行终结；第二，专利权人以书面声明放弃其专利权；第三,专利权人不准时缴纳年费而终结。 (四）专利权的无效宣布五、专利保护 （一）严禁她人未经专利人许可实行其专利（二）进口权的规定 专利权被授予后，除法律另有规定的以外，专

46、利权人有权制止她人未经专利权人许可,为上述用途进口其专利产品或者进口根据其专利措施直接获得的产品 （三）许可她人实行其专利权的权利 （四)转让其专利权的权利 （五)注明标记的权利六、药物注册中波及该药物专利问题解决原则 申请人申请药物注册时应同步提交有关专利的信息资料，并提交对她人专利不侵权的保证书。药物注册申请批准后发生专利纠纷的,当事人应当自行解决。 已获中国专利的药物,其她申请人在该药物专利期满前2年内可以提出申请。SF对符合规定的，在专利期满后批准生产或进口。七、对未披露的实验数据保护问题 根据药物管理法实行条例条规定，对获得生产或者销售具有新型化学成分药物许可的生产者或者销售者提交的自行获得且未披露的实验数据和其她数据,SFA自批准该许可之日起6年内,对其她未经已获得许可的申请人批准，使用其未披露数据的申请不予批准。但是其她申请人自行获得数据的除外。 其她申请人在提出药物注册申请时，应当承诺所有实验数据均为自行获得并保证其真实性。