治疗老年痴呆药物的研究进展

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1、治疗老年痴呆药物的研究进展摘要：老年痴呆症又称阿尔茨海默病 (Alzheimers disease,AD) ，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床体现为认知和记忆功能不断恶化，平常生活能力进行性减退，并有多种神经精神症状和行为障碍。近年来，AD 的发病率逐年攀升，已经成为严重威胁老年人生命健康和生活质量的重要疾病之一。阿尔茨海默病的药物治疗涉及：胆碱酯酶克制剂、改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护疗法等。核心词：老年痴呆症；发生机制；治疗药物前言：痴呆病(Dementia)是一种持续性的智能障碍，病因十分复杂，既有遗传因素，又有后天的环境影响和诱发，可引起痴呆的疾病高达百余种1。这是一种

2、慢性进行性的神经退行性疾病，初期体现为短期记忆力缺失，随着疾病的发展，大脑神经细胞功能逐渐丧失，导致记忆力、判断力、方位感、注意力和语言能力的损伤，并伴有行为和人格方面的变化，最后在510 年内导致病人死亡2。患病率研究显示，美国在的阿尔茨海默病例数为450万例。年龄每增长5岁，阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病率为1%，而85岁人群的患病率为30%。现代医学上把老年性痴呆重要分为阿尔茨海默氏病（AD）、血管性痴呆（VD）、混合性痴呆（AD 合并VD）和其她痴呆（OD）。其中，AD 和VD 是老年痴呆症中最为常用的两种类型，这两种类型占到老年期痴呆的80%以上,AD

3、 更常用，且研究的更多3。AD 非常顽固难治，其发病机制也不是很清晰，迄今尚未找到治愈该病的有效措施4。目前AD 一线治疗药物，例如乙酰胆碱酶（AChE）克制剂，只能缓和初期病人的认知障碍，提供适度的症状改善作用，无法制止病情的进展。因此寻找具有治疗作用（disease-modifying）的抗AD 药物成为目前药物开发的热点5。近年来，神经生理、生化和药理等方面的基本研究不断进一步，导致AD 药物的研究和开发不断获得阶段进展，但大多集中在临床前研究。近来几种寄予厚望的新药， 如辉瑞的Latrepirdine 和礼来的Semagacestat，三期临床相继失败，让人们重新开始审视AD 药物的研

4、发方略，重要集中在对AD 发病机制的理解，诊断的缺陷，靶点的选择以及临床方案的设计等方面6。本文将对AD 的发病机制作简朴简介，并回忆基于这些机制的药物，但愿从这些成功和不成功的案例中得到启发，为此后AD 药物的开发和研究提供思路和方向。1 发病机制老年痴呆症是一种病因未明的原发性退行性脑变性疾病7。多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理变化重要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见老年斑，神经原纤维结等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量明显减少8。起病在65岁此前者旧称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变

5、较明显，常有失语和失用。 阿尔茨海默病重要体现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。正常状况下，基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少90%9。 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中具有坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白片段（涉及淀粉样前蛋白的片段）10。 目前公认的发病机制重要有两种11：1.由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡，基因位于21号染色体。 2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关，AP

6、O-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性减少，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。APO-基因纯合子比杂合子患病几率高。2 治疗老年痴呆的药物2.1 胆碱能药物胆碱脂酶克制剂（AchE1）为目前临床上治疗AD 最常用的药物。胆碱酯酶克制剂重要用于治疗轻、中度老年性痴呆（AD）。乙酰胆碱酯酶克制剂以她克林（tacrine）为代表，目前在临床使用的药物重要有多奈哌齐（Aricept）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加兰她敏（Galantamine）、石杉碱（Huperzine A）等，这些都是改善胆碱系统的药物12。2.1.1她克林四氢氨基吡啶是一种

7、中枢神经系统内有活性的氨基活性的氨基吡啶，为1993年第一种获美国FDA批准用于治疗AD 的可逆性非选择性乙酰胆碱酯酶克制剂和丁胆碱酯酶克制剂13。本品通过克制乙酰胆碱减缓大脑皮层中枢神经释放乙酰胆碱的降解，从而增长乙酰胆碱的浓度，改善AD 病人的结识功能，绝对生物运用度17%，患者年龄和肾脏不影响代谢物的清除率，半衰期为24 小时。2.1.2 多奈哌齐本品属六氧吡啶类氧化物，常用其盐酸盐，为1997 年第二个获FDA 批准的治疗AD 的特异的可逆性乙酰胆碱酯酶克制剂，是目前治疗阿尔茨默病比较安全有效的药物。它对乙酰胆碱选择亲和力比对丁酰胆碱酯酶强1250 倍，而丁酰胆碱酯酶重要存在中枢神经之

8、外14。2.1.3 加兰她敏加兰她敏最早是在石蒜科植物石蒜或黄花石蒜等植物中提取分离得到的生物碱，20 世纪60 年代它证明具有抗胆碱酯酶活性，且作用持久、毒性低，用于逆转神经肌肉阻滞，可治疗重症肌无力，肌营养不良、小儿麻痹后遗症等，亦作为箭毒类药物中毒和手术后的催醒剂。20 世纪90 年代研究发现，加兰她敏具有改善小鼠记忆功能，由此推测其对中枢胆碱能障碍也许有效15。目前，其作为胆碱酯酶克制剂已获FDA 批准用于AD 治疗，宏观世界既能克制胆碱酯酶又能调节脑内的烟碱乙酰胆碱受体。2.1.4 石杉碱甲石杉碱甲系从植物千层塔中分离得到的生物碱，为国内自行研制的第二代胆碱酯酶克制剂。与其胆碱酯酶具

9、有完美的嵌合伙用。本品通过血脑屏障进入中枢16。对皮层、海马区胆碱酯酶作用比其他脑部强。其克制性、选择性高于她可林和加兰她敏，是一种很有发展前程的用于治疗老年痴呆的药物，此外，还具有明显的抗B 沉淀样蛋白神经毒性和抗氧化作用，从而保护神经脑细胞。2.2 改善脑循环或脑代谢的药物改善脑代谢、增长脑部营养可以缓和AD 症状或延缓疾病进程。此类药物重要分为脑循环增进剂和改善脑组织代谢剂两类。目前临床使用的脑循环增进剂有尼麦角林（脑通）、阿米三嗪（都可喜）、萘呋胺酯（脑加强）、氢麦角碱（海得琴、喜得镇）。改善脑组织代谢的药物有吡咯烷酮衍生物涉及吡拉西坦（脑复康）、回拉西坦（三乐喜）以及萘非西坦、丙戊茶

10、碱、爱维治、施普善（脑活素、脑蛋白水解物）等17。2.2.1 尼麦角林尼麦角林是二氢麦角碱的半合成衍生物，具有较强的受体a 阻滞作用，其血管扩张作用较强，能增长脑血流量，加强脑细胞能量的新陈代谢，增长血氧及葡萄糖的运用，改善脑功能障碍及抗血小板集聚作用18。2.2.2 阿米三嗪和萝巴新阿米三嗪和萝巴新构成的复方制剂，商品名为“都可喜”，是法国施维雅药厂研究开发的，该药于1986 年进口在中国上市，继而国内也有二家生产，它重要药理作用是提高动脉血氧分压和在组织的水平增进氧的运用，许多动物实验证明都可喜能带给脑组织更多的氧19。改善脑循环，最后维持神经元的完整性，挽救半暗带细胞，加快神经功能的恢复

11、，明显增长急慢性缺血性卒中患者的血氧含量。2.2.3 茴拉西坦本品是新一代-内酰胺类脑功能改善药，为脑代谢增强剂。它可以通过血脑屏障选择性作用于中枢神经系统，对脑细胞代谢具有激活、保护神经细胞作用。谷氨酸是参与记忆过程的重要神经递质，并与神经保护作用有关。本品可影响谷氨酸受体系统而产生促智作用。它能刺激中枢神经系统中某些谷氨酸受体，特别-氨基-3-羟基-4-异噁唑丙酸（AMPA)和亲代谢的受体。AMPA 受体在学习过程，以及在形成学习基本的“长期增效”神经元过程的维护相中起核心作用，并引导蛋白质合成和新的突触形成。小鼠被动回避记忆损害等实验显示抗记忆损伤和增强记忆再现作用为脑复康48 倍。能制

12、止东莨菪碱引起的逆行性遗忘20。能拮抗因电休克、环己酰亚胺、亚硝酸钠等引起脑缺氧动物模型的记忆减退。对正常大鼠辨别学习的记忆再现过程有良好的增进作用。此外，尚有吡拉西坦、奥拉西坦等。2.3 神经保护药物目前抗氧化剂和自由基清除剂正在进行AD 及有关症状的临床实验。维生素E 和单胺氧化酶克制剂司来吉林（selegiline）是重要的抗氧化剂，具有一定的神经保护作用，也许缓和和延缓AD 病程21。银杏叶提取物是较强的自由基清除剂，还可以扩张脑血管，增长脑血流量，可用于AD 的辅助治疗，且副作用少。其她自由基清除剂尚有褪黑素、去铁胺等。2.4 抗氧化剂抗氧化剂药物通过消除活性氧或制止其形成来制止神经

13、细胞的退化，使用抗氧化剂治疗老年痴呆症被觉得是一种有效任务途径22。常用的抗氧化剂维生素E 可消除自由基，保护其被氧化的物质，减少过氧化脂质生成来古兰是选择性单胺氧化酶克制剂，可克制多巴胺的氧化脱氨基作用，避免自由基形成和随后的神经元破坏，轻、中度AD 患者单用或合用VitE 均可有效延缓痴呆症的浮现。2.5 AD中药研究中医觉得老年痴呆其本在肾，病位在脑，其病机重要是本虚标实。本虚也即在于肾精局限性，清阳不升，髓海亏虚；标实则在于瘀血、痰浊蒙蔽脑窍。五脏虚衰是老年痴呆的主线发病因素，而肾虚精亏贯穿始终23。中医治疗多注重整体规律，以填精益髓为主，同步兼以活血化瘀、补心健脾、祛痰开窍等。处方中

14、使用频率较高的有丹参、熟地黄和石菖蒲，这三味药是活血化瘀药、补益肾虚药和化痰开窍药的典型代表24。目前，根据从单味药中研究有效成分的措施，已寻找开发出的治疗AD 的新药有银杏叶提取物、石杉碱甲，经临床验证有效的芹菜甲素、黄皮酞胺、人参皂苷等25。其她有效的单味药有鹿茸、西洋参、丹参、酸枣仁等。此外，研究发现非甾体抗炎药物、雌激素、神经营养因子（NTF）也有助于避免和治疗AD 病，目前正处在临床研究阶段。卡巴拉汀对比较严重的患者能改善认知功能，但不良反映也较重，剂量较高时浮现副作用的频率增长，但进食时服药有助于减少其副作用，需于于早餐和晚餐时服，若中间间断数天，则需重新从小剂量开始26。加兰她敏

15、因能激动烟碱型胆碱受体（N 受体）而具有神经保护作用27。石杉碱甲具有增进记忆再现和增强记忆保持的作用，对痴呆患者的记忆障碍有改善作用。改善脑循环和脑代谢的药物，神经保护药物具有不同限度的延缓认知能力下降，改善记忆障碍的作用，仍在进一步的研究中。3 结论总之，AD 的病程是渐进和非可逆的，且发病机制重要是胆碱能神经损伤和基因突变较为复杂，目前临床尚未有针对的特效药。乙酰胆碱酯酶克制剂具有良好的疗效，改善脑循环和脑代谢的药物、神经保护药物也对老年痴呆病具有不同限度的延缓认知能力下降，改善记忆障碍的作用，目前正在进一步研究当中。此外，具有多种作用机制的药物，通过协同作用，也许比基于单个靶点或单种作

16、用机制的药物更具前景。虽然，辉瑞的Dimebon(Latrepirdine)近来临床失败，但该药物通过多种机制， 调节线粒体的功能而发挥治疗作用，这种靶向整个器官的新思路应当受到注重。参照文献【1】胡起超，于 涛，韩景献.老年性痴呆中医证候及病因病机探析J.陕西中医,31（5）：576-577.【2】李育新.阿尔茨海默病病因研究进展J.中国医疗前沿,4(4):24-25.【3】周海平.增进脑循环对老年痴呆患者的影响效果观测与分析J.中国现代医药,，18（20）:173-174.【4】李明达.中医药治疗老年痴呆研究进展J.中外健康文摘，9（21）：430.【5】江一帆.早老性痴呆治疗药物的发展趋

17、势J.首都医药,.【6】梁佳，曾强,赵玮琳.奥氮平和利醅酮治疗老年痴呆精神行为症状的比较研究J.中国神经精神疾病杂志,35(9).【7】于乐冰.六味地黄丸对老年痴呆症有疗效J.科学饮食,9月.【8】梁碧燕,李书渊.抗老年性痴呆病的中药复方及其作用特点J.中国实用医药, 3(4).【9】陈青,奉文尚,何峰等.原小檗碱类多靶点抗老年性痴呆症药理作用J.中山大学学报，,48,(5).【10】杨仙凌.治疗老年性痴呆的中药研究进展J.浙江中医药大学学报,31,(1).【11】田荣波,李铁浪.当归芍药散抗衰老的研究进展J.中医药导报,5月.【12】曹利春,刘华欣,杜培革,等.载脂蛋白E基因多态性与老年性痴

18、呆、老年冠心病关系的研究J.中国医师杂志,5（6）：741-743.【13】李欢，潘林梅，朱华旭.黄连解毒汤对老年痴呆症的药效学研究综述J.现代中药研究与实践,24(4).【14】陈乔,侯吉华,谢斌,等.基于“胆碱能假说”中药抗老年性痴呆研究进展J.江西中医学院学报,22,(5).【15】孙向红,刘洪玲,耿美玉.中药抗老年性痴呆症的药理学研究现状J.药学进展,29(4):161.【16】蒋唯松,陈涛.人参治疗老年性痴呆的研究进展J.解剖学研究,29,(9).【17】田静峰,李俊德.中医药治疗老年期痴呆探讨J.世界中西医结合杂志,4(3).【18】许建阳,王 莉,汪 茜 等. 中药复方治疗老年性

19、痴呆的研究进展及发展方略J.武警医学,.【19】刘 红.老年痴呆症的中西药治疗概述J.中外医疗,.【20】郭国际.痴呆的药物研究现状和进展J.医学导报,19(5)477-478.【21】彭丹涛.老年性痴呆治疗展望J.中国神经免疫学和神经病学杂志,12(4).【22】任汝仙.老年性痴呆的药物治疗进展J.中国药业,19(12).【23】何学军,任丽莉,陈国广等.浅述治疗老年性痴呆药物的研究进展J.江苏药学与临床研究,11(5).【24】姚莹.老年性痴呆治疗药物的研究进展J.实用医药杂志,22(02).【25】袁晓斌,李芸. -我院老年痴呆症治疗药物运用的回忆分析J.中国新药杂志,19(5):449-452.【26】兴桂华,李雪岩,林春荣等.老年性痴呆模型大鼠海马区Bcl-2、Bax的体现及七福饮的干预作用J.中国老年学杂志,30:1389-1391.【27】贾晓光，杨莉，王果平. 老年性痴呆（AD）发病机制与治疗药物研究进展J. 新疆中医药，5（62）：62-64.