原发性高血压的发病机制

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1、原发性高血压 primary hypertension 又称 高血压病 ，是常见的心血管疾病之一， 也是世界上流行最广、危害最重、隐蔽最深 的一种心血管疾病，与人类死亡的主要疾病 如冠心病、脑血管疾病等密切相关。 发病率 高、致残率高、死亡率高 ， 而 知晓率低、治 疗率低、控制率低 。 因此，世界各国均十分 重视原发性高血压从发病机理致临床防治的 研究。 原发性高血压 (primary or essential hypertension, EH) 患病率高 ： 我国高血压的患病率正在快速增加。 1991年 患病率为 11.88，患病人数 9700万； 2004年为 1.6亿，平 均每 10人

2、或每 3个家庭有一名高血压患者。 致残率高： 目前我国有脑卒中患者 600万，其中 75不同 程度劳动力丧失， 40重度致残；每年有 150万人死于由 高血压引起的中风。 死亡率高： 心脑血管病占我国城市人口死亡因素构成原 因的 41，这个数字在北京已达 51。 三高： 高血压 就在你我身边 我国高血压病患者数量已 达 1.6亿，每年增加 300多 万人 在我国，平均每 10人或每 三个家庭就有一个高血压 病患者 0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 1959年 2004年 发病率 1979年 1991年 患病人数 万人 14000 我国高血压发病率有 北方高于南

3、方 、 男性高于 女性 的特点，另外我国农村高血压发病率正在快 速上升， “ 城乡差别 ” 明显减少；更令人担忧的 是，高血压患病率的增加趋势， 年轻人群 比老年 人更明显。 35岁至 44岁人群高血压患病增长率男 性为 74%，女性为 62%。 三低： 知晓率低： 1991年调查表明，对高血压的知晓率城市为 36.3，农村为 13.7。 服药率低： 城市 17.4，农村 5.4。 控制率低： 血压控制到 140 90mmHg以下者，城市 4.2， 农村 0.9。 我国高血压的控制率 6.1 18.6 31.2 约 1.6亿 27.2 2004年全国 35 74岁人口的大样 调查 2.9 12

4、.2 26.6 约 9400万 11.26 1991年全国 15 岁人口的抽样调 查 控制率 服药率 知晓率 全国患者 患病率 我国广大的高血压患者 ,血压控制任务艰巨 高血压患者占全国人口比例及患者类型图 高血压患者占全国人口比例及患者类型图（ 2004年） 患病率高 (27.2%) 死亡率高 致残率高 三 高 国人对高血压病的 认知状况 三高三低 知晓率低 (31.2%) 治疗率低 (24.7%) 控制率低 (6.1%) 三 低 定义及特点 体循环 动脉压 （ 收缩压或 /和舒张压 ） 升高 为主要表现的临床综合征 。 常伴 有心 、 脑 、 肾 等重要器官功能改 变 ， 为心血管病主要死

5、亡原因之一 。 原发性高血压： 95，病因不明 继发性高血压： 5%，有明确而独立的病因。 高血压： 高血压 病 的病因分类 : 高血压 原因尚不完全清 楚的血压升高 高血压病 (95%) 继发性高血压 (5%) 由某些疾病引起 的血压升高 内分泌疾病 肾脏疾病 原发性醛固酮增多症、 皮质醇增多症、嗜铬 细胞瘤 各种肾炎、肾动脉 狭窄、糖尿病肾病 诊断标准 ： （ 表 1） 收缩压 140mmHg和 （ 或 ） 舒张压 90mmHg 根据 1999年 WHO/ISH,统一标准： 10mmHg = 1.33kpa 类别 收缩压 舒张压 理想血压 120 80 正常血压 130 85 正常高值 1

6、30-139 85-89 1级高血压（轻度） 140-159 90-99 2级高血压（中度） 160-179 100-109 3级高血压（重度） 180 110 单纯收缩期高血压 140 90 表 1 血压水平的定义和分类（ WHO/ISH） 病 因 遗传 吸烟 酗酒 肥胖 精神紧张 过度摄盐 胰岛素抵抗 血管紧张素 II异常增多 高血压 高血压病的病因目 前尚未确定，但公 认血管紧张素 II异 常增多会直接导致 高血压。 （一）原因 （ Causes） 1.遗传因素 （ Heredity） 双亲血压正常者，其子女患高血压 的概率只有 3，而双亲均为高血压者 其概率高达 45； 2.生活方式因

7、素 （ Lifestyles） 钠摄入量绝对或相对过高 应激 钾或钙摄入量不足 体力活动减少 肥胖 吸咽及饮酒 高血压病的发病机制 研究进展 血管内血液对血管壁所产生的 侧压力称为血压。 平均动脉压心输出量 总外周阻力 机制：多种 血压的调节 心输出量受心脏舒缩功能、心率、 血容量和回心血量等因素的影响。 血管阻力的大小主要与血管口径 及血液黏滞度有关。 1.神经 -内分泌系统调节紊乱 （ Disorders in neuroendocrine modulation） （ 1）交感神经系统活动增强 去甲肾上腺素 肾上腺素 阻力血管收缩 发病机制 （ Mechanisms）： 心率加快 回心血量

8、增加 心肌收缩增强 心输出量增加 高血压发病的神经体液机制 : RAAS 激活 血压升高 血管运动中枢 交感神经兴奋 精神 心理刺激 大脑皮质 下丘脑 （ 2）血浆肾素 -血管紧张素系统激活 （ activation of renin-angiotensin system） 70原发性高血压患者为正常肾素活 性及高肾素活性型，其特点是血压升高与 肾素活性绝对或相对升高有关。 AgII 肾素 ACE 血管收缩、心肌收缩力 水盐代谢、神经作用 AgN AgI 2.肾潴钠倾向增加 （ Increased retention of sodium） 肾脏在原发性高血压发病中起启动 或维持血压升高的作用，

9、其中心环节即 是肾潴钠倾向增加。 结果发现： 随着灌注压的增加， DS和 DR大鼠的钠 排出量均增加。但在相同灌注压的作用下， DS大 鼠每分钟排钠量仅为 DR大鼠的一半；其次，高盐 时 DS大鼠利钠的延迟更为明显，会造成暂时性体 钠增加。 给 Dahl盐敏感 （ DS） 大鼠和 Dahl盐阻抗 （ DR） 大 鼠的离体肾脏进行体外血液灌流， 此实验说明 原发性高血压存在肾内缺陷 。而导致 肾脏排钠能力降低的原因考虑可能与遗传基因的 改变有关，引起 细胞膜钠离子外转运倾向 及 近曲 小管对钠重吸收增加 ，从而导致钠潴留。 近曲小管对钠的重吸收 肾潴钠倾向增加导致血压升高的 机制主要有： 使细胞

10、外液量 、血容量增多； 细胞内 Ca2+浓度 ,血管壁紧张性 ,阻力 Na+ Ca2+ 肾潴钠 胞内钠浓度 细胞膜对钠的通透性 钠泵功能抑制 血浆中 钠泵抑制因子 （ 内源性洋地黄样物质 ） Ca2+ 钙通道 血浆中 钠泵抑制因子 ：又称 内源性洋地黄样物质 （ endogenous digitals like substance， EDLS） 原发性高血压患者血中 EDLS水平远远超过 正常血压者 原发性高血压患者血压、红细胞内钠含量 均与血浆中 EDLS水平呈正相关；而钠泵活 性与 EDLS呈负相关。 研究发现： Poston提出 钠泵抑制因子产生假说 ： 原发性高血压存在遗传性肾排钠障碍

11、，为排泄潴留 的钠，机体释放 EDLS增多，以抑制肾小管细胞膜的 钠泵，减少钠离子的重吸收，但同时也抑制了小动 脉平滑肌细胞膜的钠泵，导致血压升高。 钠潴留引起交感神经活性增强 Takeshta等研究发现，高盐摄入时 DS大鼠发生高血 压，其后肢血管阻力比正常盐摄入时增加，切除后肢 的交感神经，则血管阻力的增加减少一半。 Winternize等给 SHR大鼠高盐摄入， 2周后发现，其 丘脑下前核和背中核的 NE含量比正常钠摄入时明显增 加，血压显著升高，提示钠和交感神经活性在高血压 病的发生中有协同作用。 3.平滑肌离子转运障碍 （ SM dysfunction of ions transdu

12、ction ） 平滑肌离子转运紊乱 细胞内 Na : 钠泵抑制因子 Na泵活性 胞膜对钠通透 1. 细胞水肿 2. 膜去极化 ,POC激活 ,Ca2 细胞内 Ca2 ： 原发性高血压时细胞内钙代谢异常 的机制： 1.Ca2 泵功能 ，使细胞对钙的外向转运功能降低 . 2.胞内钠 ，激活 Na -Ca2 交换，胞外钙内流 ；膜 部分去极化，膜上钙通道开放，进一步促使钙内流。 3.质膜与钙的结合能力降低，使钙的稳膜作用降低。 细胞膜对钙、钠、钾等离子的通透性增加，细胞对 外界刺激的敏感性增加。（ 遗传性膜缺陷障碍 ） 膜学说 Ca2+ 钙通道 Na+ Ca2+ 原发性高血压时细胞内钙 代谢异常机制

13、： （一）细胞内钠含量升高 血管平滑肌细 胞内钙增加 4. 钙调蛋白 (CaM)异常 CaM Ca-CaM复合物 CaM依赖性蛋白激酶 调节细胞内多种酶活性，如 Ca泵、 Na-Ca交换 体、质膜上 Ca通道等。 MLCK inactive MLCK active Ca2+ calmodulin Ca2+ -calmodulin Kinase (inactive) Kinase-Ca2+ -calmodulin (active) myosin (inactive) Myosin- (active) P *Contraction ATP酶 质膜结合钙能力 钙转运障碍 CaM异常 胞内钙浓度升高

14、血管 SMC持续性收缩， 外周血管阻力增加； 另外，膜稳定性降低， 使 SM对血管活性物质敏感 性和反应性增强； 从而引起血压持续升高。 4.血管异常改变与原发性高血压 血管异常改变主要表现为： 血管张力增高 和 管壁增厚 ，从而使总外周阻力增加，导致 血压升高。 （一）血管张力增高 血管异常改变 原因：血管平滑肌对血管活性物质的敏感性增强、反应性增加。 研究发现： SMC对不同血管活性物质刺激呈现不同的敏感性 敏感性的改变发生在高血压之前 敏感性增高并非继发于血管壁的应激性升高，在管 壁应激不增加的情况下其血管敏感性即行增强 Berecek等阻断高血压动物的一侧下肢髂外动 脉，使其血压约为对

15、侧的一半，以降低血管壁应 激，但是仍不能逆转血管敏感性的增高，引起高 血压动物血管发生收缩反应所需要的血管活性药 物的 阈浓度仍处于低值 。 上述现象说明， 高血压动物血管敏感性的改变 并不依赖于血管壁的应激性增高 。 （如 膜稳定性降低 ） （二）血管结构性变化 血管异常改变 1. 管壁增厚： 特别是中层增厚，由于平滑肌细胞肥 大、平滑肌细胞增殖和细胞基质合成增多所致。管壁增 厚进一步导致血管阻力增高，血管壁反应性增强。 2.阻力血管稀疏： 机制可能是高血压长期过量灌注的 自动调节反应。 血管重塑 在高血压维持和进展中的作用： 对血流动力学的影响： 阻力血管纤维化及管壁增厚，使血管口 径减小

16、； 对血管的损害： 血管口径变小使切应力增大易致内皮损 伤，推动动脉粥样硬化的形成与发展。 5.肌醇磷脂代谢与高血压 细胞生命活动依赖于细胞外信号及细胞信号转导系 统的调节。 细胞内重要的信号转导系统之一即 肌醇磷脂途径 ， 主要调节细胞代谢、分泌、收缩、增殖等功能。 （一） G蛋白偶联受体（ GPCR）及其介导的信号转导 膜受体介导的信号转导通路举例 GPCR与配体结合后， G构象变化使 GDP解离被 GTP取代， G蛋白则由 静止非活化形式 转变为 G-GTP的活化形式 ，并与 、 解离 , 然后 G-GTP作用于相应的效应器，激活特定的细胞内 信号转导。 G蛋白由 、 、 三个亚基组成，

17、 亚基为功能亚单位。 Ga又有四个亚家族 Gs、 Gi、 Gq、 G12。 参与肌醇磷脂代谢的 特异性 G蛋白是 Gq。 G蛋白通过其与 GTP/GDP结合状态的转化，调控细胞内 信号转导通路的 激活或关闭 ，因此被称为信号转导通路的 “分子开关”。 a1-R、 Ang II、 ET-R Gq PLC PIP2 IP3 DAG Ca2 释放 PKC 促进 SMC膜 电压依赖式 钙通道磷酸 化，通道开 放，钙内流 增加 靶蛋白 磷酸化 激活 CaM 及 CaM-K 与肌钙蛋白结合 触发肌肉收缩 又称受体酪氨酸蛋白 激酶（ RTK），其成员分 属于 20种不同的受体家族， 包括胰岛素受体，多种生

18、长因子受体以及与其有同 源性的癌基因产物。 它们在细胞的生长、 分化、代谢及机体的生长 发育中发挥重要作用，与 细胞的增殖肥大和肿瘤发 生的关系十分密切。 （二） 酪氨酸蛋白激酶型受体（ TPK-R） 膜受体介导的信号转导通路举例 RTRK pathway TPK-R pathway PLC PIP2 IP3 Ca2+ 生长因子等 RTK-R PKC DAG 含 SH2区 激活 PLC-通路： 酪氨酸蛋白激酶受体（ RTK） 肌醇磷脂代谢异常与高血压： 儿茶酚胺、 Ang- 、加压素、 ET等血管活性物质均 导致肌醇磷脂代谢增加， SMC中 IP3含量增加，从而胞内 Ca含量增加，促使 SM收

19、缩，血管张力增高。 肌醇磷脂代谢途径 DG-PKC激活， PKC使靶蛋白底物磷 酸化，其中包括胞浆中的多种 转录因子 ，后者磷酸后可 进入细胞核内在转录水平上促进基因表达，引起细胞增 殖。 因此，许多血管活性物质可引起血管收缩，同时也可 引起细胞增殖，致管壁增厚，张力增高。 高血压患者常伴有 糖、胰岛素代谢 异常。 高血压患者口服糖耐量反应明显高于正常血压者。说明 糖和胰岛素代谢缺陷参与高血压的发病，即高血压患者存 在 胰岛素抵抗 。 胰岛素抵抗： 即指 组织细胞对胰岛素的敏感性降低 ，在 此状态下，胰岛素产生的生物学效应低于正常水平，血浆 葡萄糖不能有效的移除降解，进而刺激胰岛细胞持续分泌

20、释放胰岛素，引起继发性 高胰岛素血症 。 6. 胰岛素抵抗 （ insulin resistance） 胰岛素抵抗其 机制不明 ，可能与 遗传变异 导致 胰岛素受 体缺陷有关 ，可表现为 胰岛素受体数量减少 、 亲和力降 低 、 结构变异 、 受体与胰岛素结合后细胞内酶活性缺陷 等。 Julis 等认为， 胰岛素抵抗普遍存在于高血压患者中， 而高血压患者 小动脉血管阻力增加 （ 其主要因素就是交 感神经活性增加 -功能性因素 及血管壁增厚 -结构性因 素 ），外周血管阻力增加可是骨骼肌血供减少，糖经血 流输送至骨骼肌的量减少，血糖利用率下降，导致胰岛 素抵抗的发生。 胰岛素抵抗与高胰岛素血症引

21、起 高血压的主要机制是 胰岛素的扩血管效 应缺陷。 胰岛素抵抗与高血压 （ insulin resistance and hypertention） 胰岛素的扩血管效应主要与减少胞外钙内流有关。 高血压患者胰岛素抵抗、受体缺陷， 使其降糖和扩 血管效应均减弱 ，而进一步增强血管壁张力，促进血 压升高。 胰岛素还可 改变血管对多种血管活性物质的收缩反 应 ，其作用 与性别有关 ，比如雌性大鼠体内胰岛素含 量增高时，胰岛素与雌激素之间内在的增强肾上腺素 介导的缩血管反应的相互作用进一步表现出来，导致 血压升高。 7.血管平滑肌对各种缩血管刺激的反应性增高 （ Increased responsib

22、ility of vascular smooth muscle to vasocontractors） Na+ Ca2+ 血管平滑肌细胞 兴奋性和反应性增高 (稳膜作用降低） 刺激血管平滑肌细胞增殖 （ 2）血管壁局部肾素 -血管紧张素系统与 激肽释放酶 -激肽系统失衡 在血压升高之前局部组织肾素 -血管 紧张素系统已经激活，并在高血压发展 过程中继续发挥作用。 激肽释 放酶 - 激肽系 统 肾素 - 血管紧 张素系 统 在原发性高血压患者观察到尿 中激肽释放酶水平显著下降，且与 高血压的严重程度密切相关。 体内不仅存在血浆肾素 -血管紧张素系统，在心脏、脑组织、 肾上腺及血管壁等部位也存在该

23、系统，又称 组织肾素 -血管紧 张素系统 。现已在上述组织中检测出肾素及其底物 mRNA表达、 肾素、 AngN、 ACE、 Ang 及其受体等物质合成。 局部产生的肾素、 Ang 通过自分泌、旁分泌调节组织功能 血管壁的肾素 -血管紧张素系统激活 ， Ang 可作用 SMC膜的 Ang -R，引起血管收缩，同时还可促进血管壁上交感神经末 梢释放 NE，进一步增强血管收缩反应。 原发性高血压患者， 血管壁的肾素 -血管紧张素系统活性增 强 ，因此参与高血压的发生。 脑组织中肾素 -血管紧张素系统与血压调控 亦有关。 SHR经侧脑室注射 Ang 拮抗剂，能阻断 Ang 与其 受体的结合，导致血压

24、下降； ACE抑制剂能抑制中枢 Ang 的生成，因此使 SHR大 鼠模型血压降低； 提示内源性脑血管紧张素系统对维持血压处于高水平 也起到一定作用。 （ 3）内皮细胞产生的扩血管 -缩血 管因子失衡 原发性高血压患者内皮细胞功能受 损，血管对依赖内皮发挥扩血管作用的 介质的反应性降低。 内皮产生 舒张因子减少 （ 前列环素 2、内皮 依赖舒张因子 NO等 ）及 收缩因子增加 （ 内皮素、 血管收缩因子、血管紧张素 II）。 血压高时血管对这些物质的反应亦发生改变。 血管壁 对缩血管物质反应性增强 ， 对扩血管物质 反应减弱 ， 这也是血管持续收缩、张力增加的机 制之一。 （ 3）内皮细胞产生的

25、扩血管 -缩血管因子失衡 内皮素（ endothelins， ET）： 至今已知的 最强的缩血管物质 。对机体血管具有普遍收缩 作用，作用强、范围广、选择性低、作用持久； ET通过与靶细胞膜上的 ET-R结合后实现其生物学效应。 ET-R分为三种： ETA： ET-1选择性受体，分布于血管 SMC，参与血管收缩； ETB： ET非选择性受体，主要分布在血管内皮细胞，参与内 皮源性舒张因子的释放； ETC： ET-3选择性受体，主要分布在垂体前叶细胞和 CNS， 起神经递质作用。 实验性高血压动物及原发性高血压患者血浆 ET-1水平明显升高，且在高血压合并心、肾功能不全 者，血浆 ET-1水平升

26、高更明显。 提示 ET-1升高程度与 高血压程度呈正相关。 ET的缩血管效应： 直接收缩血管 促进其他缩血管物质产生 ，如 ET可增加下丘脑释放 AVP， 促进交感神经和肾上腺髓质释放 CA、 Ald，加强缩血管作用 和诱发水钠潴留； ET还具有 ACE样活性 ，使血管 SMC局部 Ang 合成增加 ， Ang 反过来又刺激内皮细胞合成更多 的 ET。 ET还可加强 CA的缩血管作用，促进高血压的发生发展 。 内皮源性舒张因子 （ endothelium-derived relaxing factor， EDRF） 生理性 血压调节缓冲剂 ，参与血压平衡调节 EDRF是 NO的化学结合形式，而

27、不是单纯的 NO 各种理化和生物因素造成的内皮损伤，体内 NO合成前体 缺乏 或 NOS抑制 ，均使 NO合成障碍而致高血压。 EDRF合成减少可导致 血管对内皮依赖的舒张物质（ 乙酰 胆碱、缓激肽等 ）的反应性减弱 ，外周阻力增加，促进高 血压形成； EDRF可拮抗或抑制血管对加压物质的反应性及敏感性 ， 故 EDRF减少时此拮抗作用减弱，进一步增强血管对加压物 质的反应性，使 EDRF不能更有效的拮抗 ET的缩血管效应； EDRF合成减少，还可使许多内源性物质如凝血酶、 ADP、 ATP/5-HT等 舒血管效应转变为缩血管效应。 ET与 EDRF合成释放作用的 失衡 是高血 压发生发展的重

28、要因素。 8.心钠素在原发性高血压中的作用 （ atrial natriuretic peptide， ANP） 心房钠尿肽的降压作用 机制： 直接松弛血管平滑肌， 扩张血管，降低血管阻力 ANP还可抑制血管紧张 素等的缩血管效应 利尿利钠使血容量减少， 减轻心脏前负荷，降低心 输出量 对原发性高血压患者的 ANP水平，报导不一。 有人认为，在轻度和中度高血压患者血浆 ANP含量改变不明显 有报道高血压患者及 SHR血浆 ANP水平为正常的 2倍，考虑可能 是 高血压患者体内钠水潴留后的代偿性反应 。 原发性高血压患者血浆 ANP释放不足，可能原因：高血压患者 心房、胸腔 容量感受器反应性较正常人减弱 ，故 ANP的释放减 少 ANP释放不足，细胞内钠、钙含量升高，血管收缩、周围阻力 增加，维持高血压。 谢谢大家！