三阴性乳腺癌又添新方案

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1、三阴性乳腺癌又添新方案众所周知，大约15%20%的乳腺癌为三阴性乳腺癌，雌激素、孕激素、HER2三大受 体均为阴性。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)早期复发率高，内脏转移、 脑转移率高，预后较差，治疗上对抗激素治疗和抗HER2治疗效果不佳，全身治疗主要依靠 化疗以细胞毒药物治疗为主。以前，三阴性乳腺癌化疗方案金标准主要包括环磷酰胺氟尿 嘧啶+蒽环类T紫杉类。近年来，对于三阴性乳腺癌的晚期患者和早期术前患者，卡铂等铂 类化疗方案的效果已被若干随机对照研究证实。不过，对于三阴性乳腺癌的早期术后患者， 此前的铂类辅助化疗方案随机对照研究仅取得非劣效

2、结果。为使这一亚型患者实现更精准的治疗，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于 2019 年绘制出全球最大的三阴性乳癌基因图谱并在国际上首次提出“复旦分型”标准，使更多患者 看到了治愈希望。 2020 年 8 月 13 日，邵志敏教授与余科达教授团队的 PATTERN 研究于 JAMA Oncology 杂志在线发表。JAMA OncaLcNgy | QrlglmL lnvstigiadcinAugust 13r 202 DEffect of Adjuvant Paclitaxel and Carboph tin on Survival in Women WithTri pie-Negative

3、 Breast Cancer： A Phase 3 Randomized Clinical TrialKje-)a u, MDr PiiD； Fu-Gul 巳 MID； Min He. h4D； Lei F-anB MD； Ding Ma, MD： Miao Mo, MD； Jiang Wu. MD； Cuang-W Lup MD； Gen-Hang Di. MD； Xiao-Hua Zeng, MD； Flng-QIng He. MD； Ke-JInWu, MD； Yi- Feng Hoti, MD；俺 Wang, MD； Cheng Wang, MD； Zhl-Gang Zhuarug,

4、MD- Chuan-Gui Song, MD；Xiao-Yan Lin,胡D； Angela Td5 MD； Francesco Ricci, MD； Zhen-Zhou Shea MD; Zhd-Ming Shaor MOAbstract I FuLL Text( . DNLINE HHaT JAa OkqL 2020.卩叫旳出帕MW虑血Thh randomized ph祈已 3 clinical trial evaluates the effect of a cjrboplatin-plus-paclitsxel rejinwn on survival ccunpjred with a s

5、tandard-dose regimen of cycLophosph m1der epirbicin. andflLtarouraciL followed by do 匚 etaxeLi in women with 口 per-ablle trrple- negative breast cancer In China.JAMA OncologyroPULAIKSNINTE1RVENTIQNFINDINGS47 WniienM7 PatieiilsiadcuMzedSETTINQ5 / LDCATIONSiPR I MARY OUTCOME仔 run* jiI SPKftiswel-afHic

6、atMphtri fnrti 可rbnWomen w*hope-abiet!t)ie-r*pihre brtic cancw Mlw litfinCiKMJiHfrsi mdHn-iitei 51 強 an 御a； 3370 Ji yVu K-Q YbF-G. HaM i:aL EHisci cA jd.if.ani padcaMd jid crbcpljilnofl Eunld rAfcmai with crMncfl汕曲 hi mu uneEf：j ph 松rwTkHd dfiiuJIrlal MA PvWX Qdinr Aljpffi i. SOM 曲 10 KMlinwnl 20M J

7、M5斑OF TCdophasphariidc-. cprubt: n. AnlFfnrnurjK-i for Jcjrlm fcllo-iMbd by iteefjhti Ta白i a meds-! IMcsrpE 也 nra503320.2 (0.48-1.40)Tumor 5izEPT13510.56 (G. 31-1.03)pT2-32960.72 (0.43-1.22)Node statusNegative4B10.6? (0.41-1.LI)Positive160.56(0.30-1,06)GraefeIl-Ill1770.85 (0.38-2.10)III4700.55 (038-

8、0.2)RadiationYes2960.59 (0.33-1,07)Na3510.70(0.41-1.17)0 RCA 1/2Mutation660.44 (0.15-1.31)No mutatiori4720 68 (0l43-1.0 S)Unknown1090.67 (0.26-1,75)mMutartiom120039 (0.15-Q.99)No mutation4010.70(0.42 1.14)UHikncwn1260.82 (0 34-L98)U.1SPfor interact ion.05525-02.4037.08HR (95% 匚口该研究最初设计于2010年左右，当时学界对

9、TNBC的全身系统性治疗是以细胞毒药物 的探索和优化为主，尚无完全标准化的系统化疗方案，CEF-T、TAC、AC-T（T为多西紫杉醇） 和AC-wP（wP为每周紫杉醇）等，都是可供选方案。当时，通过PACS01、BCIRG001, CEF*3-T*3、 TAC*6均已被证明优于CE/AF*6方案。BRIRG005证实AC*4-T*4与TAC*6疗效相似，但AC-T 的不良反应更少、耐受性更佳。ECOG1199证实AC-T与AC-wP似乎也是疗效相似的。由此， CEF-T与AC-T都是TNBC可选的方案。我们在设计上也选择了毒性较低、疗效也有保障的CEF-T 作为对照。此后，通过ECOG1199

10、的长期随访，2015年随访结果揭示了与AC序贯紫杉醇3 周方案相比，AC-wP 可显著改善 TNBC 的 DFS(HR=0.69, P=0.010)和 OS(HR=0.69, P=0.019)； 而AC序贯紫杉醇3周方案与AC-T方案的疗效又是相似的，可见AC-wP或许是TNBC的最优 解。但是，至于CEF-T和EC-wP，到底哪个方案疗效更好，尚缺乏前瞻性随机对照研究进行 头对头直接的比较，我们另一项研究(NCT01314833)正是比较了 TC*6，CEF*3-T*3，与 EC*4-wP*12三组的DFSo从当今观点来看，CEF-T对于TNBC而言可能不是一个强势的方案， 但是，从历史发展

11、的角度去看，CEF-T它是一个疗效明确且不良反应相对较轻的TNBC辅助 系统治疗选择，将其作为对照组是合理的；EC-wP的地位在我们试验设计之初并不明朗。PATTERN研究显示卡铂联合紫杉醇对TNBC有良好的疗效，可作为CEF-T的替代。结合 今年5月份徐兵河教授等发表的文章显示早期TNBC患者术后紫杉类(多西紫杉醇或紫杉醇) +卡铂(TP) 3周方案辅助化疗的疗效非劣效于EC-T，由此可见，单周PCb方案和EC-wP方 案均是目前TNBC行之有效的辅助治疗方案。具体实际工作中我们应该如何去选择，取决于 患者实际情况，如果心脏基础条件差，不能耐受蒽环，那么PCb就是更好的选择。同样， 既往有很

12、多研究已经证实在新辅助治疗中铂类在胚系BRCA (germline BRCA，gBRCA)突变、 同源重组修复缺陷等患者中具有良好的疗效,PATTERN的探索性亚组也揭示了对同源重组修 复相关基因突变的患者，卡铂的价值可能更加显著。同时，我们还正在探索蒽环紫杉联合含 铂方案的辅助方案，在未来3-5年会有结果呈现，相信能够进一步告诉我们TNBC中铂类的 价值以及合理的应用模式。当前的共识认为，铂类倾向用于晚期/新辅助治疗gBRCA1/2突变的患者。TNT研究显示 在gBRCA1/2突变的TNBC中，卡铂的疗效显著优于多西他赛；CALGB 40603研究报道了含卡 铂的新辅助治疗方案提咼TNBC患

13、者的pCR率；德国的GeparSixto研究除了显示新辅助治疗 中含卡铂方案可以提高TNBC患者的pCR率之外，还能显著提高DFSo然而,2017年GeparSixto 课题组公布的探索TNBC中的铂类与gBRCA1/2突变相关性研究显示，即使加用卡铂,gBRCA1/2 突变组的 pCR 率也没有显著提高，事实上， gBRCA1/2 突变组采用常规蒽环紫杉化疗就能获 得很高的pCRoTBCRC030研究旨在对比单药铂类与单药紫杉醇的疗效，结果显示，对于gBRCA 突变或HRD患者，新辅助铂类方案获益并未优于紫杉类。为什么会出现 gBRCA1/2 突变患者中铂类疗效并不显著优于紫杉类的情况呢？原

14、因非常 复杂，与各个研究的人群特征、药物组合、甚至突变检测与同源重组修复缺陷定义也密切相 关；但是，也可能说明我们对gBRCA1/2突变过于看重了，导致只着眼于gBRCA1/2突变。事 实上 BRCA1/2 基因突变只是引发同源重组修复缺陷的众多原因之一，此外，同源重组修复基 因还包括ATM、BRIP1、CHEK2、PALB2和RAD51C等等。因此，铂类在TNBC中的敏感性， 不应该仅着眼于gBRCA1/2突变，还应该考虑其他基因的作用。试想，我们把BRCA1/2突变 患者作为一组，把没有 BRCA1/2 突变的患者归为另一组，而其实无 gBRCA1/2 突变患者当中 依然可能“隐藏”着由于存在其他同源重组修复基因突变而对铂类敏感的人群，这些敏感患者 会稀释两组之间的铂类获益差异。gBRCA1/2基因突变是目前提示同源重组修复缺陷的明确 指标，但绝不是唯一指标，其他基因的作用不容小觑，仍需进一步探索，以达到筛选出哪些 患者可以从铂类或其他药物治疗中获益的目的。而我们的PATTERN研究，强强联合，把紫 杉醇和卡铂都纳入了，并且采用了已证明有疗效优势的单周密集用法，对整组TNBC患者显 示出了良好疗效。