肺表面活性物质的替代治疗

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1、早产儿和足月儿呼吸窘迫表面活性物质替代治疗摘要：早产儿表面活性物质缺乏是早产儿呼吸衰竭发病率和死亡率的主要原因。肺表面 活性剂的应用大大降低了早产儿的死亡率和呼吸系统疾病的发病率。肺表面活性剂的缺 乏亦可见于晚期早产儿、呼吸窘迫的足月新生胎粪吸入综合征患儿和肺炎、败血症，甚 至肺出血患儿；应用肺表面活性物质可能有利于这些婴儿。本文总结了一些关于表面活 性剂替代治疗的指征，用法，用量和结果的证据。同时也对气管插管的临床策略、肺表 面活性物质的管理、持续气道正压通气的拔管策略和持续气道正压通气对早产儿预后的 影响及肺表面活性剂在早产儿的应用进行了综述。前言：自上世纪90年代起开始应用肺表面活性物质

2、治疗早产儿肺表面活性物质缺乏， 因其安全性和高效性被广泛认可【1】。随机对照试验证实，通过对早产儿呼吸窘迫综合 征管理，证实了应用肺表面活性物质后，可降低28天内的低死亡率，减少肺漏气的发 生率（气胸、肺间质气肿），并降低慢性肺疾病或死亡的风险（表1）【2-11】。随后的试 验表明，预防或早期应用表面活性剂可减少气胸，肺间质气肿的发生，并提高生存率， 并不增加支气管肺发育不良（BPD）的发生率。然而，最近的一项随机临床试验表明， 预防性应用表面活性剂不再适用于持续气道正压通气（CPAP）【5】。这份临床报告更新了美 国儿科学会的2008份报告【1】。在以前的报告中，一些重要的临床课题都是围绕着

3、肺表面活性物质 的应用，包括是预防给药还是救助治疗、药物准备和用药方法、肺表面活性物质和类固醇的协同作 用、肺表面活性物质用于RDS以外的呼吸系统疾病的治疗。另外，还包括CPAP治疗RDS的疗效、 肺表面活性物质替代治疗以及INSURE的疗效（气管插管后予肺表面活性剂制剂，拔管后行CPAP 治疗）。表1表面活性剂替代治疗的荟萃分析：动物源性和合成表面活性剂的预防与抢救结果预防性应用表面活性剂治疗性应用表面活性剂动物提取人工合成动物提取人工合成N RR (95% CI)N RR (95% CI)N RR (95% CI)N RR (95% CI)新生儿死亡率8 0.60 (0.47 - 0.77

4、)7 0.70 (0.58 - 0.85)10 0.68 (0.57 - 0.82)6 0.73 (0.61 - 0.88)气胸9 0.40 (0.29 - 0.54)6 0.67 (0.50 - 0.90)12 0.42 (0.34 - 0.52)5 0.64 (0.55 - 0.76)肺间质性肺气肿6 0.46 (0.36 - 0.59)2 0.68 (0.50 - 0.93)8 0.45 (0.37 - 0.55)4 0.62 (0.54- 0.71)BPD8 0.91 (0.79 - 1.05)4 1.06 (0.83 - 1.36)12 0.95 (0.84 - 1.08)5 0.7

5、5 (0.61 - 0.92)BPD/死亡8 0.80 (0.72 - 0.88)4 0.89 (0.77 - 1.03)12 0.83 (0.77 - 0.90)4 0.73 (0.65 - 0.83)表面活性剂在早产儿临床试验中的有效性表面活性剂的试验对象包括23至34周的出生的早产儿和/或出生体重介于500g和2000g之间 的新生儿【1-12】。此研究亚组分析结果表明，应用表面活性剂治疗死亡率下降最明显的是胎龄小 于30周或出生体重1250克的早产儿【12】。此外，和未应用表面活性剂组比较，表面活性剂的应 用可减少气胸、肺间质气肿的发生，同时降低了患儿死亡率和BPD的发生【12】；这些

6、研究结果表 明，应用表面活性物质可减轻肺损伤，而对其他并发症（如BPD，脑室出血，坏死性小肠结肠炎， 医疗-相关感染，早产儿视网膜病变，动脉导管未闭）的发生率没有影响，但这在一定程度上可能 是由于应用表面活性剂替代治疗显著地降低了死亡率【13】。在妊娠小于27周的早产儿中，较早 出现动脉导管未闭和肺出血的临床症状，可能因为表面活性剂治疗导致发病率有所上升。表面活性 剂替代治疗同样对于患有RDS胎龄较大的近足月早产儿有效。表面活性剂预防给药与救助治疗表面活性剂预防性给药的定义是：对存在RDS高危因素的婴儿行气管插管并给予肺表面活性 剂，主要为预防其病情进展为RDS，而不是治疗已确诊的RDS。在临

7、床中这是可操作的，在产房 中初步复苏前，在患儿出现呼吸窘迫的症状前，生后10到30分钟内经简单复苏后给予肺表面活性 剂。而救助治疗是仅给予已确诊患有RDS的早产儿，最常于出生12小时内给药，且达到严重RDS 的诊断标准。荟萃分析显示：在纳入CPAP之前，预防性应用表面活性剂给药组比救助性用药组死亡率降低 （相对风险RR 0.69; 95%可信区间CI 0.56-0.85;获益人数NNTB 20）和气漏的风险亦降低（RR 0.79; 95% CI 0.63-0.98）【14】。然而，将 CPAP 的应用纳入研究（National Institute of Child Health and Hum

8、an Development SUPPORT Trial and Vermont Oxford Network Delivery Room Management Trial )后再进行荟萃分析显示，预防性给药在死亡率(RR 0.89; 95% CI 0.76-1.04) 和气漏风险(RR 0.86; 95% CI 0.71-1.04)方面并无优势【5】。此外，预防性应用表面活性物质的 婴儿与持续应用CPAP的婴儿相比，BPD发病率和死亡率结增高(RR 1.12; 95% CI 1.02- 1.24)。 进一步分析显示病情稳定的无论是应用或没有应用CPAP的患儿相比较预防性给予表面活性剂，其 脑

9、室内出血(RR 0.91; 95% CI 0.82- 1.00)和重度脑室内出血(RR 0.87; 95% CI 0.70- 1.04) 的 风险有降低的趋势。这个结果难以解释，有可能是荟萃分析中纳入的研究样本有相当大的异质性。而发生其他并发症的风险，如早产儿视网膜病、动脉导管未闭和脑室周围白质软化，均无显著性差 异。如单独分析胎龄小于30周的婴儿【5】，结果与上述类似。但是，接受表面活性剂预防性治疗 的胎龄小于30周的婴儿其患慢性肺疾病的风险有上升的趋势(RR 1.13; 95% CI 1.00- 1.28)，并 且其死亡和BPD合并风险显著上升(RR 1.13; 95% CI 1.02-

10、1.25)。肺表面活性物质的早期治疗VS晚期治疗和预防性应用CPAP相比，虽然预防性使用表面活性剂没有统计学上的显著效益，但是几项研 究已经表明无论是否早期应用表面活性剂都能改善患儿呼吸窘迫。早期应用被定义为生后1-2小时 内的行表面活性剂的治疗，后期救援被定义为在生后2个或更多小时后应用肺表面活性剂。最近的 一项荟萃分析显示早期(2小时内)应用相比较晚期应用表面活性剂，其死亡风险RR 0.84； 95% CI 0.74-0.95)，气漏(RR 0.61； 95% CI 0.48-0.78)，慢性肺疾病(RR，0.69； 95% CI 0.55 -0.86)，慢性肺部疾病或死亡(RR 0.83

11、； 95% CI 0.75-0.91)概率显著降低。但早产儿其他并 发症无显著差异【7】。早期应用表面活性剂后简易通VS拔管后CPAP治疗(INSURE策略)INSUR策略在全世界都得到了广泛应用。在2008年以前进行的随机临床试验，INSURE策略 和应用表面活性剂治疗的RDS患儿相比，显著减少机械通气的发生(RR 0.67； 95% CI 0.57-0.79) 和28天的用氧量【6】。在对氧需求进行对比分析研究时，治疗性应用表面活性剂组婴儿动脉导管 未闭发生率较高，他们对氧需求大于0.45 (RR 2.15； 95% CI 1.09-4.23)。佛蒙特牛津网络产房 管理试验将648例孕26

12、至29周出生的早产儿随机分配到3个治疗组：预防性应用表面活性剂后持 续通气，预防性应用表面活性剂后快速拔管行CPAP辅助通气(INSURE)和单纯行经鼻CPAP辅 助通气而不应用肺表面活性物质【15】。和接受预防性表面活性剂应用后持续通气的的婴幼儿组相 比，INSERE组的死亡和并BPD风险的RR为0.78 (95% CI 0.59- 1.03)，CPAP组的死亡合并BPD风险的RR为0.83 （95% CI 0.64- 1.09）。然而，经鼻CPAP组的患儿48%未行气管插管 和54%未在接受肺表面活性剂。最近的一项荟萃分析显示，预防性应用表面活性剂（快速拔管后 CPAP辅助通气）与早期CP

13、AP辅助通气后选择性使用表面活性剂治疗相比其死亡风险或BPD发生 率升高（RR 1.12； 95% CI 1.02- 1.24；受害人数17）【5】。对于出生体重N1250克，轻度至中 度RDS患儿，选择性插管应用表面活性剂降低了机械通气的需求，但是没有减少吸氧、机械通气或 住院时间【16】。天然VS人工合成表面活性剂药品市场上有各种各样的动物源性和合成表面活性剂（表2）；两者都是有益于RDS早产儿治 疗。动物源性表面活性剂是将牛或猪肺提取的表面活性剂部加以修改或纯化。相比较第一代不含蛋 白质的表面活性剂（如，考佛塞尔棕榈Exosurf；葛兰素史克，英国米德尔塞克斯）【3】第二代动 物源性表面

14、活性剂（贝拉康坦Survanta；雅培制药，北芝加哥，IL ，卡尔法坦Infasurf； ONY公 司，阿默斯特，纽约，固尔苏；凯西制药，帕尔马，意大利）可降低死亡率（RR 0.86； 95% CI 0.76-0.98；受害人数40）和减少气胸发生（RR 0.63； 95% CI 0.53- 0.75；受益人数22）【4】。 动物源性表面活性剂含有一定量的表面活性蛋白B （SP-B）。SP-B加快气-水界面磷脂的吸收速率， 参与管状髓鞘形成，并具有抗炎特性。然而，目前还不清楚各种动物源性产品的临床结果是否存在 显著差异。最近一种人工合成的表面活性剂（lucinactant），包含一个21个氨基

15、酸、模拟SP-B的活性， 被批准用于预防和治疗早产儿RDS【18,19】。与动物源性表面活性剂beractant或poractant）相 比，lucinactant被证明是等效的【18,19】。用动物源性表面活性剂和人工合成表面活性剂治疗早产 儿，其发病率（脑室内出血，脑室周围白质软化症，肺出血，脓毒症，动脉导管未闭，早产儿视网 膜病变，坏死性小肠结肠炎和BPD）之间均无显著性差异。表面活性剂的应用表面活性剂给药策略以每个产品说明书为准【1】。其给药剂量、频率和步骤已通过实验研究规 范化。此外，在给药间隔重复剂量给药，与给予安慰剂或单剂量给药相比，可降低死亡率和发病率 【10】。然而，鉴于患R

16、DS的早产儿体内表面活性剂的半衰期较长【20】，每次给药间隔不应小 于12小时，除非表面活性剂因传染性疾病、胎粪或血液失活。一些厂家推荐给药间隔短于12小时， 但并未基于人体药代动力学数据。表面活性剂给药途径可能导致瞬间气道阻塞、血氧饱和度下降、心动过缓，并改变脑血流量和 脑电活动。表面活性剂的分布也可快速改善肺容积、功能残气量和顺应性。因此，有必要设置好迅 速改变的机械通气参数，以尽量减少肺损伤和气漏的风险。每次表面活性剂给药都应由具有专业知 识的临床医生负责。传统的表面活性剂给药途径是通过气管内一次性注入【21】或缓慢注射【19】。在动物模型中， 相比超过30分钟的、通过侧孔适配器的气管内

17、注射途径，断开接机械通气后通过气管内bolus给予 表面活性剂，并且可使药物更均一地分布【22】。然而，一个小型的早产儿临床试验的结果显示给 药途径无显著性差异【23】。注射给药途径在给药过程中更常发生气管插管内回流。当bolus给药 或通过侧孔适配器1分钟注射时也会发生这种情况【24】。因为数据是相互矛盾且有限的，目前最 优的表面活性剂给药途径还没有定论。另外，也没有足够的证据推荐表面活性剂最佳的负荷量或给 药的最佳体位。一些临床试验评价了一系列替代气管内给予表面活性剂的给药途径【25-32】，包括雾化吸入表 面活性剂、表面活性剂的喉罩气道一半自动给药、经咽灌注表面活性剂和薄气管插管给予表面

18、活性 剂。理论上，以上每个方法都可使自主呼吸的婴儿不经插管而给药。在最近的一项研究中，Gopel 等【25】随机将220名早产儿(26至28周)分为表面活性剂通过薄塑料导管(使用喉镜)给药组 和表面活性剂作为救助治疗给药组。所有的婴儿都辅以CPAP。28天内，前者显著减少了机械通气 和氧气疗法的需求。但我们仍需要更多的数据来帮助医生选择表面活性剂的给药途径。除RDS外的其他呼吸系统疾病中表面活性剂的替代治疗胎粪吸入综合征、新生儿持续性肺动脉高压、新生儿肺炎及肺出血等可能引起表面活性剂失活 和二次功能障碍【33,34】。关于研究新生儿表面活性剂替代治疗中发生二次表面活性剂不足的小型 随机试验和病

19、例分析中，表面活性剂的给药途径、给药剂量、患者人群、入选标准和研究结果的差 别很大【35-42】。胎粪吸入综合征伴严重呼吸衰竭及持续性肺动脉高压可能是表面活性剂失活导致的并发症。患 严重胎粪吸入综合征的婴儿经BLOUS或缓慢给药途径给予表面活性剂替代治疗，可改善氧合并减 少体外膜需肺(ECMO)(RR 0.64; 95% CI 0.46-0.91； NNTB 6)【35】。表面活性剂不降低死 亡率或减少气漏(气胸或肺间质性肺气肿)的发病率。在一项盲法随机临床试验中，给予表面活性 剂的婴儿依赖ECMO的时间缩短。值得一提的是，本试验中没有患先天性膈疝的婴儿【36】。表面活性剂失活可能与肺炎相关【

20、37,38】。在一个表面活性剂救助治疗的小型随机试验中，患 脓毒症的亚组婴儿与对照组相比，给予表面活性剂后氧合改善、对ECMO的依赖性降低【37】。患 肺炎或脓毒症的新生儿中，接受表面活性剂救助治疗的与未接受治疗的婴儿相比，换气功能改善。 在这些临床试验中，接受表面活性剂治疗的患儿数量较少，因此不能作为推荐证据。利用表面活性 剂治疗肺出血略显牵强，因为血液会抑制表面活性剂的功能。不过有几项回顾性和观察性的报告提 出了这种治疗的益处，其有益程度还有待证实【39】。先天性膈疝可能与表面活性剂不足有关【40】。虽然数据显示先天性膈疝患儿与无膈疝患儿相 比，肺饱和磷脂的合成速率相似，但磷脂池的大小和动

21、力学不同【40】。然而，表面活性剂治疗并 未改善大量的先天性膈疝患儿。事实上，表面活性剂的应用反而增加了 ECMO的依赖性、慢性肺疾 病的发病率和死亡率【41,42】。产前类固醇和表面活性剂替代治疗临床试验证明产前类固醇治疗不足时表面活性剂替代治疗有效【43】。到上世纪90年代末， 大多数怀孕不到30周就分娩的母亲接受了产前类固醇治疗(58% - 92%)【44-46】。产前类固醇 治疗显著降低了死亡率(RR 0.62; 95% CI 0.51 -0.77; NNTB 23)、RDS (RR 0.65; 95% CI 0.47 -0.75; NNTB 12)和早产儿表面活性剂的使用(RR 0.

22、45; 95% CI 0.22-0.93; NNTB 9)【47】， 大多数指标与那些28到34周出生的婴儿相同。观察性研究和临床试验的结果说明，产前类固醇治疗可能减少妊娠27至28周出生婴儿对表面 活性剂替代的预防和早期救助治疗的需要【16,48】，但目前还没有随机对照试验证实这个观点。妊 娠不到27周出生的婴儿中，产前类固醇治疗不能降低RDS的发病率；然而在一项最近发表的研究 中，妊娠23-25周出生的婴儿接受产前类固醇治疗可显著降低出生18-22个月的死亡率或神经发育 障碍【49】。还有实验将妊娠32周前出生的婴儿分为对照组、产前类固醇治疗组、表面活性剂治 疗组、产前类固醇+表面活性剂组

23、，结果最后一组的死亡率、严重呼吸窘迫和气漏发病率显著降低【50 -52】。这个结果与RDS动物模型的结果一致：联合产前类固醇治疗和产后表面活性剂治疗比任何 一个单独治疗方法都更好地改善肺功能【53-55】。产前类固醇的另一个重要优势降低脑室内出血的风险，这一优点在单独使用表面活性剂时并未 发现【56】。产前类固醇对其他新生儿并发症(如坏死性小肠结肠炎、动脉导管未闭)的作用尚无 定论。不过产前类固醇没有显著降低BPD的发病率【50,51 JoCPAP和表面活性剂随机临床试验表明经鼻CPAP可以作为早产儿RDS表面活性剂的一种给药途径。AmericanAcademy of Pediatrics的一

24、份临床报告“早产儿的呼吸支持”即将发布【57】。科学综述1. 表面活性剂替代治疗（包括预防和抢救治疗）可降低RDS、气漏的发病率和早产儿RDS的 死亡率（证据级别LOE 1）。2. 动物源性和新兴的人工合成的SP-B样活性的表面活性剂可减少早产儿RDS急性呼吸衰竭 发病率和死亡率（LOE 1）。3. 表面活性剂用于早期抢救性治疗（年龄2小时、患RDS的婴儿），可降低早产儿死亡、气 漏和慢性肺部疾病的风险（LOE 1）。4. 极早产儿早期初始应用CPAP、随后选择性给予表面活性剂，与预防性表面活性剂治疗策略 相比，可降低BPD /死亡率（LOE 1）。5. 未证实表面活性剂替代治疗影响早产儿神经

25、系统发病率、发育、行为、健康或教育结局（LOE 2）。6. 表面活性剂治疗改善新生儿胎粪吸入综合征患者的氧合，并减少ECMO的依赖，而不增加 发病率（LOE 2）。7. 表面活性剂治疗不改善先天性膈疝患儿的临床结果（LOE 2）。8. 独立、联合应用产前类固醇及产后表面活性剂替代可降低早产儿的死亡率、RDS严重程度和 气漏（LOE 2）。临床应用（表3）1. 妊娠30周的早产儿，因严重的RDS需要机械通气者，应在初始稳定后给予表面活性剂（强 烈推荐）。2. 早产儿出生后除了常规气管插管后预防性给予表面活性剂或早期给药外，还可考虑出生后立 即使用CPAP，随后选择性给予表面活性剂（强烈推荐）。3

26、. 因表面活性剂二次不足（如肺出血、胎粪吸入综合征或败血症/肺炎）导致的缺氧呼吸衰竭的 患儿可考虑应用表面活性剂抢救治疗（推荐）。4. 应由有专业技术和临床经验的护士和转运医师安全地给予早产儿和足月新生儿表面活性剂 治疗，并处理多系统疾病。因此，没有专业知识、没有经验或对给药途径及治疗中的患儿感到不适 者应等待转运人员的到达。表2表面活性剂的成分和剂量【17】表面活性剂主要磷脂蛋白磷脂浓度推荐剂量磷脂含量动物源性贝拉坦(Survantaa)二棕榈酰磷脂酰胆(0.1%) SP-B25 mg/mL4 mL/kg100 mg/kg碎牛肺提取物碱（DPPC）和磷脂and (1%) SP-C酰甘油（PG

27、）CalfactantDPPC和 PG(0.7%) SP-B35 mg/mL3 ml/kg105 mg/kg（Infasurfb）牛肺灌and (1%) SP-C洗PoractantDPPC和 PG(0.6%)SP-B and80 mg/mL2.5ml/kg100-200mg(Curosurfc)碎猪(1%) SP-C和/kg和肺提取物1.25ml/k100mg/kgg人工合成ColfoscerilDPPC(100%)无13.55 mL/kg67.5 mg/kg(Exosurfd)mg/mL人工合成，模拟蛋白LucinactantDPPC and棕榈油KL4 peptide as30 mg/mL5.8175 mg/kg(Surfaxin e)磷脂酰甘油SP-BmL/kg（POPG）表3证据等级证据级别推荐等级妊娠30周的早产儿，因严重的 RDS需要机械通气者，应在初 始稳定后给予表面活性剂。早产儿出生后除了常规气管插 管后预防性给予表面活性剂或1强烈推荐早期给药外，还可考虑出生后立1强烈推荐即使用CPAP，随后选择性给予 表面活性剂。因表面活性剂二次不足（如肺出 血、胎粪吸入综合征或败血症/ 肺炎）导致的缺氧呼吸衰竭的患 儿可考虑应用表面活性剂抢救 治疗。2推荐