细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略

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1、细菌耐药趋势 及合理使用抗菌药物的策略 倪语星博士、教授、博导 上海交通大学医学院 附属瑞金医院 临床微生物科 主任 医院感染控制办公室 主任 In 1929 Fleming said: The time may come when penicillin can be bought by anyone in the shops. Then there is the danger that the ignorant man may easily under-dose himself and by exposing his microbes to non- lethal quantities of

2、 the drug make them resistant. 关键词：抗微生物药物耐药 耐药的影响 住院时间延长 死亡率增加 经济负担增加 经验治疗的选择 全球的 GNB耐药问题 1、氟喹诺酮的耐药 2、产酶：从广谱到超广谱，从医院到社区 2000以前： TEM/SHV， Kleb，引起 NI； 目前： CTX-M， ECO， NICI， UTI，菌血 症 3、 MDR和 PDR的非发酵菌 4、新抗菌药物的开发相对匮乏 一、细菌耐药趋势 （一）瑞金医院 2005年住院患者 GN耐药性分析 99.9 99.8 89.7 88.6 87.7 83.6 82.5 77.6 56.4 53.6 53.

3、2 48.8 48.4 44.7 33.2 0 20 40 60 80 100 Imipenem Meropenem Cefoxitin Ceftazidime Piperacillin/Taz Amikacin Cefepime Cefoperazone/Sul Cefotaxime Cefuroxime Cefaclor Cefazolin Cefprozil Gentamicin Ciprofloxacin 05 Eco 967 05 Kpn 414 100 100 96.2 82.7 79.8 76.9 76 74 67.3 59.2 58.3 50.5 22.3 5.8 1.9 0

4、20 40 60 80 100 Imipenem Meropenem Cefepime Amikacin Cefoperazone/Sul Gentamicin Ciprofloxacin Piperacillin/Taz Ceftazidime Cefotaxime Piperacillin Cefuroxime Cefprozil Cefaclor Cefoxitin 04 Ecl 104 69.2 67.9 67 65.4 64.8 63.3 59.7 59.5 57.7 57 53.5 49.3 46.4 0 20 40 60 80 Piperacillin/Taz Cefepime

5、Amikacin Ceftazidime Meropenem Piperacillin Cefoperazone/Sul Imipenem Ticarcillin/Cla Ciprofloxacin Gentamicin Cefoperazone Aztreonam 05 Pae 442 （二）全国监测资料 （针对革兰阴性杆菌） Percentage susceptibility Gram-negative isolates, 2003 85 61 73 NA 32 32 70 75 49 51 75 53 0 20 40 60 80 100 Im i pene m Ceft a zidi m

6、e Cefp/ S ulba c t M K82 6 (M K) Cefot a x im e Ceft r ia x one Cefi pime P ip/ tazoba c t Tic a r/ Cla v Ge nt a mi c in A mi k a c in Cipro floxa c in P e rcen t N e w N C C L S E S B L B p t s Per cen tag e Su scep ti b i l i ty : Po o l Of C h i n a Gr am-N eg ati v e i so l ates , N = 2005 Pts

7、= 1724 Percentage of susceptibility E.coli, 2003 100 49 66 NA 42 44 70 85 33 35 85 22 0 20 40 60 80 100 Im i pene m Ceft a zidi me Cefp/ S ulba c t M K82 6 (M K) Cefot a x im e Ceft r ia x one Cefi pime P ip/ tazoba c t Tic a r/ Cla v Ge nt a mi c in A mi k a c in Cipro floxa c in P e rcen t N e w N

8、 C C L S E S B L B p t s Per cen tag e Su scep ti b i l i ty : Po o l Of C h i n a Esch er i ch i a co l i , N = 405 Pts = 388 1994-2003间 1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率 （ NPRS） 50 60 70 80 90 100 1994 1995 1996 1998 1999 2000 2001 2002 2003 年份 敏感率 亚胺培南 头孢他啶 头孢噻肟 头孢吡肟 哌酮 / 舒巴坦 哌拉 / 他唑 环丙沙星 Percentage of susceptib

9、ility K.pneumoniae,2003 99 57 75 NA 54 55 81 79 52 68 82 61 0 20 40 60 80 100 Im i pene m Ceft a zidi me Cefp/ S ulba c t M K82 6 (M K) Cefot a x im e Ceft r ia x one Cefi pime P ip/ tazoba c t Tic a r/ Cla v Ge nt a mi c in A mi k a c in Cipro floxa c in P e rcen t N e w N C C L S E S B L B p t s P

10、er cen tag e Su scep ti b i l i ty : Po o l Of C h i n a K l eb s. p n eu mo n i ae , N = 337 Pts = 331 1994-2003间 902株阴沟肠杆菌的总体敏感率 （ NPRS） 30 40 50 60 70 80 90 100 1994 1995 1996 1998 1999 2000 2001 2002 2003 年份 敏感率 亚胺培南 头孢他啶 头孢噻肟 头孢吡肟 哌酮 / 舒巴坦 哌拉 / 他唑 环丙沙星 Percentage of susceptibility E.cloacae, 20

11、03 97 48 64 NA 39 36 68 68 33 51 79 55 0 20 40 60 80 100 Im i pene m Ceft a zidi me Cefp/ S ulba c t M K82 6 (M K) Cefot a x im e Ceft r ia x one Cefi pime P ip/ tazoba c t Tic a r/ Cla v Ge nt a mi c in A mi k a c in Cipro floxa c in P e rcen t N e w N C C L S E S B L B p t s Per cen tag e Su scep

12、ti b i l i ty : Po o l Of C h i n a En ter o b acter cl o acae , N = 179 Pts = 176 1994-2003年 2464 株绿脓杆菌总体敏感率 （ NPRS） 40 50 60 70 80 90 100 1994 1995 1996 1998 1999 2000 2001 2002 2003 年份 敏感率% 亚胺培南 头孢他啶 头孢吡肟 哌拉 / 他唑 哌酮 / 舒巴坦 阿米卡星 庆大霉素 环丙沙星 Percentage susceptibility P.aeruginosa, 2003 69 80 73 NA 8 1

13、6 71 80 57 57 76 69 0 20 40 60 80 100 Im i pene m Ceft a zidi me Cefp/ S ulba c t M K82 6 (M K) Cefot a x im e Ceft r ia x one Cefi pime P ip/ tazoba c t Tic a r/ Cla v Ge nt a mi c in A mi k a c in Cipro floxa c in P e rcen t N e w N C C L S E S B L B p t s Per cen tag e Su scep ti b i l i ty : Po

14、o l Of C h i n a Pseu d o mo n as aer u g i n o sa , N = 448 Pts = 426 二、细菌获得耐药性的条件 存在耐药机制（天然、突变、获得） 抗菌药物的选择作用 耐药突变株的播散 MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系 美国，纽约 大量使用亚安培南的后果 P 0.001 P 0.05 Rahal JJ, et al. JAMA 1998;280:1233 1995 1996 多耐药的肺炎克雷伯菌 8 0 变化 % 头孢菌素类（克） 5558 1106 - 80 亚胺培南（克） 197 474 + 141 耐头孢他定的肺炎克雷伯菌 15

15、0 84 - 44 每 1,000 住院日 0.75 0.48 - 36 亚胺培南耐药的铜绿假单胞菌 67 113 + 69 亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药 的相关性研究 Lepper PM, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:2920-2925. 0 5 10 15 20 25 30 35 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 环丙沙星的耐药率 0 50000 100000 150000 200000 250000 氟喹诺酮使用量 ( 千克 ) P . a e r u g i n o s a A l l

16、o r g a n i s m s K i l o g r a m s 耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系 Years Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888 关键词： “抗菌治疗的 附加损害 ” “附加损害 ” 一词指的是抗菌治疗 引起的生态学不良反应 : 选择出耐药菌株， 出现不希望的发展 :如耐药菌的定 殖或感染。 Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345. 对抗生素耐药菌的选择作用 使用头孢菌素和喹诺酮导致的 “ 附加损害 ” 药物种类，选择的病原体 第三代头孢菌素

17、 耐万古霉素的肠球菌 (VRE) 产超广谱 -内酰胺酶的克雷白菌 耐 -内酰胺类的不动杆菌 艰难梭状芽孢杆菌 喹诺酮类 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（ MRSA） 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌，耐碳青霉烯的非发酵菌，包括铜绿假单胞菌 引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345. 耐药是选择出来的 敏感菌落中存 在着自发的突 变菌株 药物治疗 Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800 给予抗菌治疗后 ，因为敏感菌株 的相继死亡，突 变菌株被选择出 来 在治疗过程中 耐药

18、成为临床 表现 耐药的克隆 在过去曾是 敏感的菌落 中生长 共选择的一般机制 对 X敏感 (MIC 8 mcg/ml) 对 X耐药 (MIC 64 mcg/ml) X 20 mcg/ML 对 Y耐药 (MIC 64 mcg/ml) 敏感菌落中存在着自发 的突变菌株（同时对 X 和 Y抗生素耐药） 给予 X抗菌素后，因为 敏感菌株的相继死亡， 突变菌株被选择出来 耐药的克隆繁殖并成为临 床表现，同时对 X和 Y耐药 ，即使没有使用 Y抗菌素 三代头孢菌素过量使用 - ESBLs 大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科 MRSA 甲氧西林耐药金葡菌 VRE 万古霉素耐药肠球菌 减少抗生素使用以减少耐药 优化

19、抗生素使用以减少耐药 三、合理使用抗菌药物的策略 处方干预 （一）减少抗生素整体用量 规范使用 指南 咨询专家 抗生素的广泛应用 台湾 , 2001年以前 社区抗生素的广泛应用 65.4% 用于呼吸道感染（ RTI） : 1/3 用于急性上呼吸道感染（ URTI） 医院外科预防的不合理应用 (使用时机和持续时间 ) ICUs内的广泛应用 农业和畜牧业的广泛应用 耐万古霉素肠球菌 VRE, 环丙沙星耐药的沙门菌 Hsueh PR et al. Microbial Drug Resist 2001;7:373-82. Luh KT et al. Antimicrob Agents Chemothe

20、r 2000;44:3374-80. Liu YC. Lancet 1999;354:1360. Chiu CH et al. N Engl J Med 2002;346:413-9. McDonald LC et al. J Formos Med Assoc 2001;100:5-13. McDonald LC et al. J Microbiol Immunol Infect 2001;34:97-102. 耐药控制策略 台湾疾控中心： COA-2001 从非处方药品清单中剔除 Antibiotic 在上呼吸道感染 URTI中控制使用 外科预防的合理应用 Antibiotic interv

21、ention in hospital settings 减少动物应用 我国政策 非处方 处方 医保限制 处方限制 抗菌药物临床应用指导原则 督察 医药分离？ （二）替换抗菌药物以减少耐药 替换抗菌药物 使用低耐药倾向的药物 使用顺序 在个体中 在病房中（ 多样化选择 vs 轮换使用 ) 理想的替换抗菌药物的条件： 考虑疗效问题 替换抗菌药物一定是有效的 考虑耐药问题 不引起自身耐药 不引起其它抗菌药物的耐药（ 附加损害 ） 抗生素干预策略 (Antibiotics intervention) 定义： 针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行，以治疗耐药菌感染、 控制耐药菌流行为目的，策略性选择抗

22、感染用药方案。 步骤： 减少三代头孢菌素的使用 预防并减少 ESBLs发生 预防并减少耐万古霉素肠球菌（ VRE)发生 替代三代头孢菌素 用于进行抗生素干预药物选择： 对主要耐药细菌有效 目的不同，选用药物不同。如针对 ESBLS、 AmpC等 不同目的选择对应药物。 不应诱导出其他耐药菌 已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性 临床干预有效的依据 抗生素干预 (替代三代头孢 )用药后的结果 哌拉西林 /他唑巴坦 头孢吡肟 亚胺培南 抗菌谱 广，包括厌氧菌，肠球 菌，难辨梭菌 较广，对厌氧菌，肠球 菌和难辨梭菌无效 广，包括厌氧菌肠球菌 和难辨梭菌 对厌氧菌活性 + - + 对 ESBL活性 +

23、 - + 对绿脓杆菌活性 + + + 临床疗效 中 -重度感染 中 -重度感染 重度感染 抗生素干预使用 文献报道 + + + 抗生素干预使用 后结果 降低 ESBL， VRE, MRSA, CD发生率，同时恢复三 代头孢敏感性，药物本 身耐药率不升高 * 降低 ESBL发生率，恢 复三代头孢敏感性 , 但引起 VRE显著上升 * 降低 ESBL发生率， 但耐亚胺培南绿脓杆菌 和耐亚胺培南鲍曼不动 杆菌爆发 * *Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37 *Smith, et al. 1999 (Chest ) *Kerry M. Empey, et al, P

24、harmacotherapy 22(1):81-87, 2002 Ch a n g e in In c id e n c e o f Res is t a n t O r g a n is m s 0 50 100 150 1995 1996 N u m b e r 产 E S B L 肺克 耐亚安培南绿脓杆菌 Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37 纽约 M.C.Queens医院： 1995-96 抗生素干预结果 2004年最新抗生素干预试验报道 阿根廷的一家 250张病床的教学医院 试验时间为 2002年 7月 2003年 6月 第一阶段为 “ 基线期 ”

25、 ， 2002年 7-12月，主要使用广谱头孢菌素 (头 孢他啶 )作为经验用药 第二阶段为 “ 干预期 ” ，由药房控制，几乎全部广谱头孢菌素 (头孢 他啶 )被哌拉西林 /他唑巴坦所替代 观察 2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率 间的差异与相关性 Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2004 Feb. 48(2):392-395 试验背景 2004年最新抗生素干预试验报道 -试验结果 Carlos Bantar, et al, Antimicrobial Agents and Chemotherapy,

26、 2004 Feb. 48(2):392-395 项目 抗生素干预前 ( 02年 7-12月 ) 抗生素干预后 ( 03年 1-6月 ) P值 头孢他啶用量 (DDD/1000住院日 ) 17.73 1.14 P0.0001 哌拉西林 /他唑巴坦 用量 (DDD/1000住院日 ) 0 30.57 P0.05 万古霉素用量 (DDD/1000住院日 ) 8.35 9.83 P0.05 产 ESBL肺克分离率 (%) 68.4 37.5 P=0.012 耐头孢他啶奇异变 形杆菌分离率 (%) 57.9 29.4 P=0.012 Pena, et al, Antimocrob Agents Che

27、mother 1998; 42: 53-8 西班牙巴塞罗那 Bellvitge医院 抗生素干预策略 的成效 I C U I n c i d e n c e R a t e s 0 1 2 3 4 5 6 7 9 3 年1 - 4 月 5-8月 9-12月 9 4 年1 - 4 月 5-8月 9-12月 9 5 年1 - 4 月 5-8月 9-12月 N o. of E pi s od e s / 1 0 0 0 pt . da y s 0 50 100 150 200 D D D / 1 0 0 0 pt . da y s 产E S B L 肺克 非产E S B L - 肺克 三代头孢用量 9

28、3年 18月 ESBLs日益严重 93年 9 月 减少 三代头 孢菌素 使用增 加亚胺 培南的 使用 94年 1 月 特治 星加入 干预， 与亚胺 培南同 时使用 94年 5月 开始增加特治星用量，同时减少亚胺 培南和三代头孢使用后， ESBLs发生率才开始 明显下降 克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果 Rice L et al. Clin Infect Dis 1996;23:118-24 Rice L. Pharmacotherapy 1999;19(8 Pt 2):120S-128S 0 5 10 15 20 25 30 Q4 93 Q1 94 Q2 Q3 Q4 Q1 95 Q2 Q3

29、Q4 Q1 96 Q2 Q3 Q4 Q1 97 Q2 Q3 0 100 200 300 400 500 600 700 800 头孢他啶耐药率 Pip/Tazo耐药率 头孢他啶用量( g ) Pip/Tazo用量(g/10) 耐药率 (%) 抗生素用量 (g) 多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行 医院 A 慢性病患者，长期留置尿管 医院 B 急性病患者，尤其是实体器官移植病房 PFGE 医院 A为单克隆株 医院 B为多克隆株 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 Dr. Patte

30、rson 进行的抗生素干预试验 干预措施 医务人员的宣教 上级医生查房 内科大查房 减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克 氏菌的感染 不实行限制抗生素的政策 强调感染控制措施 接触隔离 对尿或粪便培养进行监测 (医院 A) Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 Dr. Patterson 进行的抗生素干预试验 抗生素使用与耐药性 : 医院 A Patterson J et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:455-458

31、0 5 10 15 20 25 30 35 40 Q1 Q2 Q3 Q4 Q1 Q2 Q3 Q4 % R e s i s t a nc e 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 A nt i bi ot i c D a y s / 1 0 0 0 pt . da y s C e f t a z i d i m e R e s P i p / T a z o R e s C e f t a z i d i m e U s e P i p / T a z o U s e 97 98 Intervention Patterson J et al, Infection Contr.

32、and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 抗生素使用与耐药性 : 医院 B 0 5 10 15 20 25 30 J a n- J un J ul - D e c J a n- J un J ul - D e c J a n- J un J ul - D e c % R e s i s t a n c e 0 20 40 60 80 100 120 140 A n t i b i o t i c D a y s / 1 0 0 0 p t . d a y s C e f t a zi d i m e R e s P / T R e s C e f

33、t a zi d i m e U s e P / T U s e 96 97 98 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital Epidemiology, 2000; 21:455-458 A医院 +B医院结论 减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌 拉西林 /他唑巴坦的耐药率 哌拉西林 /他唑巴坦用量增加，哌拉西林 /他 唑巴坦本身的耐药率不增加 由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少，亚胺培 南的用量相应减少 抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆 菌减少 Patterson J et al, Infection Contr.and Hospital

34、Epidemiology, 2000; 21:455-458 三代头孢是 ESBLs和 AmpC酶的诱导剂，哌拉西林 /他唑巴坦的诱导性极低 目前细菌对哌拉西林 /他唑巴坦耐药的主要原因 过度使用三代头孢菌素后诱导细菌产 ESBLs和 AmpC酶造成的 多重耐药和交叉耐 药 ， 而不是使用哌拉西林 /他唑巴坦引起。 产 ESBL和 AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染，造成了耐药菌分离率高 哌拉西林 /他唑巴坦使用 、三代头孢用量 去除 ESBLs和 AmpC酶的诱导因素 降低产 ESBLs和 AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林 /他唑巴坦耐药率降低，三代头孢敏

35、感性恢复 哌拉西林 /他唑巴坦用量增加，耐药率降低的解释 Jan E. Patterson et al, Infection Control and Hospital Epidemiology, Vol. 21, No. 7, 2000 组成跨学科工作小组 感染科医师 药剂师 1994-1997三年的研究期 干预措施 减少第三代头孢菌素的使用 减少亚胺培南和万古霉素的使用 增加广谱青霉素 /酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用 增加感染控制的措施 美国印地安那州 Methodist医院抗生素干预研究 （ VRE干预） 微生物学专家 感染控制人员 Smith, et al. 1999 (Chest )

36、 通过抗生素干预措施控制 VRE的 发生率 -1 肿瘤病房的 VRE寄殖率 50% 经验性治疗所选用抗生素 (每阶段 4个月时间 ) 第 1阶段 头孢他啶 2a和 2b阶段 用哌拉西林 /他唑巴坦替换头孢他啶 第 3阶段 重新用头孢他啶 Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6. VRE 寄殖率 (% ) 第 1阶段 第 2阶段 第 3阶段 1-4个月 5-8个月 13-16个月 停用头孢他啶 开始用哌拉西林 /他唑巴坦 停用哌拉西林 /他唑巴坦 重新用头孢他啶 9-1

37、2个月 0 10 20 30 40 50 60 57% 29% 8% 36% 18. Bradley SJ, Wilson AL, Allen MC, et al. J Antimicrob Chemother 1999 Feb;43(2):261-6. 哌拉西林 /他唑巴坦不宜用于治疗明确的 VRE感染 控制 VRE的发生率 -2 *细菌对哌拉西林 /他佐巴坦的耐药率 耐药性的比率 (%) 病菌 1994 1998 VRE发生率 16 6 阴沟杆菌 * 61 28 产气杆菌 * 63 11 不动杆菌属 * 17 0 粘质沙雷菌 * 20 0 MRSA发生率 34 23 Smith, et a

38、l. 1999 (Chest ) 美国印地安那州 Methodist医院抗生素干预研究 哌拉西林 /他佐巴坦的耐药率 其它多项研究的结果 年份 作者 被替换药物 被替换的头孢 菌素的比例 替换用的药物 ESBL阳性 率降低幅度 1993 Meyer 头孢他啶 73% 亚胺培南 177% 1996 Rice 头孢他啶 50% 哌拉西林 /他唑巴坦 30%10% 1996 Pena 三代头孢 83% 哌拉西林 /他唑巴坦 亚胺培南 40%0 1998 Rahal 所有头孢 菌素 80% 亚胺培南 20%14% 1999 Landman 头孢噻肟 头孢他啶 89% 66% 氨苄西林 /舒巴坦 哌拉西

39、林 /他唑巴坦 34%12% 2000 Patterson 头孢他啶 医院 A： 71% 医院 B： 27% 哌拉西林 /他唑巴坦 A:22%5% B:10%5% 小结 1、目前我国革兰阴性杆菌的耐药特点 2、哌拉西林 /他唑巴坦的抗菌特点 肠杆菌科细菌 产酶是主要耐药机制 碳青酶烯类抗生素（ MEM， IMP）作用最强，基本 没有耐药。 其次是加酶抑制剂复合抗生素（ PTA 、 CSL ），头 孢吡肟、头孢他啶和阿米卡星。 头霉素对大肠、肺克有较好的体外活性，但对阴沟、 产气肠杆菌较差。 头孢噻肟的耐药性较高（ CTX-M）。 大肠埃希菌对氟喹诺酮类（ CIP）的耐药问题严重。 非发酵糖 G

40、N 耐药机制复杂， MDR / PDR 对碳青酶烯类抗生素的耐药率上升。 加酶抑制剂复合抗生素（ PTA 、 CSL ）、头 孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、阿米卡星的作 用相对较强 （不相上下）。 有时需要联合用药。 需加强消毒隔离，防止耐药菌株院内传播。 上海市十一五规划纲要： “ 打造资源节约型、环境友好型的城 市 ” 关键词：环境友好型 治疗感染性疾病时，也要使用“环境友好 型”抗菌药物！ 哌拉西林 /他唑巴坦的抗菌特点 广谱青霉素（哌拉西林） + 酶抑制剂（他 唑巴坦） 抗菌谱广，覆盖肠杆菌科、非发酵菌和 厌氧菌，对铜绿假单胞菌有较好的活性 对包括 ESBL在内的 -内酰胺酶稳定 对耐药细菌的选择性较低 忠告 没有一种抗生素能完全避免耐药问题 尽量减少不必要的使用 尽量避免使用高选择性的品种（附加损害） 使用抗生素不能取代良好的感染控制措施