糖蛋白、蛋白聚糖和细胞外基质

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1、目录 糖蛋白、蛋白聚糖 和细胞外基质 Glycoprotein, Proteoglycan and Extracellular Matrix 第 19章 目录 糖类 单糖 多糖 糖复合物 (glycoconjugates) 糖蛋白 (glycoprotein) 蛋白聚糖 (proteoglycan) 糖脂 (glycolipids) 目录 糖蛋白 Glycoprotein 第一节 目录 一种或多种糖以共价键连接到肽链上的蛋白质。 蛋白质含量较多，糖所占比例变动大，表现为 蛋白质的特性。 分布 细胞膜、溶酶体、细胞外液 糖蛋白 目录 葡萄糖 (Glu) 半乳糖 (Gal) 甘露糖 (Man) N

2、-乙酰半乳糖胺 (GalNAc) 岩藻糖 (Fuc) N-乙酰葡萄糖胺 (GlcNAc) N-乙酰神经氨酸 (NeuAc) （一）糖蛋白聚糖分为 N-连接和 O-连接型两种 一、糖蛋白糖链的结构 聚糖中 单糖的种类： 目录 糖蛋白糖链的 N-连接型和 O-连接型 连接 方式 N-连接 ： O-连接 ： 目录 （二） N-连接糖蛋白 的糖基化位点为 Asn-X- Ser/Thr 糖蛋白的糖链与蛋白部分的 Asn-X- Ser序列的天氡酰胺氮以共价键连接称 N- 连接糖蛋白 。 定义： 目录 N-连接糖蛋白中 Asn-X-Ser/Thr三个氨基 酸残基的序列子称为 糖基化位点 。 糖蛋白分子中聚糖

3、结构的不均一性称为 糖型 (glycoform)。 目录 （三） N-连接聚糖可分为 3型 高甘露糖型 复杂性 杂合型 都有一个五糖核心 Man Man Man GlcNAc GlcNAc Asn 目录 目录 （四） N-连接寡糖的合成是以长萜醇作为 聚糖载体 N-连接寡糖是在内质网上以长萜醇作为糖链 载体 ， 先合成含 14糖基的寡糖链 ， 然后转移至肽 链的糖基化位点上 ， 进一步在内质网和高尔基体 进行加工而成 。 每一步加工都由特异的糖基转移酶或糖苷酶 催化完成 ， 糖基必须活化为 UDP或 UDP的衍生物 。 目录 长萜醇 -P-P聚糖的合成 目录 3型 N-聚糖的加工过程 目录 （

4、五） O-连接糖蛋白 糖蛋白糖链与蛋白部分的丝 /苏氨酸残基的 羟基相连，称为 O-连接糖蛋白。 O-连接寡糖有 N-乙酰半乳糖与半乳糖构 成核心二糖，核心二糖可重复延长及分支，再 接上岩藻糖、 N-乙酰葡萄糖胺等单糖。 定义 O-连接寡糖结构 目录 O-连接寡糖在 N-乙酰半乳糖基转移酶的 作用下 ， 在多肽链的丝 /苏氨酸的羟基上连接 上 N-乙酰半乳基 ， 然后逐个加上糖基直至 O- 连接寡糖链的形成 。 O-连接寡糖合成 目录 （六）蛋白质 -N-乙酰氨基葡萄糖基化是可 逆的单糖基修饰 -N-乙酰氨基葡萄糖 (-N-acetylglucosamine， O-GlcNAc)糖基化修饰 ，

5、 主要发生于膜蛋白和 分泌蛋白 。 O-GlcNAc糖基化修饰是通过 O-GlcNAc糖基转 移酶 (O-GlcNAc transferase, OGT)作用 ， 将 - N-乙酰氨基葡萄糖以共价键方式结合于蛋白质 的 Ser/Thr残基上 。 目录 O-GlcNAc糖基化蛋白质的解离需要特异性 的 -N-乙酰氨基葡萄糖酶 (O-GlcNAcase)作 用 ， O-GlcNAc糖基化与去糖基化是个动态 可逆的过程 。 O-GlcNAc 糖 基 化 位 点 常 位 于 蛋 白 质 Ser/Thr磷酸化位点处或其邻近部位 。 糖基 化后即会影响磷酸化的进行 ， 反之亦然 。 目录 （七）糖组学 糖

6、组学 则包括聚糖种类、结构鉴定、糖 基化位点分析、蛋白质糖基化的机制和功能 等研究。 糖组 (Glycome)是指一种细胞或一个生 物体中全部聚糖种类。 目录 二、糖蛋白分子中聚糖的功能 保护糖蛋白不受蛋白酶的水解，延长其半衰 期； 蛋白质的聚糖也可起屏障作用，影响糖蛋白 的作用； 聚糖还可以避免蛋白质中抗原决定簇被免疫 系统识别而产生抗体。 （一） 聚糖可影响糖蛋白生物活性 目录 （二）糖蛋白聚糖加工可参与新生肽链折叠 参与新生肽链的折叠并维持蛋白质的正确 的空间构象； 糖蛋白的糖基化与肽链的折叠及分拣密切 相关 。 目录 （三）糖蛋白聚糖可参与维系亚基聚合 具有功能的糖蛋白的二聚体，往往依

7、靠 糖 -蛋白或糖 -糖相互作用维系亚基的聚合和 构象。 （四）聚糖对蛋白质在细胞内的分拣、投送 和分泌中的作用 有些蛋白质的投送信号存在于肽链内， 但有些是与其糖链有关。 目录 （五）糖蛋白聚糖具有分子间的识别作用 聚糖中单糖分子连接的多样性是 聚糖起到 分 子识别作用的基础。 受体与配体识别和结合也需聚糖的参与。 细胞表面糖复合物的聚糖还能介导细胞 -细胞 的结合。 目录 蛋白聚糖 Proteoglycan 第二节 目录 蛋白聚糖 是 一条或多条糖胺聚糖以共价键与核 心蛋白形成的 大分子糖复合物 化合物。 糖占比例大，约一半以上，具有多糖性质。 分布于软骨、结缔组织、角膜基质、关节滑液、

8、粘液、眼玻璃体等组织。 目录 蛋白聚糖的结构 组成 核心蛋白 糖胺聚糖 糖胺 糖醛酸 葡萄糖胺 半乳糖胺 葡萄糖醛酸 艾杜糖醛酸 目录 一、 糖胺聚糖是含已糖醛酸和已糖胺 组成的重复二糖单位 糖胺聚糖（ glycosaminoglycan, GAG）曾称为 粘多糖、氨基多糖和酸性多糖等。 硫酸软骨素类 (chordroitin sulfates) 硫酸皮肤素 (dermatan sulfate) 硫酸角质素 (keratan sulfate) 透明质酸 (hyaluronic acid) 肝素 (heparin)和硫酸类肝素 (heparan sulfate) 体内重要的糖胺聚糖（ 6种）：

9、目录 目录 二、核心蛋白 均含有结合糖胺聚糖 的结构域 核心蛋白（ core protein） 为与糖胺聚糖 链共价结合的蛋白质。 核心蛋白均含有相应的糖胺聚糖取代结构 域，一些蛋白聚糖通过这一结构锚定在细 胞表面或细胞外基质的大分子中。 目录 1. 大分子聚集型胞外基质蛋白聚糖 2. 小分子富含亮氨酸胞外基质蛋白聚糖 3. 跨膜胞内蛋白聚糖 按核心蛋白和糖链成分的差别，蛋白聚糖分类： 目录 透明质酸 连接蛋白 核心蛋白 硫酸角质素 硫酸软骨素 糖蛋白亚基 骨骺软骨蛋白聚糖聚合物 蛋白聚糖聚合物 目录 三、核心蛋白逐一加上糖基而形成 蛋白聚糖 在内质网上合成核心蛋白多肽链 ， 同时在高 尔基体

10、内进行糖链延长或加工 。 多糖链的形成是由单糖逐个加上去的 ， 糖醛 酸由 UDPGA提供；单糖要由 UDP活化；硫酸 由 PAPS提供；糖胺氨基来自于 Gln。 目录 四、蛋白聚糖是细胞间基质重要成分 在基质中蛋白聚糖和弹性蛋白、胶原蛋白 以特殊方式连接，构成基质的特殊结构。这与 细胞的粘附、迁移、增殖和分化等有关。 抗凝血（肝素） 参与细胞识别结合与分化（细胞表面的硫酸素） 维持软骨机械性能（硫酸软骨素）等 1. 构成细胞外基质 2. 其它功能 目录 每一聚糖都有一个独特的能被蛋白质阅读 ， 并与蛋白质相结合的三维空间构象 ， 即 糖密 码 (sugar code)。 聚糖作为信息分子作用

11、 特异的聚糖结构被细胞用来编码若干重要信 息 ， 诸如糖蛋白的胞内定向转运 、 细胞与细 胞的相互作用 、 组织与器官发育以及细胞外 信号转导等 。 目录 细胞外基质 Extracellular Matrix, ECM 第三节 目录 细胞外基质 (extracellular matrixc， ECM) 分布在各组织细胞和细胞间的胞间隙或 胞间膜。 细胞外由纤维状胶原、透明质酸、蛋白 聚糖和糖蛋白以不同比例组成的细胞间质。 目录 结构蛋白，如： 胶原 (collagen) 专一蛋白 ， 如： 纤连蛋白 (fibronectin, Fn)、 层粘蛋白 (laminin, Ln) 蛋白聚糖 ECM的

12、主要成分： 目录 一、胶原 胶原 (collagen)是结缔组织的主要蛋白质成分。 主要由结缔组织成纤维细胞所分泌，某些上皮 细胞也能分泌的某些类型的胶原蛋白。 分布于骨、皮肤、血管壁、肌腱、韧带、肌 肉、软骨、角膜等。 起支架、维持组织构型、机体运动等多项作用。 目录 （一）胶原的分子组成和分型 胶原经超速离心后可分得 3个组分 ， 即 、 、 ， 其中 和 组分分别是 组分的二聚体和 三聚体 。 组分又分为 1, 2, 3和 4， 它们在 氨基酸组成上有所不同 ， 但肽链长度近似 。 目录 5型胶原蛋白的结构及组织分布 类型 肽链类型 分子形式 成分 组织分布 I 1(I);2(I) 1(

13、I)22(I), 1(I)3 羟赖氨酸较低 ,聚 糖少 ,较纤维较宽 肌腱 ,骨 ,皮肤 ,角 膜 ,韧带占体内胶 原蛋白总量 90% 1( ) 1( )3 羟赖氨酸较高， 聚糖较多，纤维 较窄 软骨眼玻璃体 ,椎 间盘 1( ) 1( )3 羟赖氨酸较高， 羟脯氨酸较高， 聚糖较少 血管 ,肌肉 ,皮肤 , 内脏 1( );2( ); 3( );4( ); 4( ) 1( )22( )及其 它形式 羟赖氨酸较高 ,聚 糖较多 基底膜 2( ) 3(V) 1( )3 1( )22( ) 1( )2( )3( ) 羟赖氨酸较高 ,聚 糖较多 平滑肌细胞 ,胚胎 组织 ,腹膜 ,胎盘 , 皮肤 ,

14、骨 目录 （二）胶原蛋白 C端非螺旋结构域与内皮抑素 XVIII型胶原蛋白 C端非螺旋结构域的氨基酸序 列含有内皮抑素 (endostatin)的全部序列 ， 推 测组织中的 XVIII胶原蛋白 C端非螺旋结构域受 蛋白酶水解 ， 产生内皮抑素 ， 发挥抑制内皮细 胞生长作用 。 不同胶原蛋白 C端非螺旋结构域能产生不同内源 性血管生成抑制剂，它们都有显著的抑制血管 内皮细胞生长和迁移、抑制肿瘤细胞增殖和迁 移等作用。 目录 内源性血管生成抑制剂 来源及分子大小 内皮抑素 (endostatin) XVIII型胶原 C端非螺旋结构域 (184aa) 休眠蛋白 (restin) XV型胶原 C端

15、非螺旋结构域 (180aa) 内皮生长抑制蛋白 (vastatin) VIII 型胶原 C端非螺旋结构域 (164aa) 阻碍蛋白 (arrestin) IV型胶原 1链 NC1区 (180aa) 肿瘤抑素 (tumstatin) IV型胶原 3链 NC1区 (180aa) 血管能抑素 (canstatin) IV型胶原 2链 NC1区 (227aa) 内源性血管生成抑制剂种类和来源 目录 胶原蛋白由 3条肽链以 右手螺旋形成棒状结构。 富含甘氨酸（占 1/3）和脯氨酸（占 1/4）， 特含有羟赖氨酸和羟脯氨酸，缺色氨酸和半胱氨 酸，甚少酪氨酸。 （三）胶原的氨基酸组成和空间构象特点 目录 （

16、四）胶原微纤维 (collagen fibril) 若干具有三股螺旋结构的 型原胶原分子 通过侧向排列，聚集成直径为 50 200nm的微 纤维。 目录 原胶原分子侧向共价连接的醛醇交联反应 C-(CH2)2-CH2-CH2-NH3+ N C N O H +H3N-CH2-CH2-(CH2)2-C H C O N H 赖氨酸氧化酶 C-(CH2)2-CH2-C N C N O H O H C-CH2-(CH2)2-C H C O N H O H 赖氨酸 赖氨酸 醛衍生物 醛衍生物 目录 C-(CH2)3-CH N C N O H OH CH-(CH2)2-C H C O N H O H C 醛

17、醇缩合 C-(CH2)3-CH N C N O H C-(CH2)2-C H C O N H CHO 去 H2O 目录 二、纤连蛋白 纤连蛋白 (fibronectin, Fn)是广泛存在于细胞 外基质 、 基底膜和各种体液 （ 血浆 、 组织间 液 、 淋巴液 、 关节腔滑液 、 羊水 ） 中的一种 多功能糖蛋白 。 多为二聚体形式 ， 也有以多聚体形式存在 。 目录 由分子量为 25万的单体组成的二聚体 。 它 的一级结构由 3种不同类型的内在序列同源结 构重复出现而构成 。 （一） Fn的分子结构： 目录 参与许多生理活动 ， 例如：细胞的形态 、 增殖 、 分化及个体发育 、 生殖 、 信息传递 、 凝 血 、 组织修复等 。 （二） Fn的功能 目录 层粘连蛋白 (laminin, Ln)由三条多肽链组成的 多结构域构成的糖蛋白，即 型胶原基质。 分布在所有组织的基膜上。 三、层粘连蛋白 目录 由三条多肽链 （ 1 条 A链和 2条 B链 ） 通过二硫键构成 ， 3条链排列成十字 架形 。 （一） 层粘连蛋白分子结构 目录 主要介导上皮细胞及内皮细胞糖粘附 ， 而 影响细胞的生长 、 分化和运动 。 新近发现 ， Ln可能与某些疾病 （ 糖尿病 、 肾病 、 内风湿关节炎 、 感染等 ） 和肿瘤细胞的 浸润 、 转移有重要关系 。 （二） Ln的功能