细胞亚群进展及临床意义

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1、T细胞亚群进展及临床意义 1 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室 2 医学免疫学 上海第二医科大学免疫教研室 3 T 细胞亚群与功能 根据 TCR种类 TCR-1（ TCR）， TCR-2（ TCR ） 根据 TCR-2（ TCR ）表达 CD4或 CD8的不同 CD4+T 分子表型为 CD2、 CD3、 CD4 CD8+T 分子表型为 CD2、 CD3、 CD8 根据功能 Th、 Tc、 Ts、 TDTH 根据对抗原的应答不同 初始 T细胞、抗原活化过的 T细胞、记忆性 T细胞 T细胞亚群 CD4 + 、 CD8 +亚群 CD4+T细胞识别由 1317个氨基酸残基组成的抗原肽，并受 自身

2、的 MHC II类限制。 CD8 + T细胞识别 810个氨基酸组成的抗原肽，并受 MHC I类限制。 TCRT细胞和 TCRT细胞 6 Th、 Tc、 Ts和 TDTH细胞 Th细胞 根据所分泌的细胞因子不同，将 其分为 Th0、 Th1和 Th2亚型。 Tc细胞 Tc1细胞主要分泌 IFN； Tc2细胞 则主要分泌 IL-4、 IL-5和 IL-10。 Ts细胞 TDTH 主要为 CD4 + Th1 7 （一） TCR T细胞 和 TCR T细胞 TCR 极大多态性 极少多态性 分布 外周血 60-70% 5-15% 组织 外周淋巴组织 黏膜上皮 表型 CD3+CD2+ 100% 100%

3、 CD4+CD8- 60-65% 20-50% CD4-CD8+ 30-35% 20-50% CD4-CD8- 5% 50% 识别抗原 8-17aa 简单多肽、 HSP、脂类、多糖 MHC限制 经典 MHC分子 MHC类似分子 辅助细胞 Th细胞 杀伤细胞 Tc细胞 Tc细胞 特性 TCR T细胞 TCRT细胞 按 CD分子不同 按功能不同 T细胞 CD4 T细胞 CD8 T细胞 辅助性 T细胞 (Th) 细胞毒性 T细胞 (CTL或 Tc) 抑制性 T细胞 (Ts) CD4 T细胞 CD表型： CD3+CD4+CD8-，主要为 Th细胞亚群 识别抗原时受 MHC- 类分子限制 通过分泌细胞因

4、子发挥效应功能 CD4 T细胞 (部分 )也具有细胞杀伤 功能 作用特点 1.CD4+Th细胞及其功能 2. CD8 T细胞 CD表型 ： CD3+CD8+CD4-，主要为 CTL细胞亚群 识别抗原时受 MHC- 类分子限制 免疫调节作用 , 如释放 IFN-、 TNF-和 TNF-等细胞因子 具有细胞杀伤功能 作用特点 CD8+杀伤性 T细胞 CTL的主要作用是直 接杀伤靶细胞，有两种机制：细胞裂解 和细胞凋亡 12 CTL 杀伤靶细胞的机制 13 CD8+Tc细胞（ CTL）及其功能 免疫应答的主要效应细胞 ，在肿 瘤免疫和抗病毒免疫中发挥重要 作用（ 抗肿瘤 ） 作用特点： 特异直接杀伤

5、靶细 胞，在杀伤过程中自身不受损 伤，可反复连续杀伤。 作用机制： 细胞裂解（ cytolysis） 细胞凋亡 （ apoptosis） 抗肿瘤 Introduction of Th1/Th2 cells In 1986, T.R. Mosman and R.L. Coffman observed that individual clones of mouse helper T cells could be separated into two classes depending upon the specific cytokines the cells secrete in response

6、 to antigenic stimulation. Induction of Th1 and Th2 Responses Th2 Th1 Antigens IL-4 IL-12 IFN- APC Nave CD4 Effector Cells Sign al 2 Sign al 1 IL-2 IFN- IL-4 IL-5 IL-10 Cellular Immune Responses Humoral Immune Responses Leishmania major Infection in Mice Provides a Useful Model to Study Th1 and Th2

7、Differentiation and Memory in vivo Leishmania major infection: Mouse Models Balb/C BL/6 Th 1 response Death Recovery Th 2 response Signaling of IL-12 Receptor 1 2 T Y K 2 J A K 2 p40 p35 P P Y Stat4 P P Y Y IFN- Production Expression 1: Expressed on Th1, Th2, N.K., and B cells 2: Expressed on activa

8、ted Nave T, Th1, and N.K. cells Regulation Enhanced by: activation of -CD28, IL-2, IL-7, IL-15, IFN- (mouse), IFN- (human) Inhibited by: IL-4, IL-10, TGF-, PGE2, Dex Cytokines On Th1 Cell Development Pathogen APC CD4+ T Cell STAT4 TCR IFN- IFN-+ IL-27 TCCR/ WSX-1 IL-12 IL-12 IL-23 IL-12 IL-18 IL-18

9、Nave CD4+ Th1 Th1 Effector IL-12R1 2 IL-18R IL-18R IL-12R1 IL-12R1 IL-12R1 2 2 STAT1 T-bet IFN- T-bet STAT4 STAT4 NFKB GADD45 p3B IRAK NFKB 如果敲除 IL-12基因细胞免疫功能下降 80% T淋巴细胞的功能 (1)介导细胞免疫应答 (2)分泌细胞因子参与免疫调节 22 Interleukin-9 (IL-9)-producing T cells (Th9 Cells) 肥大细胞、过敏反应 Introduction Recently, two reports

10、 described a discrete subset of interleukin-9(IL-9)-producing T cells that might be closely related to the TH2-cell lineage. These IL-9-producing T cells seem to be a distinct population that does not show the characteristics of other described T-cell subsets-“TH9” cells. 25 26 TGF- deviates TH2 cel

11、ls to a “TH-9” fate IL-9-producing T cells could be generated from TH2 cells that were exposed to TGF- in vitro, even when the TH2 cells were highly polarized. IL-4 inhibits TGF-induced Foxp3+ T cells IL-4 actively inhibits the induction of Foxp3 in the presence of TGF-. The inhibition of Foxp3 expr

12、ession by IL-4 is mediated through the IL-4-STAT6 pathway. The Foxp3 can directly interact with GATA-3 and this association inhibits GATA-3 mediated transactivation of IL-5, which is one of its target genes. T Tc Th0 Tc2 Tc1 Treg Th2 Th1 Treg CD4+ CD8+ CD4+25+ 28 效应 -调控 过强和过弱 The Role of Suppressor

13、or Regulatory T Cells (Treg) in Immunity Introduction Regulation of immune responses to self- antigen is a complex process Maintaining self-tolerance Retaining the capacity to mount immune responses against invading microorganisms Discovery of Suppressor T Cells In 1995, Sakaguchi et al made the sem

14、inal observation: The transfer of CD4+ T cells which had been depleted of the the minor subpopulation (10%) of cells to nu/nu recepients induced organ- specific autoimmune diseases in the majority of recipients. The minor subpopulation of cells are CD4+CD25+ T cells. Discovery of Suppressor T cells

15、CD4+CD25+ Regulatory T cells A unique lineage of regulatory T cells capable of maintaining self tolerance in vivo 33 T CD8 CD4 CD4+ 25+ Th1 Tc2 Tc1 Th2 Th3 Tr1 Peripheral T lymphocyte 5-10% 30% Th4? 60% Thymus 34 Overview of phenotypes and functions of CD4+ T cells Nave CD4 Th1 Tr Th2 IFN- Cell medi

16、ated immune responses IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 humoral immune response Tr 1 Th 3 CD4+ CD25+ High IL-10 , low TGF- TGF- cell-cell contact Natural Tr in thymus contact-dependent Adaptive Tr in peripheral lymphoid tissue cytokines- dependant Regulatory T cells CD4+CD25+ Tr cells: Comprise 5-10% of periphe

17、ral CD4 T cells in human and mice Produced in thymus as an unique lineage of CD4 T cells Secret IL-10 and/or TGF-, but little IL-2 Anergic and suppressive CD45RBlow, CTLA-4 high 36 淋巴细胞及其亚群分析 T淋巴细胞及亚群： 外周血中成熟淋巴细胞主要属于 TCR T细胞 ， 可分为 Th、 Ts、 Treg， TCRT细胞和 NK1.1 T细胞等 ， 他们 都有一个共同的标志 CD3。 37 a、 辅助 /诱导性 T淋

18、巴细胞 （ Th） 占 27-51%， 是主要的功能亚群 ， 主要表达 CD3 CD4 CD8 。 b、 抑制 /细胞毒性 T淋巴细胞 （ Ts） 占 15-44% ， 是主要的效应性 T细胞亚群 ， 主要表达 CD3 CD4 CD8 。 c、 Treg细胞是近年来新发现的一个 T淋巴细胞 亚群 ， 具有重要的免疫调节功能 ， 在自身免疫 病 、 肿瘤和器官移植排斥反应中具有重要作用 ， 主要标志为 CD4 CD25 FoxP3 。 38 d、 Th /Ts比例 ， 一般采用 CD4 /CD8比例 ， 正 常值 2： 1， 免疫力低下时比例倒置 。 e、 T淋巴细胞的绝对计数 ， 在某些疾病中

19、 T淋 巴细胞会大量减少； CD4 和 CD8 T细胞均减 少 。 f、 T淋巴细胞活化； CD69 正常情况下极少表 达 ， 早期出现 CD69 表达 ， 中期 CD69 、 CD25 （ IL-2R） 表达 ， 晚期出现 CD71 （ 转铁蛋白 受体 ） 和 HLA-DR 表达 。 g、 初始 T细胞和记忆 T细胞亚群表达见 157； 39 B细胞及亚群； B细胞在外周血占 5%-15%， 与自身免疫疾病 、 B细胞系的肿瘤关系密切； B慢性淋巴细胞白血病与淋巴瘤等主要表达 CD19、 20、 21、 22。 NK细胞：外周血占 10%， CD16 、 CD56 是特异性标志 。 NK细胞

20、在抗感染 、 抗肿瘤和 移植排斥反应中具有重要作用 。 DC:是重要的抗原提呈细胞分为髓样 CD1淋 巴样 CD2。 重要标志 CD11c+、 HLA-DR+。 40 临床意义 总 T和总 B及其亚群的意义 总 T（ 50-84%） 和总 B（ 5-18%） 可以用来判断某些 免疫缺陷和自身免疫性疾病 。 对 CD4 和 CD8 T细 胞的测定有助于免疫缺陷疾病 、 自身免疫性疾病 、 移植排斥反应的监测 。 CD4 /CD8的意义 评价自身免疫失调 、 免疫失调或免疫缺陷病病人的 免疫状态 ， 监测骨髓移植病人以免受到急性 GVHD 的攻击 。 （ 自免病比值升高 ， 病毒感染 、 肿瘤 、 再 障比值降低 ） 。 NK细胞的意义 NK（ 7-40%） 细胞能够介导对某些肿瘤细胞和病毒 感染细胞的细胞毒性作用 。 41