新-GLP-1类似物——开启糖尿病治疗新篇章

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1、GLP-1 类似物类似物：开启糖尿病治疗新篇章开启糖尿病治疗新篇章 2型糖尿病治疗的现状与挑战型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制及其作用机制一天一次的人一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽主要内容主要内容Adapted from Buse JB et al.In Williams Textbook of Endocrinology.10th ed.Philadelphia,Saunders,2003:14271483;2 2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷肝脏肝脏 胰岛素不足胰岛素不足葡萄糖输出过多葡

2、萄糖输出过多胰岛素抵抗胰岛素抵抗(葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少)胰腺胰腺肌肉和脂肪肌肉和脂肪胰岛胰岛细胞细胞产生过多胰高糖素细胞细胞产生胰岛素减少高血糖高血糖2 2型糖尿病病理生理研究进展八重奏型糖尿病病理生理研究进展八重奏neurotransmitter dysfunctionDefronzo RA,Banting Lecture.From the triumvirate to the ominous octet:a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus.Diabetes,2009,58:773-795细胞功能减

3、退仍是细胞功能减退仍是T2DM疾病进展的主因疾病进展的主因Levy et al.Diabet Med 1998;15:290.距离诊断的时间距离诊断的时间(年年)诊断诊断5-7年后饮食控制失败的患者年后饮食控制失败的患者细胞功能细胞功能(%)0040608020246004060胰岛素敏感性胰岛素敏感性(%)20246促进胰岛素分泌磺脲类，磺脲类，格列奈类格列奈类双胍类，胰岛素双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢双胍类双胍类延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂双胍类，胰岛素双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢

4、现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺现有治疗药物未能解决糖尿病治疗的核心缺陷陷细胞功能减退细胞功能减退降糖降糖6.2%正常正常值上限上限HbA1c 中位数中位数(%)常常规治治疗*时间(年年)罗格列格列酮格列苯格列苯脲二甲双胍二甲双胍胰胰岛素素UKPDS6789随机化后随机化后随机化后随机化后时间时间（年）（年）（年）（年）24681007.58.56.5推荐治推荐治疗达达标目目标 15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 美国糖尿病学会临床实践指南.UKPDS,n=1704低血糖是血糖达标的最大障碍低血糖是血糖达标的最大障碍发生发生1 1次或次或1 1次以上严重低血糖次以上严重

5、低血糖的患者比例（的患者比例（%）5 54 43 32 21 10 00 03 36 69 912121515随机化后时间（年）随机化后时间（年）强化组强化组常规组常规组研究期间研究期间HbAHbA1C 1C 水平水平(%)(%)10010080806060404020200 05 56 67 78 89 9 1010 1111 1212 1313 1414低血糖发作次数低血糖发作次数/100/100 病人年病人年强化组强化组常规组常规组UKPDS(2型糖尿病型糖尿病)DCCT(1型糖尿病型糖尿病)1.DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286.2

6、.UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853.低血糖的危害低血糖的危害“一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处可能会抵消一生维持血糖在正常范围内所带来的益处”低血糖低血糖高血糖高血糖Philp E Cryer多数治疗随时间延长可导致体重增加多数治疗随时间延长可导致体重增加UKPDS Group(34).Lancet 1998;352:854865.10.0体重变化体重变化(kg)5.0-2.52.50治疗导致的体重增加治疗导致的体重增加7.5036912随机后年数

7、随机后年数氯磺丙脲格列本脲二甲双胍胰岛素常规治疗肥胖或体重增加会带来多种危害肥胖或体重增加会带来多种危害体重增加是强化治疗的障碍：体重增加是强化治疗的障碍：将近50的患者非常担心他们的体重担心体重增加外形的影响超过了对长期并发症的担心肥胖或体重增加导致心血管危险因素增加肥胖或体重增加导致心血管危险因素增加:肥胖或体重增加与高血脂、高血压、心脏病和卒中相关体重指数(BMI)增加5kg/m2，冠心病死亡率增加增加301.Davis.Int J Obesity 2004;28(Suppl.2):S14222.Korytkowski.Int J Obesity 2002;26(Suppl.3):S18

8、242型糖尿病患者心血管疾病风险增加型糖尿病患者心血管疾病风险增加糖尿病患者的心血管疾病风险糖尿病患者的心血管疾病风险高于无糖尿病者高于无糖尿病者(p p0.001)0.001)1 1高达高达80%80%的糖尿病患者死于心的糖尿病患者死于心血管疾病血管疾病2 2如果积极控制已知的心血管危如果积极控制已知的心血管危险因素，可预防心血管死亡。险因素，可预防心血管死亡。1.Haffner et al.N Engl J Med 1998;339:22934.2.International Diabetes Federation.Diabetes Atlas,2003无糖尿病者无糖尿病者(n=1373)

9、糖尿病患者糖尿病患者(n=1059)01020304050No prior heartattackPrior heartattack7年后心梗的发病率年后心梗的发病率(%)理想的治疗药物应从多方面干预理想的治疗药物应从多方面干预2型糖尿病型糖尿病需要药物治疗需要药物治疗糖尿病并发症糖尿病并发症2型糖尿病治疗的现状与挑战型糖尿病治疗的现状与挑战肠促胰素的概述肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制及其作用机制一天一次的人一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽主要内容主要内容肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要肠促胰素在正常胰岛素应答反应中至关重要Nauck et al.Diabetol

10、ogia 1986;29:4652,健康志愿者(n=8)口服葡萄糖负荷口服葡萄糖负荷 静脉输注葡萄糖静脉输注葡萄糖血血浆葡萄糖葡萄糖(mmol/L)10 56012018010时间(分分)5015血血浆葡萄糖葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖尽管血浆葡萄糖浓度相似，口服葡萄糖后的胰岛素应答反应要强于静脉输注葡萄糖胰胰岛素素应答反答反应胰胰岛素素(mU/L)8060402010 5601201800时间(分分)肠促胰素促胰素效效应什么是肠促胰素？什么是肠促胰素？l人体内一种肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌人体内一种肠源性激素，由小肠内分泌细胞分泌l可调

11、节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对可调节胰岛素对摄食的反应，不仅能促进胰岛素分泌，同时也对胰高糖素有抑制作用胰高糖素有抑制作用l由胰高糖素样肽由胰高糖素样肽-1（GLP-1）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽）与葡萄糖依赖的促胰岛素多肽（GIP）组成）组成l肠促胰素产生的促进胰素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的肠促胰素产生的促进胰素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右左右Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.胰岛素和胰高

12、糖素水平的调节：肠胰岛素和胰高糖素水平的调节：肠-胰岛轴胰岛轴Adapted with permission from Creutzfeldt W.Diabetologia.1979;16:7585.Copyright 1979 Springer-Verlag.Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:29292940.Kieffer T et al.Endocr Rev.1999;20:876913.Nauck MA et al.Diabetologia.1993;36:741744.细胞细胞细胞细胞胰腺胰腺肠肠胰岛素胰岛素 (GLP-1,GIP)胰高糖素胰高糖素(G

13、LP-1)营养物质信号营养物质信号激素信号激素信号 GLP-1 GIP神经信号神经信号 2型糖尿病中肠促胰素作用减弱型糖尿病中肠促胰素作用减弱020406080胰岛素胰岛素(mU/L)0306090 120 150 180时间时间(min)*0204060800306090120 150 180时间时间(min)*2型糖尿病患者型糖尿病患者正常人正常人静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖口服葡萄糖口服葡萄糖*与口服后的相应值相比p.05Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.2型糖尿病患者葡萄糖负荷后型糖尿病患者葡萄糖负荷后GIP水平正常水平正常Mean S

14、E;N=22;01-02=葡萄糖输注时间。Nauck MA,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.5002型糖尿病患者型糖尿病患者 GIP(pg/mL)时间时间(min)050010001500200025006012018002时间时间(min)0100015002000250060120180正常人正常人010201口服葡萄糖口服葡萄糖静脉注射葡萄糖静脉注射葡萄糖 GIP(pg/mL)*2型糖尿病患者餐后型糖尿病患者餐后GLP-1水平下降水平下降20151050060120180240时间时间(min)进餐进餐GLP-1(pmol/L)正常糖耐量正常糖耐量糖耐量

15、受损糖耐量受损Mean SE;N=54;*T2DM和NGT组的差别p.05。Toft-Nielsen M,et al.J Clin Endocrinol Metab.2001;86:3717-3723.2型糖尿病型糖尿病GLP-1与与GIPT2DM患者患者GLP-1的缺乏大于的缺乏大于GIP；GLP-1比比GIP的促胰岛素分泌能力更强；的促胰岛素分泌能力更强；T2DM患者中，患者中，GIP不抑制胰高糖素分泌不抑制胰高糖素分泌GLP-1与与GIP的生理作用不尽相同的生理作用不尽相同神经保护食欲心脏保护心输出量胃排空胰高血糖素分泌 胰岛素分泌 胰岛素合成 细胞增殖 细胞凋亡葡萄糖生成葡萄糖利用脂肪

16、生成骨质生成在在2型糖尿病的治疗中，型糖尿病的治疗中，GLP-1较较GIP更有治疗价值更有治疗价值l肠促胰素的效应在肠促胰素的效应在2型糖尿病患者中减弱型糖尿病患者中减弱l在在2型糖尿病患者中型糖尿病患者中GIP水平正常甚至略微升高，但其作用很小水平正常甚至略微升高，但其作用很小l相反，相反，2型糖尿病患者中，型糖尿病患者中，GLP-1水平降低，且其作用受损水平降低，且其作用受损l因此开发提高因此开发提高GLP-1 水平的药物具有重要的临床意义水平的药物具有重要的临床意义Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.2型糖尿病治疗的现状与挑战型糖尿病治疗

17、的现状与挑战肠促胰素的概述肠促胰素的概述GLP-1及其作用机制及其作用机制一天一次的人一天一次的人GLP-1类似物利拉鲁肽类似物利拉鲁肽主要内容主要内容什么是什么是GLP-1?l一种由一种由31个氨基酸组成的肽链个氨基酸组成的肽链l由胃肠道由胃肠道L细胞分泌细胞分泌l通过进食反应分泌通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激直接腔内刺激和间接神经刺激)l可作用于胰腺可作用于胰腺 细胞和细胞和 细胞、细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等胃肠道、中枢神经系统及心脏等GLP-1 有哪些生理作用？有哪些生理作用？GLP-1 对胰岛细胞作用对胰岛细胞作用葡萄糖依赖性胰岛素分泌葡萄糖依赖性胰岛素分泌胰高糖

18、素分泌胰高糖素分泌生长抑素分泌生长抑素分泌肝糖输出肝糖输出胰岛素合成胰岛素合成rskov et al.Endocrinology 1988;123:200913.Drucker et al.Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:34348胰岛细胞胰岛细胞:-细胞细胞-细胞细胞-细胞细胞GLP-1以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖以葡萄糖浓度依赖方式控制血糖安慰安慰剂 人人GLP-1Mean(SE);*p 24 小时小时97%的氨基酸与人的氨基酸与人GLP-1同源同源;通过酰基化与白蛋白结合通过酰基化与白蛋白结合1616碳碳 脂肪酸脂肪酸 (棕榈酰棕榈酰)His AlaThrT

19、hr SerPheGlu GlyAspValSerSerTyrLeuGluGlyAlaAlaGlnLysPheGluIleAla Trp LeuGlyValGly ArgGluArg7934Knudsen et al.J Med Chem 2000;43:16649;Degn et al.Diabetes 2004;53:11879426利拉鲁肽对利拉鲁肽对细胞有多重积极作用细胞有多重积极作用 分泌能力分泌能力胰岛素原胰岛素原/胰岛素胰岛素 第一时相胰岛素第一时相胰岛素分泌分泌 细胞功能细胞功能(HOMA)细胞量细胞量2型糖尿病患者型糖尿病患者动物实验动物实验 体外研究体外研究 细胞凋亡细胞凋

20、亡 细胞的葡萄敏感性细胞的葡萄敏感性(胰岛素分泌率胰岛素分泌率)细胞细胞Madsbad et al.Diabetologia 2006;49(Suppl.1):A004;Sturis et al.Br J Pharmacol 2003;140:12332.Rolin et al.Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552;Bregenholt et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):A19;Bregenholt et al.Diabetes 2001:50(Suppl.2):A31;Degn et al.Diabe

21、tes 2004;53:118794;Chang et al.Diabetes 2003;52:178691利拉鲁肽的主要临床研究结果已发表利拉鲁肽的主要临床研究结果已发表StudyAuthorJournalStatusLEAD-1(SU)Marre et alPublishedLEAD-2(Met)Nauck et alPublishedLEAD-3(Mono)Garber et alPublishedLEAD-4(Met+TZD)Zinman et alPublished LEAD-5(Met+SU)Russell-Jones et alPublishedLEAD-6(vs exenati

22、de)Buse et alPublishedLEAD-6(switch)Buse et alPublished1860(vs sitagliptin)Pratley et alPublished出现抗体增多的患者比率利拉鲁肽1 020406080100艾塞那肽+二甲双胍243%8.6%97%的氨基酸与人GLP-1同源53%的氨基酸与人GLP-1同源利拉鲁肽抗体未导致疗效降低Study duration:Liraglutide 26 weeks;exenatide 30 weeks.1LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation;Data o

23、n file;2DeFronzo et al.Diabetes Care 2005;28:1092 内源性人GLP-1利拉鲁肽艾塞那肽利拉鲁肽利拉鲁肽:与人与人GLP-1同源性高，较少产生抗体同源性高，较少产生抗体*Time of day=07:0009:00*Time of day=17:0019:00Rosenstock et al.Diabetes 2009与艾塞那肽相比，利拉鲁肽与艾塞那肽相比，利拉鲁肽 药代动力学曲线平稳，能够保证药代动力学曲线平稳，能够保证2424小时有效小时有效利拉鲁肽利拉鲁肽1.8 mg OD艾塞那肽艾塞那肽 10 g BID箭头显示注射时间箭头显示注射时间181614121086420140120100806040200一次给药后时间一次给药后时间(h)0246810*12141618202224利拉鲁肽浓度利拉鲁肽浓度(nmol/L)艾塞那肽浓度艾塞那肽浓度(pmol/L)临床研究结果显示利拉鲁肽临床研究结果显示利拉鲁肽未来治疗未来治疗2 2型糖尿病的的理想药物型糖尿病的的理想药物控制血糖作用迅速、高效、持久控制血糖作用迅速、高效、持久降低体重降低体重降低收缩压降低收缩压改善改善细胞功能细胞功能谢谢！谢谢！