细胞通讯和信号传导

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1、第八章第八章 细胞通讯和信号转导细胞通讯和信号转导n生命与非生命物质最显著的区别在于生命是生命与非生命物质最显著的区别在于生命是一个完整的自然的信息处理系统。一个完整的自然的信息处理系统。n一方面生物信息系统的存在使有机体得以适一方面生物信息系统的存在使有机体得以适应其内外部环境的变化，维持个体的生存；应其内外部环境的变化，维持个体的生存；n另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不另一方面信息物质如核酸和蛋白质信息在不同世代间传递维持了种族的延续。同世代间传递维持了种族的延续。n生命现象是信息在同一或不同时空传递的现生命现象是信息在同一或不同时空传递的现象，生命的进化实质上就是信息系统的进化象，

2、生命的进化实质上就是信息系统的进化n单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。单细胞生物通过反馈调节，适应环境的变化。多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，多细胞生物则是由各种细胞组成的细胞社会，除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信除了反馈调节外，更有赖于细胞间的通讯与信号传导，以协调不同细胞的行为，如：号传导，以协调不同细胞的行为，如：n调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，调节代谢，通过对代谢相关酶活性的调节，控制细胞的物质和能量代谢；控制细胞的物质和能量代谢；n实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体实现细胞功能，如肌肉的收缩和舒张，腺体分泌物的释放；分泌物的释放；n调节细胞周期，使调

3、节细胞周期，使DNA复制相关的基因表达，复制相关的基因表达，细胞进入分裂和增殖阶段；细胞进入分裂和增殖阶段；n控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细控制细胞分化，使基因有选择性地表达，细胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；胞不可逆地分化为有特定功能的成熟细胞；n 影响细胞的存活影响细胞的存活n多细胞生物适应环境、调节代谢离不开多细胞生物适应环境、调节代谢离不开内外环境与细胞、细胞与细胞之间的内外环境与细胞、细胞与细胞之间的细细胞通讯胞通讯（cell communication），这是），这是生物体存活、生长、分化，以及多细胞、生物体存活、生长、分化，以及多细胞、多组织系统执行正常功能的需要。

4、多组织系统执行正常功能的需要。n这种针对内外源信息所发生的细胞应答这种针对内外源信息所发生的细胞应答过程称为过程称为信号转导信号转导（signal transduction）。）。年度年度 重要重要发现发现 诺贝诺贝年度年度重要重要发现发现诺贝诺贝第一节 基本原理细胞信号转导概述The General of Signal Transduction一、细胞通讯的基本方式一、细胞通讯的基本方式 n细胞间隙连接通讯细胞间隙连接通讯n细胞表面分子接触通讯细胞表面分子接触通讯n化学信号通讯化学信号通讯（一）细胞间隙连接通讯（一）细胞间隙连接通讯n细胞间隙连接其化学本质是蛋白质。细胞间隙连接其化学本质是蛋

5、白质。n基本单位是连接子。基本单位是连接子。n连接子由连接子由6个跨膜的连接蛋白构成。个跨膜的连接蛋白构成。n连接子中央为直径的亲水性孔道。允许小连接子中央为直径的亲水性孔道。允许小分子物质如分子物质如Ca2+、cAMP通过，有助于相邻通过，有助于相邻同型细胞对外界信号的同步性反应。同型细胞对外界信号的同步性反应。（二）细胞表面分子接触通讯（二）细胞表面分子接触通讯n每个细胞都有众多的蛋白质、糖蛋白、每个细胞都有众多的蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖等各类分子分布于细胞质膜的蛋白聚糖等各类分子分布于细胞质膜的外表面。这些表面分子可以作为细胞的外表面。这些表面分子可以作为细胞的“触角触角”，与相邻细胞的

6、膜表面分子特，与相邻细胞的膜表面分子特异性地识别和相互作用，达到功能上的异性地识别和相互作用，达到功能上的相互协调。这种细胞通讯方式称为相互协调。这种细胞通讯方式称为膜表膜表面分子接触通讯面分子接触通讯，也是一种细胞间直接，也是一种细胞间直接通讯。通讯。n属于这一类通讯的有：相邻细胞间粘附因子的相互作用、T淋巴细胞与B淋巴细胞表面分子的相互作用等。（三）化学信号通讯（三）化学信号通讯n化学信号通讯是生物适应环境不断化学信号通讯是生物适应环境不断变异、进化的结果。变异、进化的结果。单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境多细胞生物中的

7、单个细胞不仅需要适应环境变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上变化，而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。的协调统一。可溶性化学分子信号n多细胞生物与邻近细胞或相对较远距多细胞生物与邻近细胞或相对较远距离的细胞之间的信息交流主要是由细离的细胞之间的信息交流主要是由细胞分泌的可溶性化学物质（蛋白质或胞分泌的可溶性化学物质（蛋白质或小分子有机化合物）完成的。它们作小分子有机化合物）完成的。它们作用于周围的或相距较远的同类或他类用于周围的或相距较远的同类或他类细胞（靶细胞），调节其功能。这种细胞（靶细胞），调节其功能。这种通讯方式称为化学通讯。通讯方式称为化学通讯。转录因子转录因子染色质相关蛋

8、白染色质相关蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA转运蛋白转运蛋白细胞周期蛋白细胞周期蛋白细胞骨架细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号转导网络信号接收信号接收信号转导信号转导 应答反应应答反应二、二、细胞信号转导的基本机制细胞信号转导的基本机制n细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括：改变细胞内各种信号转导分子的构象改变细胞内各种信号转导分子的构象改变信号转导分子的细胞内定位改变信号转导分子的细胞内定位促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚改变小分子信使的细胞内浓度或分布等改变小分子信使的细胞内浓度或分布等（一）蛋白

9、质分子的构象改变是信号转导的基础（一）蛋白质分子的构象改变是信号转导的基础n蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递蛋白质分子作为信号转导分子转换和传递信号的原理是发生构象变化。信号的原理是发生构象变化。增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；增强或抑制酶类信号转导分子的催化活性；许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区许多分子在构象变化后暴露出潜在的亚细胞定位区域，转位（域，转位（translocation）至细胞膜或细胞核；）至细胞膜或细胞核；募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白质分子，原有的相互作用分子解离。分子解离。n构象变化主要引起3种效应：n引起信号转导

10、分子发生构象变化的因素有引起信号转导分子发生构象变化的因素有3种：种：化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去化学修饰改变蛋白质构象，如磷酸化与去磷酸化、乙酰化、甲基化等；磷酸化、乙酰化、甲基化等；小小分分子子信信使使作作为为别别位位效效应应剂剂引引起起靶靶分分子子构构象变化，如象变化，如cAMP激活激活PKA；蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象蛋白质相互作用可导致信号转导分子构象变化。变化。酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白（二

11、）细胞内信号转导分子含量变化和定位（二）细胞内信号转导分子含量变化和定位是信号转导调节的重要方式是信号转导调节的重要方式 n细胞可经多种方式调节信号分子和效应分细胞可经多种方式调节信号分子和效应分子的含量：子的含量：小分子第二信使主要以浓度的迅速上升或下小分子第二信使主要以浓度的迅速上升或下降产生信号应答效应。降产生信号应答效应。蛋白质信号转导分子的含量改变可因基因表蛋白质信号转导分子的含量改变可因基因表达水平变化引起，也可因蛋白质分子的稳定达水平变化引起，也可因蛋白质分子的稳定性改变引起。性改变引起。n信号转导分子浓度的改变将影响信号传信号转导分子浓度的改变将影响信号传递和细胞应答。递和细胞

12、应答。n信号转导分子的细胞内定位改变也是信信号转导分子的细胞内定位改变也是信号转导调节的重要方式。号转导调节的重要方式。n定位变化既可以是位于细胞质的分子转定位变化既可以是位于细胞质的分子转位至细胞膜，也可以是向细胞核或其它位至细胞膜，也可以是向细胞核或其它细胞器的转位，从而将信号传递至相应细胞器的转位，从而将信号传递至相应的应答部位。的应答部位。三、信号转导的基本规律三、信号转导的基本规律n细胞信号的发生和终止细胞信号的发生和终止n信号转导过程的级联放大效应信号转导过程的级联放大效应n信号转导途径的通用性信号转导途径的通用性n信号转导途径的特异性信号转导途径的特异性n细胞通讯网络的精密性细胞

13、通讯网络的精密性第二节 分子基础n化学信号化学信号nn受体受体nn分子开关分子开关nn催化产生第二信使的酶催化产生第二信使的酶nn第二信使第二信使nn蛋白激酶蛋白激酶/磷酸酶磷酸酶nn关键酶关键酶/功能蛋白功能蛋白一、化学信号n受体(receptor)是信息分子的接收分子，化学本质是细胞表面或细胞内的蛋白质分子。n受体的作用：n一是识别外源信号分子，即配体。n二是转换配体信号，使之成为细胞内分子可识别的信号，并传递至其他分子引起细胞应答。n根据体内化学信号分子作用距离，可以将其分为三类：作作用用距距离离最最远远的的内内分分泌泌(endocrine)系系统统化化学学信信号号，称为称为激素激素；属

14、属于于旁旁分分泌泌(paracrine)系系统统的的细细胞胞因因子子，如如白白细细胞胞介介素素、各各种种生生长长因因子子、细细胞胞分分化化发发育育因因子子等等。这这些些细细胞胞因因子子分分泌泌后后，主主要要作作用用于于周周围围细细胞胞；有有些作用于自身，称为些作用于自身，称为自分泌自分泌(autocrine)。作作用用距距离离最最短短的的是是神神经经元元突突触触内内的的神神经经递递质质(neurotransmitter)。n受体与信号分子结合的特性：受体与信号分子结合的特性：很强的特异性很强的特异性亲和力极大亲和力极大可饱和性可饱和性可逆性可逆性配体配体-受体结合曲线受体结合曲线二、受体受体受

15、体既可以位于细胞膜也可以位于细胞内n受体按照其在细胞内的位置分为：细胞膜受体细胞膜受体细胞内受体细胞内受体 接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。子、粘附分子等。受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。受体在膜表面的分布可以是区域性的，也可以是散在的。接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶接收的信号是可以直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。性化学信号分子

16、，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。n细胞膜受体依据结构和信号转导机制的差异可以分为3种类型：离子通道受体离子通道受体G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体单次跨膜受体单次跨膜受体 特性特性离子通离子通道受体道受体G-蛋白偶蛋白偶联联受体受体单单次跨膜受体次跨膜受体内源性内源性配体配体神神经递质经递质神神经递质经递质、激素、激素、趋趋化因子、化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生生长长因子因子细细胞因子胞因子结结构构寡聚体形寡聚体形成的孔道成的孔道单单体体具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的性的单单体体跨膜区跨膜区段数目段数目4个个7个个1个个功能功能离子通道离子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋

17、白酪氨酸激激活蛋白酪氨酸激酶酶细细胞胞应应答答去极化与去极化与超极化超极化去极化与超极化去极化与超极化调节调节蛋白蛋白质质功功能和表达水平能和表达水平调节调节蛋白蛋白质质的功能和的功能和表达水平，表达水平，调节细调节细胞胞分化和增殖分化和增殖三种膜受体的特点三种膜受体的特点 1、膜离子通道受体将化学信号转换为膜电位信号n离子通道型受体是一类自身为离子通道的受体，它们的开放或关闭直接受化学配体的控制，被称为配体-门控受体通道（ligand-gated receptor channel）。n配体主要为神经递质。乙酰胆碱受体结构乙酰胆碱结合部位乙酰胆碱结合部位离子通道离子通道顶部观顶部观侧面观侧面观

18、乙酰胆碱受体功能模式图n离子通道受体信号转导的最终作用是导致离子通道受体信号转导的最终作用是导致了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转了细胞膜电位改变，即通过将化学信号转变成为电信号而影响细胞功能的。变成为电信号而影响细胞功能的。n离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙离子通道型受体可以是阳离子通道，如乙酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可酰胆碱、谷氨酸和五羟色胺的受体；也可以是阴离子通道，如甘氨酸和以是阴离子通道，如甘氨酸和-氨基丁酸的氨基丁酸的受体。受体。2、G蛋白偶联受体通过G蛋白-第二信使-靶分子发挥作用nG蛋白偶联受体（GPCR）得名于这类受体的细胞内部分总是与异源三聚体G蛋白结合，受体

19、信号转导的第一步反应都是活化G蛋白。nGPCR是七跨膜受体（serpantine receptor）G G蛋白偶联区蛋白偶联区3.单次跨膜受体n细胞因子受体n蛋白络氨酸激酶受体n蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶受体n鸟氨酸环化酶受体三、GTPase开关蛋白nG蛋白结合的核苷酸为GTP时为活化形式，作用于下游分子使相应信号途径开放；当结合的GTP水解为GDP时则回到非活化状态，使信号途径关闭。n鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein，G protein）简称G蛋白，亦称GTP结合蛋白，是一类信号转导分子，在各种细胞信号转导途径中转导信号给不同的效应蛋白。nG蛋

20、白主要有两大类：异源三聚体异源三聚体G蛋白：蛋白：与与7次跨膜受体结合，次跨膜受体结合，以以亚基（亚基（G）和）和、亚基亚基(G)三聚体的三聚体的形式存在于细胞质膜内侧。形式存在于细胞质膜内侧。低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD）（一）异源三聚体（一）异源三聚体G蛋白直接介导受体蛋白直接介导受体信号转换信号转换亚基亚基（G）、亚基亚基(G)具有多个具有多个功能位点功能位点亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性与受体结合并受其活化调节的部位与受体结合并受其活化调节的部位亚基结合部位亚基结合部位GDP/GTP结合部位结合部位与下游效应分子相互作用部位与下游效应分子相互作用部位主要作用是与主要作用是

21、与亚基形成复合体并定位于质膜内侧；亚基形成复合体并定位于质膜内侧；在哺乳细胞，在哺乳细胞，亚基也可直接调节某些效应蛋白。亚基也可直接调节某些效应蛋白。nG蛋白通过蛋白通过G蛋白偶联受体（蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors，GPCRs）与各种下）与各种下游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、游效应分子，如离子通道、腺苷酸环化酶、PLC联系，调节各种细胞功能。联系，调节各种细胞功能。（二）（二）Ras超家族成员是重要的信号超家族成员是重要的信号转导分子转导分子n低分子量低分子量G蛋白（蛋白（21kD），它们在多种细），它们在多种细胞信号转导途径中亦具有开关作用。胞

22、信号转导途径中亦具有开关作用。nRas是第一个被发现的小是第一个被发现的小G蛋白，因此这类蛋白，因此这类蛋白质被称为蛋白质被称为Ras家族，因为它们均由一个家族，因为它们均由一个GTP酶结构域构成，故又称酶结构域构成，故又称Ras样样GTP酶酶。n在细胞中还存在一些调节因子，专门控制在细胞中还存在一些调节因子，专门控制小小G蛋白活性：蛋白活性：增增强强其其活活性性的的因因子子：如如鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸交交换换因因子子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）和和鸟鸟苷苷酸酸释释放放蛋蛋白白（guanine nucleotide release prot

23、ein，GNRP）；）；降降低低其其活活性性的的因因子子：如如鸟鸟嘌嘌呤呤核核苷苷酸酸解解离离抑抑制制因因子子（guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI）和）和GTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）等。）等。Ras的活化及其调控因子GTPGDPRasRasSOS GAPonoff四、第二信使四、第二信使n小分子细胞内信使的特点：在完整细胞中，该分子的浓度或分布在外源信号的作在完整细胞中，该分子的浓度或分布在外源信号的作用下发生迅速改变；用下发生迅速改变；该分子类似物可模拟外源信号的作用；该分子类似物可模拟外源信号的作用；阻断该分子的变化可阻断细

24、胞对外源信号的反应；阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应；在细胞内有确定的靶分子；在细胞内有确定的靶分子；可作为别位效应剂作用于靶分子；可作为别位效应剂作用于靶分子；不应位于能量代谢途径的中心。不应位于能量代谢途径的中心。n细胞内的第二信使在信号转导过程中的主细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶要变化是浓度的变化，催化它们生成的酶和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号和催化它们水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。转导通路中的信号转导分子的调节。环核苷酸是重要的细胞内第二信使 n目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两

25、种。（一）特异的酶催化环核苷酸的生成和水解（一）特异的酶催化环核苷酸的生成和水解 cAMP和cGMP的结构及其代谢五、蛋白激酶/蛋白磷酸酶信号通路开关分子n蛋白激酶（protein kinase）与蛋白磷酸酶(protein phosphatase)催化蛋白质的可逆性磷酸化修饰。n蛋白质的磷酸化与去磷酸化是控制信号转导分子活性的最主要方式。n磷酸化修饰可能提高酶分子的活性，也可能降低其活性，取决于酶的构象变化是否有利于酶的作用。（一）蛋白质的磷酸化与去磷酸化修饰改变蛋（一）蛋白质的磷酸化与去磷酸化修饰改变蛋白质功能白质功能酶的磷酸化与脱磷酸化酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶

26、蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白（二）蛋白丝氨酸（二）蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶和蛋白酪苏氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶氨酸激酶是主要的蛋白激酶n蛋白激酶是催化蛋白激酶是催化ATP-ATP-磷酸基转移至靶蛋白的特定磷酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一大类酶。氨基酸残基上的一大类酶。激激酶酶磷酸基磷酸基团团的受体的受体蛋白蛋白丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸激氨酸激酶酶蛋白酪氨酸激蛋白酪氨酸激酶酶蛋白蛋白组组/赖赖/精氨酸激精氨酸激酶酶蛋白半胱氨酸激蛋白半胱氨酸激酶酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/谷氨酸

27、激谷氨酸激酶酶丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸氨酸羟羟基基酪氨酸的酚酪氨酸的酚羟羟基基咪咪唑环唑环，胍基，胍基，-氨基氨基巯巯基基酰酰基基蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类 六、蛋白质相互作用结构域是形成复合物的基础n信号转导通路形成要求信号转导分子之间可特异性地相互识别和结合，即蛋白质-蛋白质相互作用，这是由信号转导分子中存在的一些特殊结构域介导的。这些结构域被称为蛋白相互作用结构域（protein interaction domain）。（一）蛋白相互作用结构域介导蛋白质相互作用（一）蛋白相互作用结构域介导蛋白质相互作用n蛋白相互作用结构域有如下特点：一一个个信信号号分分子子可可以以含含有有两两种种以以上

28、上的的蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域，因因此此可可以以同同时时与与两两种种以以上上的的其其他他信号分子结合；信号分子结合；同同一一类类蛋蛋白白质质相相互互作作用用结结构构域域可可存存在在于于多多种种不不同同的的分分子子中中。这这些些结结合合结结构构域域的的一一级级结结构构不不同同，因因此此对对所所结结合合的的信信号号分分子子具具有有选选择择性性，这这是是信信号分子相互作用特异性的基础；号分子相互作用特异性的基础；这些结构域本身均为非催化结构域。这些结构域本身均为非催化结构域。信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用信号转导分子中的蛋白相互作用结构域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶B

29、tkPHTHSH3SH2催化区催化区衔接蛋白衔接蛋白 Grb2SH3SH2SH3转录因子转录因子 statDNA 结合区结合区SH2TA细胞骨架蛋白细胞骨架蛋白tensin/SH2PTB蛋白相互作用结构域缩写识别模体Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模体Src homology 3 SH3富含脯氨酸模体pleckstrin homologyPH磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模体WW WW富含脯氨酸模体蛋白相互作用结构域及其识别模体蛋白相互作用结构域及其识别模体（二）SH2结构域与蛋白激酶Src的一个结构域同源nSrc同源序列2结

30、构域（Src homology 2 domain）简称为SH2结构域。n功能：识别其他蛋白质分子中的磷酸化酪氨酸及其周围氨基酸残基组成的特殊模体，并与磷酸化酪氨酸的磷酸基团结合。n不同的蛋白质分子含有结构相似但并不相同的SH2结构域，因此对于含有磷酸化酪氨酸的不同模体具有选择性。（三）SH3结构域可识别富含脯氨酸的特异模体nSrc同源序列3结构域的简称为SH3结构域。nSH3结构域可识别另一个信号转导分子中的富含脯氨酸的910个氨基酸残基构成的模体，亲合力与脯氨酸周围的氨基酸残基序列相关。（四）PH结构域结合膜磷脂衍生物nPH结构域在血小板蛋白pleckstrin中重复出现，故 命 名 为 pleckstrin同 源 序 列（pleckstrin homology）。n信号转导分子中的PH结构域主要与膜磷脂衍生物结合，使分子定位于细胞膜，有利酶活性的发挥。nPH结构域是信号转导过程中的蛋白质-蛋白质、蛋白质-脂类相互作用的结构基础。