FeNO指导临床治疗支气管哮喘及慢性咳嗽思考

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1、FeNO指导临床治疗支气管哮喘及指导临床治疗支气管哮喘及慢性咳嗽思考慢性咳嗽思考杨杨 继继 兵兵江苏省中医院呼吸科江苏省中医院呼吸科2016-11-152016-11-15案案 例例(一一)第一次就诊时间第一次就诊时间:2016-08-14:2016-08-14李李XXXX,女女,53,53岁岁,主诉主诉:反复咳嗽气喘反复咳嗽气喘2 2年年,加重加重1 1周周.现病史现病史:2 2年来间断咳嗽气喘年来间断咳嗽气喘,在春季及秋季显著在春季及秋季显著,遇烟雾及油漆遇烟雾及油漆汽车尾气等会加重汽车尾气等会加重,有时夜间有时夜间发作发作,有明显喉鸣音有明显喉鸣音,初曾在当地社初曾在当地社区医院予服氨茶

2、碱区医院予服氨茶碱,咳喘宁可缓解咳喘宁可缓解,未重视未重视.1 1年前因夜间咳喘症状加重曾在军区总医院查体两肺哮鸣音年前因夜间咳喘症状加重曾在军区总医院查体两肺哮鸣音，全胸片阴性全胸片阴性，查肺功能查肺功能+支气管舒张试验支气管舒张试验，提示轻度阻塞性肺通提示轻度阻塞性肺通气功能障碍气功能障碍，支气管舒张试阳性支气管舒张试阳性，诊断考虑支气管哮喘诊断考虑支气管哮喘，予信必予信必可都保可都保(布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格:160/4.5ug)2:160/4.5ug)2吸吸BIDBID，应应用。使用不规则用。使用不规则。1 1月后自行停药到今月后自行停药到今。1 1周前

3、进食海鲜后咳喘症周前进食海鲜后咳喘症状加重状加重,同时皮肤荨麻疹同时皮肤荨麻疹,复来就诊复来就诊.不发热不发热,无咯血无咯血,无头痛无头痛,无腹无腹痛痛,无肢体关节疼痛无肢体关节疼痛，畏风，不发热，食欲一般畏风，不发热，食欲一般，睡眠不安睡眠不安，二二便调。舌质淡红便调。舌质淡红，苔薄白苔薄白，脉浮紧脉浮紧。查体查体:轻度喘促貌轻度喘促貌，四肢及胸部皮肤散在潮红之荨麻疹四肢及胸部皮肤散在潮红之荨麻疹，搔痒搔痒，有有抓痕抓痕。唇无紫绀唇无紫绀，两肺可闻及散在哮鸣音两肺可闻及散在哮鸣音，心率心率8282次次/分分，律齐律齐。诊断诊断 中医中医:哮病哮病(风痰证风痰证)西医西医:支气管哮喘急性发作支

4、气管哮喘急性发作因患者不同意住院因患者不同意住院,予查血常规，查予查血常规，查FENOFENO；先临时处理先临时处理:予呼吸科予呼吸科门诊综合治疗室吸氧并予以雾化门诊综合治疗室吸氧并予以雾化布地奈德雾化液布地奈德雾化液.3mg.3mg特布他林雾化液特布他林雾化液 5mg 5mg 雾吸雾吸stst异丙托溴铵异丙托溴铵 500ug500ug雾化治疗后喘促改善雾化治疗后喘促改善,血常规提示血常规提示 EOS 7%EOS 7%；FENO:223PPB.FENO:223PPB.患者不患者不服中药服中药.同时路远不同意每天来门诊持续雾化同时路远不同意每天来门诊持续雾化。予信必可都保予信必可都保(布地奈德福

5、莫特罗粉吸入剂规格布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格:160/4.5ug)2:160/4.5ug)2吸吸BIDBID，嘱必要时临时加吸，嘱必要时临时加吸。枸地氯雷他定枸地氯雷他定 8.8mg8.8mg口服口服QN.QN.服用服用1 1周周；嘱症情加重及时住院治疗嘱症情加重及时住院治疗,上述药物吸入持续上述药物吸入持续3 3月月。避免接触各种吸入性或食入性可疑过敏原避免接触各种吸入性或食入性可疑过敏原。2016-11-09 2016-11-09 复诊复诊.症情明显改善症情明显改善，询问询问3 3月期间月期间，均规律使用吸入剂均规律使用吸入剂(常在普通常在普通门诊取药或外院取药门诊取药或外院取药),),

6、皮疹在此次发病皮疹在此次发病1 1周内消退周内消退，平时吸入剂平时吸入剂偶有加吸到一天偶有加吸到一天5 5次到次到6 6次次(含正常的含正常的4 4次次)，发病发病1 1月后基本无白天月后基本无白天症状症状，2 2月来月来，仅夜间偶有胸闷气短仅夜间偶有胸闷气短,偶有喉鸣偶有喉鸣.平时无鼻塞流涕平时无鼻塞流涕等等.自认为完全控制自认为完全控制。本次就诊目的想停吸入用药物本次就诊目的想停吸入用药物。查体查体:两肺呼吸音稍粗两肺呼吸音稍粗，未闻啰音未闻啰音。予复查予复查FENOFENO、血常规血常规结果结果:198PPB:198PPB，血常规：血常规：EOS 6.9%EOS 6.9%。治疗选择治疗选

7、择:信必可都保信必可都保(布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格:160/4.5ug)2:160/4.5ug)2吸吸BID?BID?案例案例(二二)第一次就诊时间第一次就诊时间:2016-08-30:2016-08-30黄黄XX,XX,女女,45,45岁岁.主诉主诉:反复咳嗽反复咳嗽6 6月月.现病史现病史:6 6月来月来，反复咳嗽反复咳嗽，咽痒咽痒，咽干咽干，常在接触冷空气常在接触冷空气(空调空调风风)油烟油烟，灰尘后咳嗽加剧，无痰灰尘后咳嗽加剧，无痰，无咯血无咯血，同时近同时近3 3月来有夜间月来有夜间咳嗽咳嗽,偶有喉鸣音偶有喉鸣音，气短气短，胸闷。外院查胸部胸闷。外院查

8、胸部CTCT阴性阴性，按支气管按支气管炎输液抗生素炎输液抗生素1 1周周，咳嗽未缓解咳嗽未缓解。平时在车间工作平时在车间工作，灰尘亦大灰尘亦大，尽尽管戴口罩但仍不能控制咳嗽管戴口罩但仍不能控制咳嗽。回家后稍安回家后稍安，夜间咳嗽更剧夜间咳嗽更剧，常不常不能入睡能入睡。不发热不发热，无盗汗无盗汗，食纳一般食纳一般，平时畏风平时畏风，舌体胖大舌体胖大，边边有齿印有齿印，舌尖红舌尖红，苔薄白苔薄白，脉细弦脉细弦。查体查体:一般情况可一般情况可,咽充血（咽充血（+），），扁桃体不肿大，两肺呼吸音稍扁桃体不肿大，两肺呼吸音稍粗粗,未闻干湿性啰音未闻干湿性啰音.心率心率7878次次/分分,律齐律齐。予查血

9、常规：予查血常规：EOS 6%EOS 6%；FENO:68FENO:68 PPB.PPB.螨过敏原试验螨过敏原试验.粉尘螨粉尘螨(+),(+),屋尘螨屋尘螨(+)(+)；查肺功能示小气道功能减退；查肺功能示小气道功能减退,支气管舒张支气管舒张试验阳性试验阳性。诊断诊断 中医中医:咳嗽病咳嗽病(风痰脾虚证风痰脾虚证)西医：咳嗽变异性哮喘西医：咳嗽变异性哮喘予信必可都保予信必可都保(布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格:160/4.5ug)1:160/4.5ug)1吸吸BID,BID,嘱必要时临时加吸嘱必要时临时加吸.地氯雷他定地氯雷他定 5 mg5 mg口服口服QN.QN.服

10、用半月服用半月.(.(患者不同意脱敏治疗患者不同意脱敏治疗)中药方治标以祛风化痰解痉止咳中药方治标以祛风化痰解痉止咳,治本以益气固卫调运治本以益气固卫调运脾胃脾胃;半月后复诊调整中药半月后复诊调整中药.避免接触各种吸入性或食入性可疑过敏原避免接触各种吸入性或食入性可疑过敏原.症情加重及症情加重及时住院治疗时住院治疗.3.3月后复查月后复查FENO.FENO.患者辞工回家治疗患者辞工回家治疗,坚持每半月复诊一次坚持每半月复诊一次,中药调整中药调整,症症状在第一周后控制状在第一周后控制,1,1月后夜间症状明显不著月后夜间症状明显不著,信必可都保上信必可都保上述剂量再吸述剂量再吸2 2月月,准备复查

11、准备复查FENOFENO后决定是否停吸，后决定是否停吸，2 2月来中药月来中药以改治本为主。以改治本为主。2016-11-012016-11-01复诊复诊.患者无咳嗽患者无咳嗽,偶有气短偶有气短,胸闷胸闷,无咽痒。无咽痒。查体：咽充血（查体：咽充血（），），扁桃体不肿大，双肺呼吸清扁桃体不肿大，双肺呼吸清 予复查予复查FENOFENO：20 PPB 20 PPB；血常规：血常规：EOS 4.6%EOS 4.6%因患者无法坚持服中药，需要停服中药。因患者无法坚持服中药，需要停服中药。治疗选择：信必可都保是否需继续应用？可否单独予孟鲁治疗选择：信必可都保是否需继续应用？可否单独予孟鲁司特钠口服？。

12、司特钠口服？。案例案例(三三)第一次就诊时间第一次就诊时间:2016-10-18:2016-10-18唐唐XXXX，男男，3333岁岁主诉主诉:反复咳嗽气短反复咳嗽气短3 3月月,加重加重1 1周周。现病史现病史:3 3月来间断咳嗽，干咳嗽，与季节变化无关，月来间断咳嗽，干咳嗽，与季节变化无关，进食后易进食后易咳嗽，气短，偶有嗳气，反酸，白天和直立位时易干咳，睡觉后咳嗽，气短，偶有嗳气，反酸，白天和直立位时易干咳，睡觉后一般不咳嗽，一般不咳嗽，遇烟雾及油漆汽车尾气等刺激性偶有加重遇烟雾及油漆汽车尾气等刺激性偶有加重,有时夜间有时夜间发作发作,似曾有过喉鸣音似曾有过喉鸣音,曾外院查全胸片阴性，肺

13、功能曾外院查全胸片阴性，肺功能 +支气管舒支气管舒张试验，提示肺功能正常张试验，提示肺功能正常,支气管舒张试验阴性支气管舒张试验阴性.先后在外院予服先后在外院予服阿莫西林阿莫西林,抗过敏药物西替利嗪、孟鲁司特钠及中成药咳喘宁等偶抗过敏药物西替利嗪、孟鲁司特钠及中成药咳喘宁等偶有缓解但经常反复。病程中不发热有缓解但经常反复。病程中不发热,无咽痛无咽痛,无胸痛无胸痛,无腹痛无腹痛,无睡无睡眠欠佳眠欠佳,食欲可食欲可,二便调。口干，舌体胖大，边有齿印，舌尖红，二便调。口干，舌体胖大，边有齿印，舌尖红，苔垢腻，脉细弦。苔垢腻，脉细弦。查体查体:咽充血咽充血(+),(+),扁桃体不肿大扁桃体不肿大,双肺

14、呼吸音粗双肺呼吸音粗,未闻明显干湿性啰未闻明显干湿性啰音音,心率心率7676次次/分分,律齐律齐,未闻杂音未闻杂音。予查血常规予查血常规,全胸片全胸片,FENO,FENO,螨过敏原螨过敏原。血常规结果血常规结果CRP CRP、白细胞总数白细胞总数，各项分类各项分类，均正常均正常；全胸片阴性全胸片阴性，螨过敏原螨过敏原(-),FENO 21 PPB(-),FENO 21 PPB。考虑上述检查结果阴性或偏低原因与服用过抗过敏药及白三烯受体考虑上述检查结果阴性或偏低原因与服用过抗过敏药及白三烯受体拮抗剂可能有关，由于无法做支气管激发试验，仍不能排除咳嗽变拮抗剂可能有关，由于无法做支气管激发试验，仍不

15、能排除咳嗽变异性哮喘，胃食道反流性咳嗽可能性亦存在。异性哮喘，胃食道反流性咳嗽可能性亦存在。诊断初步考虑：咳嗽变异性哮喘？胃食道反流性咳嗽？诊断初步考虑：咳嗽变异性哮喘？胃食道反流性咳嗽？诊断诊断 中医中医:咳嗽病咳嗽病(脾胃不和，肺胃气逆脾胃不和，肺胃气逆)西医西医:慢性咳嗽查因：慢性咳嗽查因：1 1、咳嗽变异性哮喘？咳嗽变异性哮喘？2 2、胃食道反流性咳嗽？胃食道反流性咳嗽？征得患者同意，予信必可都保征得患者同意，予信必可都保(布地奈德福莫特罗粉吸入布地奈德福莫特罗粉吸入剂规格剂规格:160/4.5ug)1:160/4.5ug)1吸吸BID,BID,嘱必要时临时加吸嘱必要时临时加吸。予兰索

16、拉唑予兰索拉唑15mgBID15mgBID口服；口服；枸橼酸莫沙必利枸橼酸莫沙必利 5mgTID5mgTID口服。建议胃镜检查。口服。建议胃镜检查。必要时测食道必要时测食道2424小时小时PHPH值。因不服中药，未开。半月后复诊。值。因不服中药，未开。半月后复诊。有病情加重随时急诊。有病情加重随时急诊。治疗选择：应该不应该开信治疗选择：应该不应该开信必可都保？必可都保？第二次复诊时间第二次复诊时间:2016-11-01:2016-11-01 服药及吸药期间咳嗽确有明显改善，但停服兰索拉服药及吸药期间咳嗽确有明显改善，但停服兰索拉唑、唑、枸橼酸莫沙必利后反酸著，且咳嗽加重枸橼酸莫沙必利后反酸著，

17、且咳嗽加重。我院消化我院消化科胃镜检查：提示慢性胃窦炎，科胃镜检查：提示慢性胃窦炎，HPHP（+），），反流性食管反流性食管炎。停信必可都保，继续予服兰索拉唑、炎。停信必可都保，继续予服兰索拉唑、枸橼酸莫沙必枸橼酸莫沙必利，并加服孟鲁司特钠。半月后复诊。利，并加服孟鲁司特钠。半月后复诊。FeNO判断气道炎症患者判断气道炎症患者ICS反应性反应性气道炎症是多种呼吸道疾病的核心inflammation19哮喘COPD慢性咳嗽ABC D Simpson et al Respirology 2006;11:54-61气道炎症类型A.嗜中性粒细胞型嗜中性粒细胞型B.嗜酸性粒细胞型嗜酸性粒细胞型C.混合型

18、混合型D.寡粒细胞型寡粒细胞型呼出气一氧化氮(NO)的产生nNO 内源性调节分子n合成由一系列酶调节 NO 合成酶(NOS)n由iNOS产生的NO主要由支气管壁上皮细胞生成nTh2(过敏性)引发的炎症伴随呼出气NO的增高，通常和嗜酸性炎症相关 Guo FH,De Raeve HR,Rice TW,Stuehr DJ,Thunnissen FB,Erzurum SC.Continuous nitric oxide synthesis by inducible nitric oxide synthase in normal human airway epithelium in vivo.Proc

19、Natl Acad Sci U S A 1995;92:7809-13.NorthernBlot人类气道中的iNOS表达吸入激素和SABA治疗3周后激素对iNOS的影响Figures reproduced from Thorax,Redington et al,56,351-357,2001 with permission from BMJ Publishing Group Ltd.Redington et al.Thorax.2001;56:351-357.ControlAsthma(-steroid)Asthma(+steroid)FeNO 与嗜酸性粒细胞性气道炎症相关性高Berry MA

20、 et al.Clin Exp Allergy.2005;35(9):1175-1179.100Sputum eosinophil count(%)*MaleFemale0.10.3131030Exhaled NO concentration(ppb)1003010310.30.1P.001R=0.52 气道内嗜酸性细胞炎症是FeNO增高的主要原因增高的主要原因FeNO较比其它指标能更快反应ICS的有效性Dweik et al.Am J Respir Crit Care Med.2011;184(5):602-615.Courtesy of Prof.J.de Jongste,NL FeNOF

21、EV1“FeNO FeNO 在在预测激素的反应预测激素的反应性上优于性上优于肺量测定，舒张试验，肺量测定，舒张试验，峰流速变化以及气道峰流速变化以及气道激发试验激发试验”47“Normal”Cut point for steroid responsivenessppbFigure in green=optimum cut point160200No steroid responsivenessNPVs 85-95%Steroid responsivenessPPVs 75-85%Olinetal.,Chest,2006Smithetal.,AJRCCM,2005Pijnenburgetal.,

22、Thorax,2005较高FeNO水平的病人对激素的治疗反应性高PC20 AMP(doubling dose shift)Composite symptom scoreFEV1(percent change)Baseline FENO(ppb)4747Peak flow(percent change)Smith et al.AJRCCM,2005N=52较高较高FeNOFeNO水平水平病人病人ICSICS治疗后症状、肺功能及治疗后症状、肺功能及AHRAHR均显著改善均显著改善FeNO预测慢咳患者激素反应性的研究Mayo Clin Proc.2007；82（11）：1350-1355FeNO高的

23、慢咳患者激素反应性好UseofExhaledNitricOxideinPredictingResponsetoInhaledCorticosteroidsforChronicCough。Mayo Clin Proc.2007；82（11）：1350-1355FeNO中、高水平的咳嗽患者，症状缓解更为明显中、高FeNO水平的慢性咳嗽患者在经过激素治疗后，其症状缓解患者的数目和FeNO水平下降明显优于低FeNO水平患者Koshela and Purokuvi Cough 2013,9:15仅以FeNO水平决定慢咳患者是否使用激素治疗可取得良好效果.J Chin Med Assoc,2013.76(

24、1):p.15-9.FeNO=30FeNO30呼出气一氧化氮测定在慢性咳嗽诊治中的应用价值初探抗炎治疗4周后咳嗽缓解患者的基线FENO值明显高于未缓解患者(6342)ppb vs(2813)ppb(t=3.91，P=38.8ppbOh等等,2008=31.7ppbHahn等等,2007=38ppb张永明，林江涛永明，林江涛2011=40ppb=31ppb=36ppb万玉峰等万玉峰等,201234.1ppbJeng-YuanHsu等等,2013=33.9ppbFeNO水平越高的患者判断其从激素治疗中获益的准确率越高Am J Respir Crit Care Med.Vol 180.pp 846-

25、852,2009哮喘患者FeNO水平与进一步激素治疗小气道功能改善的研究.Yoon,et al.Korean J Pediatr.2012;55(9):330-336哮喘管理目标：达到并维持哮喘控制哮喘管理目标：达到并维持哮喘控制Fractional exhaled nitric oxide and forced expiratory flow between 25%and 75%of vital capacity in children with controlled asthma.JY.Yoon,et al.Korean J Pediatr.2012;55(9):330-3366周后观察结

26、果临床控制好的病人（但临床控制好的病人（但FeNO还处与中、高还处与中、高水平水平）是否）是否还能从加大激素治疗中获益？还能从加大激素治疗中获益？结果：小气道功能改善结果：小气道功能改善,FeNO,FeNO进一步进一步下降下降Fractional exhaled nitric oxide and forced expiratory flow between 25%and 75%of vital capacity in children with controlled asthma.JY.Yoon,et al.Korean J Pediatr.2012;55(9):330-336Advances

27、intheclinicalapplicationsofexhalednitricoxidemeasurements.FeNO水平判断激素治疗获益的荟萃分析JournalofBreathResearch,2012,6(4):047102-047102Taylor J Breath Res 2012低低FeNOFeNO值的患者，对激素治疗有反应的可能性低值的患者，对激素治疗有反应的可能性低FeNOFeNO水平判断激素治疗获益的荟萃分析水平判断激素治疗获益的荟萃分析-很高的阴性排除价值很高的阴性排除价值20112011年年ATS:FeNOATS:FeNO临床指南临床指南在慢性气道炎症疾病慢性气道炎症

28、疾病中，使用FeNO检测 鉴别气道炎症类型（嗜酸粒细胞性气道炎症诊断中使用FeNO）确定该个体对皮质类固醇治疗产生反应的可能性(可能因气道炎症而出现慢性呼吸道症状的个体中使用FeNO检测确定其对皮质类胆固醇治疗反应的可能性）对对ICS治治疗疗反反应应性性不太可能不太可能对对ICS治治疗疗反反应应性性很有可能很有可能2011美国胸科学会（美国胸科学会（ATS）FeNO指南指南*Increasingdefinedas40%increasefrompreviousstableFeNOlevel.Chroniccoughand/orwheezeand/orshortnessofbreathfor6we

29、eks.Forexample,rhinosinusitis,bronchiectasis,primaryciliarydyskinesia,anxiety-hyperventilation,cardiacdisease,GERD,orvocalcorddysfunction.Dweiketal.Am J Respir Crit Care Med.2011;184(5):602-615.3,SmithAD,CowanJO,FilsellS,etal.Diagnosingasthma.Comparisonsbetweenexhalednitricoxidemeasurementsandconven

30、tionaltests.AmjRespirCritCareMed2004;169:473-84,SmithAD,CowanJO,BrassettKP,etal.Exhalednitricoxide.Apredictorofsteroidresponse.AmJRespirCritCareMed2005;172:453e9EMD/000585/00NPV92%PPV82%低低 FeNO 水平水平中度中度/增加的增加的FeNO 水平水平*高高 FeNO 水平水平成人成人 25 ppb儿童儿童 25-50 ppb儿童儿童 20-35 ppb成人成人 50 ppb儿童儿童 35 ppb不太可能是嗜酸性

31、细胞炎症不太可能是嗜酸性细胞炎症极可能是嗜酸性细胞炎症极可能是嗜酸性细胞炎症小结小结-FeNOFeNO水平作为患者激素治疗获益的敏感指标水平作为患者激素治疗获益的敏感指标-FeNO值低对于初诊病人：排除嗜酸性气道炎症，提示患者从ICS治疗中获益可能性低经过ICS治疗的病人：如果病人FeNO值处于低水平，病人从增加激素剂量的治疗中获益可能性低-FeNO值高对于初诊病人：极可能是嗜酸性气道炎症，提示患者从ICS治疗中获益可能性大经过ICS治疗的病人：如果病人依然处于高水平，提示患者继续增加激素剂量的治疗中获益可能性大*排除长期ICS治疗，FeNO处于中高水平，但稳定的病人对前对前三三个案例的治疗方案的个人看法个案例的治疗方案的个人看法:案案1:1:继续使用吸入糖皮质激素继续使用吸入糖皮质激素;案案2:2:由于由于FENOFENO处于低等状态处于低等状态:增强吸入激素疗收益应小增强吸入激素疗收益应小,选用顺尔宁选用顺尔宁.案案3:3:当初宜直接选用顺尔宁当初宜直接选用顺尔宁谢谢各位同道指导谢谢各位同道指导