阿托伐他汀钙片CTD格式模板资料(制剂)

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1、TD格式8号申报资料重要研究信息（药学部分：制剂）3.P.1剂型选择根据及产品构成(1)本品为一般片剂,规格为:0mg每片XXXX片的处方构成见表32.P.1。附表3.2.P. XXX片药物构成表成分用量与否过量加入作用执行原则（2）本品在制备过程中没有使用专用的溶剂。（3)XXXX片的内包装材料为铝塑板,有避光和防潮的作用,与XXXX的内包装材质相似。内包材的生产厂家具有内包材注册证,执行国标。2.P.2 产品开发XXX是HMGCoA还原酶的一选择性、竞争性克制剂，可以明显减少胆固醇水平，并减少心肌梗死或脑卒中的发病危险。临床实验已经证明XXXXX减少胆固醇的临床疗效明显优于其他汀类药物，对

2、原发性高胆固醇血症、涉及家族性高胆固醇血症或混合型高脂血症患者以及纯合子家族性高胆固醇血症者有明显疗效。XXX(商品名)作为目前世界上顶级降血脂药物，由美国华纳-兰伯特公司研制开发。199年上市,之后并入辉瑞公司。自1998年以来获得了优秀的业绩,成为当今世界增长最快的药物,持续三年名列全球畅销处方药第一位,全球销售.3亿美元，高达8.6亿美元。华纳-兰伯特公司的XXXXX在199年月获准中国申请药物行政保护，在国内由大连辉瑞生产销售。目前，国内原北京红惠制药(现改名北京嘉林药业)已获得XXXXX及片剂产品的生产批文，天方药业研制开发XXXX胶囊，于月9日获得新药证书和药物注册批件。我公司立项

3、仿制XX片,规格与辉瑞制药（大连)有限公司的XXX相似，为：10mg/片。32.P.21 处方构成.P.1. 原料药性状:白色至类白色结晶性粉末。溶解性:XXX不溶于PH4的水溶液，能微溶于蒸馏水、P为7.4的磷酸盐缓冲液、乙腈,轻度微溶于乙醇,易溶于甲醇。贮藏:遮光，密封保存。有效期:8个月分子式:XXXXX分子量:XX化学名：XXXXXXXXXX英文名：AorvastinCalciu化学构造式:XXXXXXX生产厂家：XXXX批准文号:XXXXX质量原则：药物注册原则YB02原料检查:根据药物注册原则XXXX检测XXX原料,有关物质图谱于参比制剂的有关物质图谱进行对比。检测成果见原料检查报

4、告书及有关物质检测图谱【1】图谱1。检测成果分析：XXXXXX原料的各项检测成果均符合规定,有关物质检测图谱中的杂质峰与参比制剂的杂质峰的保存时间一致。其中有一种小杂质峰是参比制剂的有关物质检测图谱中没有的，经征询专家觉得,这个杂质峰不会影响到制剂的特性,该原料可以使用。.2.P2.辅料XXX片所用辅料与参比制剂的处方构成一致，辅料分别为：乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯8、硬脂酸镁,均为口服固体制剂常用辅料，规格为药用级，质量符合中国药典原则，用量均在常规用量范畴内。薄膜包衣预混剂（绿色系）执行国家食品药物监督管理局原则，原则号为：YB003用量均在常规用

5、量范畴内。XXXX片辅料选择合理性分析见表3.P.2.1.。表3.2P.2 XX片辅料使用合理性分析种类用量所占处方比例与否在常规用量范畴内与否适合给药途径影响制剂特性的性质乳糖80mg60%是是填充剂微晶纤维素25g16.7%是是填充剂碳酸钙0mg.%是是填充剂交联羧甲基纤维素钠7.5g%是是崩解剂羟丙基纤维素.m4%是是粘合剂聚山梨酯8005g.%是是表面活性剂硬脂酸镁0.5mg3%是是润滑剂纯化水70m干燥时清除是是粘合剂溶剂 薄膜衣处方薄膜包衣预混剂4g3%是是成膜性5%乙醇30mg包衣时清除是是溶剂纯化水11m包衣时清除是是溶剂选择根据药用辅料手册【英】R.C.罗 【美】P.韦勒 编

6、郑俊民 主译32.P.2.1.3 原辅料相容性研究 处方构成与参比制剂XXX一致,不进行原辅料的相容性实验。.P. 制剂研究3.2.2.21 处方开发过程32.P.2.2.1.1 参比制剂的选择根据及其处方信息：原研厂家的处方信息：经检索,查找到了有关处方构成的文献【2】文献资料2。，原文如下：inaiveigrdients(非活性成分）：hypromellose(羟丙甲纤维素）， tarh maie（玉米淀粉）， cospodone（交联聚维酮），oxaer(泊洛沙姆), lte(乳糖）,sica- colloidanhydous（二氧化硅胶体无水物）， gesiumstra(硬脂酸镁），

7、titanium dioxide（二氧化钛)， marogol00(聚乙二醇600)nd arnaub ax（巴西棕榈蜡).薄膜包衣材料为：欧巴代-1-704包衣预混剂(构成:羟丙甲纤维素,聚乙二醇,滑石粉，二氧化钛）、西甲硅油。采用以上辅料,通过处方用量筛选实验,制备出溶出曲线与XXX相似,杂质数量不不小于XXX的XX片。.P22.1.2 对参比制剂的研究根据进口药物注册原则【3】文献资料3(XXXX）起草XXX片质量原则草案,对质量原则草案中的检测措施进行措施学研究（研究过程见质量研究申报资料）后对“XXX”进行质量检测。根据检测成果分析“XXXX”的性状、溶出曲线、有关物质和含量等，为处

8、方和工艺研究明确目的。参比制剂的来源及质量检测成果见附表3.2.P22.。表2.P.22.12 参比制剂的来源及质量检测成果 XXXXXXX品名XXXX片规格10m商品名XXX批号95837039生产日期.0有效期至06生产厂家 XX有限公司生产地址 质量检测执行原则性状本品为薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色。鉴别(1）供试品溶液所显主斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相似。(2)供试品溶液主峰的保存时间与对照品溶液主峰保存时间一致。片重差别.7%.4%含量9.7%含量均匀度符合规定（A+1S1.3）溶出度952%有关物质0.9倍峰:020% 1.3倍峰:.08 17倍峰:0.8 1.9倍峰：0.

9、9% 倍峰:0%单杂:0.17% 总杂:1.0% 对映异构体.1%检测日期08.4.02成果分析:性状检测成果表白:XXXX为薄膜衣片，片芯为白色。平均片重检测成果表白：XX平均片重约为.1526g/片。溶出度检测成果表白：XXXX的溶出速度快。有关物质检测成果表白：XXXX的杂质非常小。含量均匀度检测成果表白:XXXX的含量均匀。检测措施的措施学研究成果表白，XXXXX的进口药物注册原则的各项检测措施符合规定，如下XX片的处方与工艺研究的样品采用该检测措施进行检测。3.P.2.1.3 处方用量筛选实验3.2P.2.21.3.1 片芯处方筛选实验采用XX的处方信息中的辅料，进行片芯处方筛选实验

10、。分别采用不同用量的乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、吐温8和硬脂酸镁的组合,设计3个处方,采用湿法制粒，检测外观、有关物质、溶出度以及含量,与XXXX的质量检测成果对比分析，选择出合适的处方用量。检测根据：XXXX片质量原则草案。检测成果：XXXXX片芯处方筛选实验成果见表3.2.P2.21.3.表3.P.2.2.1.3. XXXX片芯处方筛选实验成果表实验批号1117-1117-2117-3片芯处方乳糖微晶纤维素碳酸钙交联羧甲基纤维素钠75g5g7.羟丙基纤维素60.0g0g聚山梨酯0.0505硬脂酸镁0.5g0.50.批量10片1000片100片 质量检测检测成

11、果外观白色片,片面光洁白色片,片面光洁白色片,片面光洁片种差别-1.1%3%09%0.%-0.6%2.7%有关物质09倍峰:0.2 1.3倍峰：0.0% .倍峰：.8 1.9倍峰：0.09%2倍峰：0单杂：0.17% 总杂：.0% 09倍峰:0.23% 1.3倍峰:0.18% 1倍峰:01% 1.倍峰：0.22.3倍峰：0单杂：.13 总杂:1.18% 0.9倍峰：0.24% 1.倍峰:0.% 1.倍峰：008% .倍峰:0.09%2.3倍峰:0单杂:0.11% 总杂：98% 溶出度（%)77.71.099.6含量测定.58%99.99.6检测时间 11.1.9实验成果分析：处方1:片面光洁,

12、溶出度比XXXX慢，裁减此处方。处方2:片面光洁,溶出度比XXX稍微慢，裁减此处方。处方:片面光洁，溶出度与XXX接近，有关物质符合规定。实验结论: 采用处方。3.2.P.2.32拟定处方实验采用片芯处方用量筛选实验选择的处方，持续制备3批片芯,每批500片,检测性状、含量、溶出度、有关物质等项,拟定采用选择的处方与否可以制出符合规定的产品。XXXXX片拟定处方实验成果见表3.2.2.1.3.。表3.2.2.2.1.3. XX片拟定处方实验成果表实验批号11-11-21121-3片芯处方乳糖微晶纤维素碳酸钙交联羧甲基纤维素钠羟丙基纤维素6.g6g6.0g聚山梨酯.5g0.505g硬脂酸镁0.5

13、g.g0.5g批量5000片500片5000片 质量检测检测成果外观白色片,片面光洁白色片，片面光洁白色片，片面光洁片种差别-0.7%09%7%9%0.70.7%有关物质0.9倍峰:0.20% .倍峰:.08% 1.7倍峰:0 1.9倍峰:0.07%2.3倍峰：0单杂：0.7 总杂:0% 0.9倍峰:0.22% .倍峰:010% .7倍峰:0.12% 1.9倍峰:0.1%.3倍峰:0单杂：0.7 总杂:1.04%0.9倍峰：024% 13倍峰:0.10% 1.7倍峰：0.06% 1.9倍峰:0.9%2.3倍峰：单杂：017 总杂：0.9% 溶出度()符合规定符合规定符合规定含量测定9.9%99

14、.90%99.8%检测时间 .11.22.1.24成果分析：检测成果表白:三批样品的形状、有关物质、含量均匀度、溶出度、含量等均符合规定,与XXXXX没有明显差别。结论:选定的处方可行。3.2.1.3.3 薄膜包衣实验采用的胃溶性薄膜包衣预混剂是由北京英茂药业有限公司生产，具有目前国内独家通过国家食品药物监督管理局审批的薄膜包衣预混剂的批准文号(国药准字 F04）。根据薄膜包衣预混剂的生产厂家简介,用70%乙醇作为溶剂，配制固含量为11的薄膜包衣预混剂溶液进行包衣实验,片芯用拟定处方实验的三批样品，考察包衣质量，拟定包衣液与否适合。XXX片薄膜包衣实验设计及成果见表3.2.P.2.2.1.3.

15、表3.2.P2.2.3 XXXXX片薄膜包衣实验成果表实验批号125-12-125薄膜包衣处方包衣温度40包衣时间(分钟) 90包衣液喷速 .6mlin试制日期 .11.25 质量检查检测成果外观薄膜衣光洁完整,色泽均匀薄膜衣光洁完整，色泽均匀薄膜衣光洁完整，色泽均匀有关物质09倍峰:0.1% 3倍峰：0.0% 1倍峰:.11% 1.9倍峰：0.11%2.3倍峰:单杂:0.6 总杂：1.02 0.9倍峰:.3% .3倍峰:0.09% 1.7倍峰:0.0 .9倍峰：0.10%2.倍峰：单杂:06% 总杂：09 .9倍峰:21% 1.3倍峰:0.19% 1.7倍峰：.09% 1.9倍峰：.10%2

16、.3倍峰：0单杂：0.16 总杂:1.03%溶出度(%）.5500.13100.00检测时间 .11.26实验成果分析：制成的薄膜衣光洁完整，包衣液浓度合适。实验结论：用70乙醇配制浓度为11的薄膜包衣预混剂溶液可行。32.P.22.2制剂有关特性3.2.P.22.2 有关物质检测薄膜包衣实验的三批样品的有关物质，检测成果与XXX进行对比。成果表白自研产品的杂质种类与杂质数量不不小于XXXXX，符合仿制药物的有关指引原则。2.P2.22.2 溶出曲线检测中试放大的一批样品的溶出曲线（四种溶出介质），检测成果与XXXXX进行对比。成果表白自研XX片在四种溶出介质中的溶出曲线与XX的溶出曲线相似。

17、3.P.2.3 生产工艺开发3.2.P.2.3.1工艺参数的选择实验根据处方研究选定的处方,分别采用不同的干混时间、湿混时间、制粒筛网目数、烘干温度、整粒筛网目数、总混时间、压片压力、包衣温度、泡罩包装温度等工艺参数,持续试制三批样品,对比检测各个工序的中间体的质量控制指标,选择出合适的工艺参数。工艺参数选择实验设计及成果分别见表3.2.P.2.3.11和3.P.23.-2。表.2.P.2.3.1-1 XXXX片工艺参数选择实验方案实验批号1127-111271127-3批量5000片50片5000片处方XXXX2.g525525g乳糖40g0400微晶纤维素125g125g125g碳酸钙10

18、0g100g00g交联羧甲基纤维素钠.5g3.5g.5羟丙基纤维素3g0g0g聚山梨酯80.5g2.g.5g硬脂酸镁2.5g2.g5g薄膜包衣预混剂140g140g140g工艺参数干混时间20分钟30分钟0分钟湿混时间分钟3分钟40分钟制粒筛网1目目20目烘干温度40，15分钟50，20分钟6，9分钟整粒筛网12目4目1目总混时间0分钟20分钟分钟压片压力6k78kg包衣温度3050铝塑温度加热板温度:10010热合板温度：1400加热板温度：001热合板温度:1610加热板温度：1010热合板温度：181试制日期 .11.27.129表3.2.P2.-2 XX片工艺参数选择实验检测成果样品来

19、源检测项目检测成果127-11721127-3干混粉末外观色泽不均匀色泽均匀,无异物色泽均匀,无异物湿混制粒烘干整粒整粒均匀度有大颗粒颗粒均匀细粉变多总混混合均匀度(上中下左右5点取样测含量)()上中下左右上中下左右上中下左右6.33.316456.48.33535.6436.46.286.286.06.016.压片外观白色片,片面光洁白色片，片面光洁白色片，片面光洁片重差别-3.33.6%-0.91.7%-.2%7脆碎度09%37%02%包薄膜衣外观有粘片现象薄膜衣完整光洁，色泽均匀薄膜衣完整光洁,色泽均匀溶出度（）99.01100.19.73有关物质0.9倍峰:.2% 13倍峰：01% .

20、7倍峰：0.09% 1.9倍峰:.11%2倍峰：0单杂:016 总杂:1.08 0.9倍峰：0.2% 1.3倍峰:0.12% 1.7倍峰:0.7% 1.9倍峰:007%2.3倍峰:0单杂:0.8% 总杂:1.00% .9倍峰：022% 13倍峰：1% 1.7倍峰:00% 1.9倍峰：0.08%2.倍峰:0单杂:0.7% 总杂:0.5含量（%）00.039.71015对映异构体(%)0.10.170铝塑包装泡罩质量有密封不严的状况密封良好密封良好检测时间 .11.302.02实验成果分析:从干混粉末和湿混软材的检查成果分析，选择干混30分钟、湿混3分钟;从颗粒均匀性检查成果分析,选择目筛制粒；从

21、颗粒的水分、有关物质检查成果分析，从节省能源提高效率考虑,选择60烘干90分钟；从颗粒均匀性检查成果分析，选择14目筛整粒；从总混后颗粒的含量均匀度检查成果分析，选择总混30分钟;从片芯的脆碎度检测成果分析,选择压力为7.0k;从薄膜衣的外观检查成果分析,选择包衣温度为:4;从泡罩包装的的质量检查成果分析，选择上下加热板温度为1001,热合板温度为16010。实验结论:选择以上分析中的工艺参数。32.23.2 工艺重现性考察实验措施：采用选定的处方和工艺反复生产三批,每批500片并检测考察处方、工艺与否有良好的重现性。检测根据:XXXX片质量原则草案。检测成果：见表32.2.21及2.P.32

22、-2 表2.P.3.2-1 XXXX片工艺重现性中间体考察成果表 批号项目103-1123-2203-主药及辅料总混压片考察包薄膜衣考察性状片面光洁,色泽均匀片面光洁,色泽均匀片面光洁,色泽均匀表3.2.P.23.22 XXX片工艺重现性成品考察成果表 批号项目10-11203-2123-成品考察项目性状薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色鉴别（1）供试品斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相似。(2）供试品与对照品主峰保存时间一致。（1）供试品斑点的颜色与位置与对照品溶液主斑点相似。(2)供试品与对照品主峰保存时间一致。（1)供试品斑点的颜色与位

23、置与对照品溶液主斑点相似。（2)供试品与对照品主峰保存时间一致。崩解时限(m）1.5101.5含量均匀度(A1.0）2512.082.0含量(%）100.05998699.56异构体（)0.30.16.17有关物质（%).9倍峰:0.2% 1.3倍峰:0.1% 17倍峰:0.0% 1倍峰:.8%.3倍峰：0单杂:16% 总杂:092%0.9倍峰：22 1.3倍峰：010 1.倍峰：.11% 1.倍峰:0.1%2.3倍峰:0单杂：0.14 总杂:1.13%0.9倍峰：.23% .3倍峰：11% .7倍峰:008% 1倍峰:0.2.倍峰:单杂：0.13 总杂：1.2%溶出度（%)90.1899.8

24、1检测时间.1.06.2. 实验成果分析及结论:检测成果表白,本品处方设计及工艺条件基本合理,工艺可行，可以制备出质量均一的产品。3.2.3.3 制剂稳定性评价选择工艺重现性一批样品进行制剂稳定性评价的考察,重点考察其性状、含量、溶出度、有关物质等项。实验成果见表.2 P.2.3.。表3.2. P.2.3 制剂稳定性评价实验成果项目样品5天10天高温性状2031薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量120-110.85%00.%有关物质130.倍峰：03% 13倍峰:. 1.7倍峰：.10% 9倍峰：010%2.3倍峰：单杂：0.15% 总杂：1.1%0.9倍峰：.2%

25、3倍峰:0.20% 1.7倍峰：0 1.9倍峰:.9%2.3倍峰:单杂:0.14 总杂:109%溶出度1203-99.6%9.41高湿性状1203-1薄膜衣片,除去薄膜衣片显白色薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量23-1003%10001有关物质12010.9倍峰：02% 3倍峰：0.9% 17倍峰：.8 1.9倍峰：0.10%倍峰:0单杂：06 总杂:.11.9倍峰:0.22% 1.3倍峰:0.08% 1.7倍峰：00% 1.9倍峰：0.102.倍峰:0单杂:0.15% 总杂:1.09%溶出度120-1991%9.72光照性状203-1薄膜衣片,除去薄膜衣片显白色薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含

26、量13-1997998%有关物质230.9倍峰：0.29% 3倍峰：.0 .7倍峰:.19% 1.倍峰:.1%2.3倍峰：0.3%单杂：.14% 总杂:135%0.9倍峰:01% 1.3倍峰:0.0% 1.7倍峰:0.4% 1.倍峰：0.18%2.3倍峰：0单杂：1% 总杂：1%溶出度103-19.896%检测日期.12.1.13.12.171218XXXX检测项目成果性状薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色含量987溶出度.52%有关物质0.倍峰:0.25% 1.倍峰:0 7倍峰:011 1.9倍峰:.0%2.3倍峰：0单杂:0.10% 总杂：0.8%实验成果分析及结论：各项考察指标与0天比较均无明

27、显变化并与XXXX相似，阐明选定的处方可行。3.2.P.3.4三批中试放大实验采用处方筛选和工艺研究拟定的处方与工艺,中试放大三批,每批5万片。根据质量原则草案检测三批中试样品，与XXXXX的各项检测成果进行对比。三批中试投料量、工艺参数见表3.2.P.23.4-1。表3.P.23.4- XXXX片三批中试投料量及工艺参数表实验批号120112021203批量500片50000片50000片处方9%乙醇.35kg8.35kg8.3k纯化水2.98k2.8k29工艺参数混合时间干混30分钟湿混30分钟干混30分钟湿混30分钟干混30分钟湿混30分钟制粒筛网目数18目8目8目烘干温度、时间60,0

28、分钟60，90分钟0,90分钟整粒筛网目数14目目14目总混时间30分钟30分钟0分钟压片压力7kgg7k包衣温度0400锅旋转4转分转/分4转/分喷浆时间0分钟150分钟50分钟成品数量（片)49047667480收率93.895.36.5生产日期.122112.23.1.212.24.12312.25三批中试质量检测成果见表3.23.4-表3.P.342 XXX片三批中试质量检测成果表实验批号101120203有关物质0.倍峰：022% 1倍峰：0.7% 7倍峰:0.10% .9倍峰:%2.3倍峰：0单杂:.15% 总杂:0.67%0.9倍峰：022 1.3倍峰:.6% .7倍峰:0.0%

29、 1.9倍峰：2.3倍峰:0单杂:14% 总杂:06%0.9倍峰：021 13倍峰：0.07% 1.7倍峰：0.07% 1倍峰:02.3倍峰:0单杂：14% 总杂:06%溶出度99.1%100.11%0.17%溶出曲线水与XX一致与XXXX一致与XXXX一致PH=38醋酸盐缓冲液与X一致与X一致与XXX一致PH盐酸溶液与XXXX一致与X一致与XX一致PH=6.磷酸盐缓冲液与XXX一致与XXXX一致与XXX一致含量测定10.43%100%002微生物限度符合规定符合规定符合规定检测时间 .1.2513实验成果分析：含量均匀度检测成果表白:三批中试样品的质量均一。有关物质检测成果表白:三批中试样品

30、的杂质数量不不小于XXXX。溶出曲线检测成果表白:三批中试样品在四种溶出介质中的溶出曲线与XXX相似。实验结论：该处方和工艺可行。P.35工艺研究中的重要变更及其有关的支持性验证研究 工艺重现性生产设备见附表2P2.35-1，中试设备和工艺重现性设备有所变化,中试生产设备见附表.P.2.352。表3.2.5- XXXX片工艺重现性生产设备表设备编号设备名称型号生产能力生产厂家XX槽型混合机C5053k/次XXXXX摇晃式颗粒剂W-900 g/次XXXXXXX热风循环烘箱101 kg/次XXXXXX旋转式压片机Z-936万片/小时XXXXXX式糖衣机B-405 /次XXXX温控包衣机BY4-X表

31、32.P2.3.5- XXXX片中试生产设备表设备编号设备名称型号生产能力生产厂家XXXX槽型混合机H-505-30kg次XXXXXXX摇晃式颗粒剂-904kg次XXXX热风循环烘箱11kg/次XXXXXXXX旋转式压片机Z1936万片/小时XXXXXXXX式糖衣机BY-405 kg次XXX温控包衣机BG-4-XXXXXXXX自动泡罩包装机PP25D5-0万片/小时X结论：工艺重现性试制和中试生产所用的混合设备、制粒设备、干燥设备、薄膜包衣的设备有所变化,因此,制备工艺参数也发生了变化。工艺重现性批量为:50片，中试生产扩大为万片，中试生产过程如下:第一步:称取处方量的XXXXX、乳糖、微晶纤

32、维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠，加到-5型槽型混合机中,混合30分钟。第二步：粘合剂的配制：量取处方量50的纯化水加热至7080，称取处方量的羟丙基纤维素,加入热水,边加边搅拌，加入剩余的纯化水，加入聚山梨酯80，搅拌均匀。第三步:分次加入配制好的黏合剂制粒。第四步:干燥整粒后加入处方量的硬脂酸镁，用三维混合机进行总混，测定中间体含量,压片、包薄膜衣即得。同法制得后两批产品制备过程及成果见表3.P.23.4、表.2.P23.2。成果分析:以上中试产品按自拟的XXXX片质量原则及中间体半成品检查原则检查,成果均符合规定，(详见资料：1010号药学研究资料。)。阐明本品制备工艺稳定可行，质量可控

33、,适合工业化生产。工艺研究代表性批次汇总见表2.P.3.53。表3.P.2.3.5-3 XX片工艺研究代表性批次汇总表批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量杂质溶出度32.2.4 包装材料容器(）包装材料、来源及有关证明文献：项目包装容器配件包材类型双铝包装无包材生产商包材注册证号包材注册证有效期包材质量原则编号（2)包材选择根据被仿制样品XXXX的包装为双铝包装,我们选择XXX片的内包装材料也为双铝,有避光和防潮的作用,与XXXX的内包装材质相似，双铝包装密封性好，携带以便。（3)所选用包材进行的支持性研究 不合用3.2.2.5相容性 不合用2.3生产3.P.31生产商公司名称:X

34、XXXX地址:XXX电话：传真:3.P.2批处方XXXXXX片批处方见表3.2P.2表3.2.P.2 XXXXXX片批处方(1万片)成分用量与否过量加入作用执行原则3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制32.P.3.1工艺流程图XXXXXX，此处为制剂生产的整个流程图。此处暂略。生产工艺流程图。.2.P.3.3.2 工艺描述（1）称量:称取处方量的XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚山梨酯0、硬脂酸镁。（）粘合剂配制：量取处方量%的纯化水加热至7080,称取处方量的羟丙基纤维素,加入热水,边加边搅拌,加入剩余的纯化水,加入聚山梨酯0,搅拌均匀。（3)制软材将

35、称好的XXXX、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠,加到槽型混合机中,混合30分钟。边搅拌边喷入制备好的粘合剂,加完后继续搅拌30分钟。(4）制粒装上18目筛网,用摇晃式颗粒剂制粒。(5）烘干将湿颗粒平铺在托盘中装入热风循环烘箱中，60烘干90分钟。（）整粒 装上4目筛网,用摇晃式颗粒剂整粒。（7)总混 将颗粒加入三维运动混合机中,加入硬脂酸镁，混合30分钟。（8)压片装上4*10mm异形冲，调节片重至0.150.55g；调节压力至8kg，开始压片。(9)配制包衣液 在配制罐中加入称量好的95%乙醇和纯化水，配制0%乙醇溶液,启动搅拌机,使液面刚好形成漩涡为宜。将包衣粉平稳撒在漩涡液

36、面上,加料完毕，再持续搅拌45分钟,用120目筛网过滤。（10）包薄膜衣将片芯投入包衣锅内，启动热风机,使片芯预热约10分钟,启动喷枪,调节雾化压力，使包衣液呈雾化状态喷洒在片芯上没保持出风温度在4左右,直至薄膜衣完整。()泡罩包装用铝塑泡罩包装机双铝泡罩包装,7片板或4片/板。(1)外包装纸盒1板盒，张阐明书盒；封条：10盒/条装箱：20条箱。3.2.P.3.3.3 重要的生产设备XXX片重要的生产设备一览表设备名称规格型号产量生产厂家槽型混合机CH-505-30g/次泰州市天泰制药机械厂摇晃式颗粒剂YK9040 g/次XX热风循环烘箱015 k次XXX旋转式压片机P-136万片小时XXXX

37、XX式糖衣机BY-405 g/次XXX温控包衣机G-XXXX自动泡罩包装机DP-20D5-10万片/小时XXS喷码机XXXXXXXXX3.2.P.34 大生产的拟定规模 XXXXX片注册批规模为5万片，拟定大声规模50万片,即注册批生产规模的十倍。3.2.P.3.4 核心环节和中间体的控制 XX片核心环节及工艺参数控制范畴见附表32.P.4-1。支持核心环节拟定的合理性以及工艺参数控制范畴的合理性的研究成果见表3.2.P.3.5 工艺验证和评价。 XXXX片核心环节及工艺参数控制范畴见附表3.P.3.4-表3.2.34-1 XXXX片核心环节工艺参数及控制范畴表工序工艺参数监控措施控制原则频次

38、过筛筛网目数复核0目1次/批混合时间计时干混30分钟,湿混30分钟次/批制粒筛网目数复核18目次批烘干温度显示值051次/0分钟时间计时9分钟次/批整粒筛网目数复核4目1次/批总混时间计时30分钟次/批压片压力设定6k1次/批包衣热风温度显示值4051次30分钟包衣锅转速设定转/分钟1次/批泡罩包装上加热板温度显示值0010次/30分钟下加热板温度显示值1001次/0分钟热合板温度显示值16001次0分钟XX片中间体的质量控制原则见表.2P.3.表.2.P.3.4-2 XXXX片中间体的质量控制原则样品取样措施项目检测仪器及措施控制原则烘干在烘箱中取样水分迅速水分测定法35总混在中转站取样含量

39、HPLC压片在中转站取样外观目测片面平整光洁、无麻点，无卷边、无裂片片重差别电子天平称重.脆碎度脆碎度检查法减失重量.0%包薄膜衣从凉片的不同地方取样外观目测色泽均匀、外观光洁、完整增重电子天平称量约3.0%成品包装后取样性状目测薄膜衣片，除去薄膜衣片后显白色含量均匀度紫外分光光度法符合规定有关物质HC单杂质0.2总杂质1.0%溶出度溶出度检测仪15分钟含量HPLC9515%微生物限度微生物限度检查法细菌数50个/；霉菌数50个/；大肠埃希菌：不得检出。32.P35 工艺验证和评价在三批中试样品个月的加速和长期稳定性实验考察后，进行三批工艺验证明验，工艺验证和评价见附件.P.3.5中的工艺验证

40、方案、工艺验证报告和批生产记录。检测根据：XXXXX片质量原则草案。 检测成果：XXXXX片工艺验证检测成果见表3.3.51;三批工艺验证成品检测成果见表32.P35-。表3.P.35- XXXX片工艺验证检测成果表样品来源检测项目检测成果0040403烘干水分385%631%整粒整粒均匀度颗粒均匀颗粒均匀颗粒均匀总混混合均匀度（上中下左右5点取样测含量）()上中下左右上中下左右上中下左右6.336.31646.35.9383.43.446.26.326.06016.36平均6.36.256.36压片外观白色片,片面光洁,完整色泽均匀白色片，片面光洁,完整色泽均匀白色片，片面光洁,完整色泽均匀

41、片重差别-2.3%36%-1.%17%.2%1.7脆碎度039%0.3702%包薄膜衣外观薄膜衣完整光洁，色泽均匀薄膜衣完整光洁,色泽均匀薄膜衣完整光洁，色泽均匀泡罩包装泡罩质量密封良好密封良好密封良好检测时间 .04.10.4.14表3.2P.3.-2 三批工艺验证成品检测成果表实验批号0010402043批量5000片000片00片性状薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色鉴别（1)呈正反映(2)符合规定(）呈正反映（2)符合规定(1）呈正反映(2）符合规定含量均匀度符合规定符合规定符合规定有关物质0.倍峰:0.22% .3倍峰:0.1% .7倍峰:0.3% .9倍峰:0.16%.3倍峰：0单杂:.7% 总杂:.16%09倍峰:.% 13倍峰：0.09% 1.7倍峰:0.10% 1.9倍峰:0.14%2.3倍峰：0单杂：.9% 总杂:1.1%0.9倍峰:0.2 1.3倍峰：011% 1.7倍峰：0.5% 1.9倍峰:0.10%23倍峰：单杂：0.15 总杂:07溶出度9.49.259.37含量测定10.0%100.0%9.37%微生物限度符合规定符合规定符合规定检测时间 .0414.0415