探讨高血压心肌纤维化及其诊断与治疗进展

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1、探讨高血压心肌纤维化及其诊断与治疗进展摘要:心肌纤维化是增长心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一。对于高血压引起的心肌纤维化病因病理研究，目前已波及分子水平。其由多种病因引起，如炎症、缺氧、血流动力学变化等，并重要与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、细胞因子、细胞凋亡、ECM降解失衡等有关。心肌纤维化的诊断手段重要有生化、超声、MRI及心肌活检。AC、ARB、醛固酮拮抗剂、受体阻滞剂、她汀类药物以及中医中药被证明可阻滞或逆转纤维化。本文从分子水平，论述了高血压心肌纤维化的病因病理、诊断以及相应的药物治疗进展。核心词：高血压心肌纤维化 治疗分子机制中可检测到p53的突变6。研究报道p53在乳腺

2、癌中有较高的突变率，本研究亦得出相似成果,表白p基因突变是乳腺癌发生发展过程中的重要分子事件。此外,本成果显示p53的体现与乳腺癌组织学分级有关而与M分期无关，提示该基因突变与肿瘤的转移也许并无直接关系。 GST是机体内参与解毒的一类酶系,可以与亲脂性细胞毒药物结合增长其水溶性,增进药物的代谢，ST-体现增强与肿瘤耐药有关8。本研究显示GS-在乳腺癌中的体现率为42.%，且与组织学分级和TN分期有关，而在部分正常乳腺组织中呈低体现,该成果与Huang J等人报道一致 ,提示GST阳性的乳腺癌较ST阴性者具有更高的侵袭性。 Topo是机体内重要的核酶，体现于细胞SG2期，参与DNA的复制、转录和

3、翻译等过程,可作为细胞的增殖指数,它的高体现表白肿瘤具有较高的增殖活性;同步,Topo亦可作为抗癌药物作用的靶点指数,其含量和活性减少可导致肿瘤细胞的耐药 10。本研究中乳腺癌oo的体现率高达6.3%,但与组织学分级和TNM分期无关，此成果与国内沈金辉等人报道相似 1，提示Tpo和肿瘤的发生发展也许并无直接关系，其作用重要影响肿瘤多药耐药(MDR）环节。同步，本成果显示Topo的体现与c-rb-2和53呈负有关关系,其意义尚不明确,有待进一步研究。 心肌纤维化(myocrdia fibross，MF）为胶原浓度明显升高或胶原容积分数（ollagen vlume fcti）明显高于正常值,导致细

4、胞外基质(xtraellulr matrix,M)的生成降解失衡而产生。心肌纤维化可减少心室顺应性、限制心肌的电活动、影响胞力的产生传递和对氧和营养物质的吸取,是增长心血管疾病发病率和死亡率的重要危险因素之一 1。 1 高血压心肌纤维化的病因病理 正常心肌由心肌细胞(实质)和非心肌细胞(间质）构成。其中，心肌细胞只占心脏细胞总数的1，心间质涉及细胞外基质(ECM）、淋巴细胞、纤维细胞、巨噬细胞等构成。研究发现,高血压可导致血管平滑肌细胞以及增生、重构的细胞外基质可在某些较小的血管管腔内重新排列3。实验研究发现,自发性高血压大鼠（spontaneosly henie rats，SR）存在细胞外基

5、质重构4,及心室或心房纤维化5;此外临床研究也证明高血压患者的阻力血管发生了胶原沉积6。. RAAS RA构成部分,如血管紧张素转换酶和血管紧张素II被觉得是导致心血管系统的构造变化,如心肌细胞和血管平滑肌细胞的肥大和细胞外基质的增长（纤维化)的基本因素。AgI可诱导多种细胞因子分泌，如转化生长因子1（ranformin rtfactr ，TG)、，肿瘤坏死因子-(NF -）等,诱导肌原纤维调节因子（myfirilloenesisregulor-,MR-1)体现 8，并增长核因子-B水平,促使纤维化的形成。有研究者发现血管紧张素（1-7）可以克制心肌胶原的沉积,而对血压以及心室肥大并无任何影响

6、。从而表白,血管紧张素(1-）可独立于血压以及心室肥大之外，有选择性地改善DOC-盐敏感高血压大鼠心肌纤维化状况。此外，近年来发现醛固酮除了维持血液中正常的钠、钾浓度及细胞外液容量外,尚有增进胶原、纤维粘连蛋白、层粘连蛋白体现,并导致纤维化发生的作用。醛固酮的病理浓度可令某些致纤维化的基因异常体现，基因波及到细胞外基质的调节基因，信号转导，血管紧张度的调节以及炎症有关基因 0。Norihito等研究发现，缓激肽1受体也许通过克制MAP激酶和转化生长因子1，增长eNOS活性来减少心肌重构现象1。 1.2细胞因子在成纤维细胞的增生、分化及胶原蛋白的生成过程中,可波及多种细胞因子,特别是转化生长因子

7、(T）、结缔组织生长因子（TGF)、血小板源性生长因子（PGF）、肝细胞生长因子(GF)等 12，GF被认与可刺激细胞生长、凋亡与分化；增长胶原与基质蛋白的生成;克制促胶原降解的金属蛋白酶的生成以及促使成纤维细胞活性保持13等有关。而TGF是另一种重要的细胞因子,可增进血管生成、凋亡、趋化及细胞外基质的生成等。TGF被觉得可增进成纤维细胞、血管平滑肌细胞以及内皮细胞合成TGF,因而CTGF也许为TGF的下游介质 14。内皮素1通过激活NFB活性，增长黏附及炎性因子的分泌，增长细胞外基质蛋白沉积及胶原I基因的体现,增长纤连蛋白的体现、增长TGF及血小板源性生长因子(PGF）的体现5,最后导致纤维

8、化。 1.细胞凋亡越来越多学者结识到，高血压心肌纤维化与细胞凋亡有关16。研究发现高血压患者左心室纤维化与细胞的缺失（凋亡）有关7。心肌细胞凋亡可引起心肌收缩单位的损失和修复性纤维化发生并进行性加重。单个心肌细胞的死亡也许刺激不持续的愈合过程，并导致细胞间隙的扩大1。研究者通过实验已经证明SHR大鼠死亡心肌中,心肌细胞变性局灶处I型胶原蛋白共位（colocalizati）体现，从而阐明心肌细胞的缺失与I型胶原增长有关1。 1.4胰岛素抵御 胰岛素抵御(nsulin restance,I)是胰岛素协助机体靶细胞（涉及肝细胞、肌细胞、脂肪细胞和血管内皮细胞)摄取和运用葡萄糖的能力低下,即生理剂量的

9、胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。近来研究发现，胰岛素抵御和高胰岛素血症在原发性高血压中十分常用20，是许多代谢性疾病的一种重要特性，并可增进慢性炎症的纤维化过程，并可使心血管对血管紧张素和醛固酮的有害作用更敏感,从而加速了纤维化的发展。 2 心肌纤维化的诊断2.胶原合成/降解的生化检测可用于心肌纤维化诊断的标记因子不多，有血清型前胶原氨端肽原(ainoterminal ropeptdes ftyp I，PIP）以及II型前胶原肽(III procollgen,PIINP)、黏连蛋白（laminn,LN),MMsTIMP，等。其中，PNP及PIINP水平检测是近年来开展较多的研究对象,两

10、者在心肌纤维化患者血清中含量与心功能分级以及心肌纤维化面积呈正有关，可以反映胶原增生代谢状况,可作为心肌纤维化的标记物21-23。但在血清检测的PINP、PIII等不具有心脏的特异性,缺少大规模的临床实验,临床应用有局限。 2.2影像学诊断 22. 超声影像应用超声技术，可评价高血压左室肥厚、纤维化限度，研究证明组织胶原浓度与衰减、散射呈高度有关：心肌纤维排列、血供及胶原含量影响着超声反射信号的增强。其中,声学密度(acousti denstoetry,AD）参数变化，可评价心肌纤维化形态学变化。近年来发展起来的超声背向散射(ntegrat baccatter，IBS）技术通过测定IBS参数曲

11、线,可进行多种心肌病理状态的评价。胶原含量和心肌纤维化限度高者心肌S增高，其因素也许为心肌组织病理构造的变化导致心肌组织内散射元增多，散射元排列紊乱，感爱好区散射元密度增长4，从而引起IB%增高，心肌间质胶原沉积是决定病变心肌组织背向散射的重要因素5。此外，超声心动描记术可用于记录左心室质量指数,相对心室壁厚度以及几何形状等等。超声学检查是一种非侵入性的检查，但也许受到设备条件的局限。 2.1 放射学显像 心血管的核磁共振成像(magneic sonnciagig,MR）技术,可提供解剖以及功能方面的状况，如心室容量的精拟定位，心功能，心室重量等2。心肌纤维化时,心肌收缩功能可受影响,应用增强

12、延迟扫描（delayed cntrast enhanceen,DC）等,可鉴定心肌收缩纤维的功能 27、心室构造、心室肥厚度等、9。MR的应用同样受到设备的限制。 2.3心肌活检 心内膜心肌活检可显示心肌胶原体积分数,可反映内膜、心肌间质纤维化的严重限度。该项诊断技术最为直观，可提供可靠的病理诊断根据。但该项技术为一项侵入性的检查，临床难于大规模推广。 高血压心肌纤维化的治疗进展 3.1 血管紧张素转换酶克制剂（ACI)AEI制剂在临床与实验研究中已被证明具有抗纤维化的作用。ACE可明显减少左室质量指数30，室壁厚度及几何形状31，并过调节细胞因子、血管活性物质的分泌改善纤维化。有研究者研究发

13、现AEI制剂喹那普利可明显减少高血压患者E-1水平（P0.01）2。Kahl等应用卡托普利（10g/kg)解决母代及子代自发性高血压（SR）大鼠，并与未做解决的SR与wistar大鼠做对照，图像分析显示,卡托普利解决的H血管间隙、血管周边纤维化限度明显改善33。研究者发现，应用血管肽酶克制剂omptrilat（0gkg/dy）灌胃2周后,可克制DO-盐敏感大鼠的细胞肥大、炎症、纤维化等,从而表白可通过减少血压,克制OCA-盐敏感大鼠的血管重构34。 .2 血管紧张素受体结抗剂（ARB） 阻断肾素血管紧张素系统，除了前文所述的血管紧张素转换酶克制剂(CI）外，尚有血管紧张素受体克制剂35。近年来

14、，越来越多的多中心实验研究表白,血管紧张素受体克制剂可减少高血压的治病率与死亡率,保护心、肾功能，并与其减少血压、改善血管重构等有关。研究发现AR可影响纤溶蛋白系统,避免动脉硬化与血栓形成,减少人冠状动脉内皮细胞分泌内皮素、纤溶酶原激活克制剂-1以及基质金属蛋白酶-1水平等7，克制纤维化限度。 3.3醛固酮拮抗剂醛固酮在致纤维化中的作用在临床和实验研究中均已被证明38，并重要通过盐皮质激素(inealocorticoi recepor，MR)来实现,临床研究表白醛固酮受体拮抗剂，如螺内酯等，能直接减PINP、IIIP、LN等含量，并可减轻或消除上述作用。 3受体阻滞剂卡维地洛（carvedlo

15、）兼有1和非选择性受体阻滞作用,并同步具有活性氧分子（rectiveye ce,O）清除和OS克制作用，与克制氧应激作用有关,从而改善缺氧状态所致的纤维化9。研究发现，卡维地洛也许通过减少胶原合成和心肌纤维化的标记物羟脯氨酸的分泌、减少血管紧张素II水平、克制促纤维化细胞因子,如TG、血小板源性生长因子（lateletdevedgrwth ator，GF)等体现0、1,从而克制纤维化进程。 35她汀类 她汀类药物可以明显改善血脂水平,并通过多种途径和机制来克制心脏胶原增生和逆转心肌纤维化42，涉及直接克制心脏型和型胶原合成及其mA的体现,并能作用于AgI作用于胶原增生的信号转导通路来减少TF、

16、CTGF、PDGF等细胞因子含量，调节基质金属蛋白酶（MMPs）及其克制因子(IMPs)活性,减少ER1/水平,阻断MAPK信号转导途径,从而克制有关基因转录，制止心脏胶原增生和逆转心肌纤维化43。此外还可以通过抗氧化4、抗细胞凋亡来实现5。 .6中医中药近年来，越来越多的中医药工作者开始关注心肌纤维化的研究进展,临床和实验研究对单味中药及复方研究均表白，中药在抗纤维化方面有较好的疗效，并且存在多靶点、多通路作用特点。中药可直接调节心肌胶原、作用于RAS系统，抗氧化、调节细胞因子及纤维化信号通路，并能克制心肌细胞凋亡，从而产生抗纤维化作用。如符德玉46等研究发现,活血潜阳胶囊可减少SR左室重量

17、、左室重/右室重及左室重/体重。胡世云7等研究了天麻钩藤饮抗纤维化的作用机制，发现该方可减少胶原的含量，并可同步减少、II型胶原的含量,从而干预心肌纤维化。张冬梅4等研究发现川芎嗪能在转录水平上阻断Ag诱导的人1(I)胶原基因启动子活性增长，从而克制I型胶原的合成,阻滞和延缓心肌纤维化的发生发展。邓杰49等研究发现,长期应用丹参治疗,能明显上调SHR心肌细胞Bl-2基因蛋白体现，克制心肌细胞凋亡，避免纤维化。 小结与展望 高血压病可导致心肌纤维化，其病因病理重要有高血压病理状态下的RAS紊乱，多种细胞因子的异常体现，导致促纤维化信号通路的激活,心肌胶原的产生/降解失衡等,是多因素导致的疾病。心

18、肌纤维化的诊断手段重要有生化、超声、MR及心肌活检。ACEI、ARB、醛固酮拮抗剂、受体阻滞剂、她汀类药物以及中医中药被证明可阻滞或逆转纤维化。但目前在高血压心肌纤维化的研究也存在某些问题，重要有实验模型的建立缺少有效性与统一原则；临床诊断手段各有优缺陷,诸多尚处在摸索阶段;在中医研究领域，缺少对高血压心肌纤维化的中医基本病理的理论支持及中医整体证候分析与分型,而往往只注重微观研究;心肌纤维化的中医模型缺少，缺少模型其与中医证候的有关性研究等。综上所述,抗心肌纤维化的药物研究临床应用广泛，值得进一步探讨及研究。参 考 文 献1 esare,Mihle , Aberto.Hprteive mca

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