Dicer1的单核苷酸多态性与肿瘤

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1、方向 蛋白质 生物信息学论文题目 ice的单核苷酸多态性与肿瘤作者姓名学号班级名称学院、专业 二一三年一二月 Dcer的单核苷酸多态性与肿瘤【摘 要】Dice是mroNAs生成的核心酶 ,其单核苷酸多态性三个不同的位点: r74899136（IS10-GA）、rs2970(IV12-91AG）和 s（S186T）。不同位点与不同肿瘤（涉及乳腺癌、肺母细胞瘤、卵巢癌、口腔癌、食管癌、骨髓增生异常综合征等)的发生、发展、分化限度有密切的关系,在多种恶性肿瘤可以发现Dcer的低体现。【核心词】 icer1;NP;肿瘤 Dier最初是在果蝇中发现的,真菌、线虫、植物、哺乳动物以及人中均存在其同源序列,

2、最初被觉得是为了抵御病毒的入侵进化而来。人类 Dicer1 基因于 年被克隆， 定位于142.1,icer 蛋白 是 RNAase 家 族成 员， 是miRNA 生成核心酶,在细胞质中将 pre-miR剪切成成熟 miA1。近年来有关Der与肿瘤关系的研究不断地加深，特别是在多种恶性肿瘤中，对于Dcer与肿瘤的有关性、导致肿瘤的发病机制,不少文献有了新的报到，报到发现De1单核苷酸多态性(SNP:人群中正常个体间的由单个核苷酸变异所引起的基因组NA序列多态性,被作为第三代DN标记)与肿瘤的发生密切有关,现总结如下: 在GenBnk 数据库()查取De1 基因组序列（N_0014.8),ier1

3、有582b,重要参与mi的成熟。其单核苷酸多态性的位点有3个，分别是:s489913760bp(VS-4 )、r22770 55bp（IVS12-91 G)和r 589 b（IV180TC)2。一级构造Dce蛋白属于RNase家族成员,具有保守的解旋酶DH/EAH构造域(dman)、两个Nase基序(oif)、dsA结合构造域以及AZ(pinwhelargonawile)构造域。DEAD /Hhicas为DEXDEAH家族中的一员,大概10个氨基酸残基构成DAD/Heise与PA区域使ir酶沿着s移动或者使sRN解链以利于Dcer酶的切割DUF283大概00个氨基酸构成的保守区域未知PAZ由1

4、30个氨基酸构成的高度保守区,形成一种螺旋构造,在螺旋N端11个氨基酸处有一种保守的脯氨酸;存在一种寡核苷酸/寡糖结合区(OB)能特异性地辨认3端有个碱基突出的dsRNA,与dsRBD一起协助Ra剪切dsRNARNeRNse二聚体涉及2个催化中心，每个催化中心涉及个氨基酸残基簇可切割dsRNA的磷酸二酯键,Naea和Rseb分别产生sRA的5和3端dRBD由折叠构造构成,第一种螺旋与辨认、结合dRN密切有关辨认并结合sRNA,其缺失会减少Dce酶的活性3。2晶体构造 Maae等4运用线晶体衍射法,在33 （ 10-10m）的辨别率下,拟定了贾第虫属Dicer的晶体构造构造展示的是一种伸展的分子

5、,其正面观似斧头形，Nae区构成斧刃，P区形成手柄根部。PZ区通过一种长螺旋直接与Nase区连接,这一长螺旋贯穿了该分子的整个手柄。此“连接”螺旋由该蛋白的N端残基所环绕,从而形成一种由个螺旋和一种反向平行的片层构成的平板区域。一种大的螺旋区域桥接两个RNas区形成斧背。Dicer的侧面观为一种持续的平板平面,贯穿于该分子的整个平面。Dicr的两个RNase区在斧刃构造中彼此相邻,并形成一种内源性异二聚体。PZ区是在ic及ronaut蛋白家族中同步存在的一种RNA结合元件。Dir的PZ区有一种大的延伸环,此环在Dic序列中保守,而不存在于rgonaut中。这个Dier特有的环在很大限度上可以变

6、化静电位和与Aroate的AZ区有关的悬突结合袋的分子表面环境。在这一特定环上存在大量氨基酸残基，可以增进对RNA的辨认,并且可以使蛋白家族中的其她复合物与之解离。3功能 .1特异性核糖核酸酶icer参与了RAi的全过程。Dicr与sRA结合，形成酶-dRA复合体,在ATP作用下,Dcer先将sR解旋,接着将其切割为端为磷酸基、3端为羟基，且有2个突出的单核苷酸的22核苷酸(由于Dier差别,片段大小略有差别)小片段。3.2 C-1对i介导的转录后基因沉默发挥着重要作用。DR-1蛋白对siRN依赖的NA过程下游有重要作用。通过度析DCR-基因突变体中的mRA水平发现,-1对形成miN产物是必须

7、的，其Z构造域的作用也许是促使DCR-1与miR前体分子结合。故C-对RNA介导的转录后基因沉默是必不可少的6 。3.3Dicer是动物正常发育的核心基因。n等发现,缺少Dcer的小鼠胚胎在妊娠12.514.5天发生发育缓慢甚至死亡,证明Dicer对于正常发育是必须的。Dicer酶的缺失将导致发育弛缓、对噻苯咪唑的敏感性增长以及细胞分裂后期的落后染色体(agging chroooes)现象 。 对血管、细胞生成也是必不可少的。Dice通过对miNA的加工调节细胞中核心性的血管调节因子,进而在小鼠胚胎血管的发生中起重要作用9。Harris等10研究发现Dicer在不依赖细胞寿命的肺脏上皮形态形成

8、调节中发挥特定的作用。鼠类胚胎血管的生成以及肺上皮细胞的形态生成也需icer酶11 。3.6 其她 icer有关基因与D程序性重排有关。此外,有研究3显示，Dicer缺失使miA形成受阻,并导致由长dsRNA介导的基因沉默缺失、胚胎干细胞增殖受阻及哺乳动物着丝粒转录障碍。 4与肿瘤有关研究 Dcer1 是一种特殊的抑癌基因, 当单等位基因功能缺失后，另一正常的等位基因功能就局限性于维持细胞的正常生理功能，从而导致肿瘤发生,这种类型的抑癌基因被称为单倍体局限性抑癌基因。Dier1基因的低体现能增进大部分肿瘤的进展,有关肿瘤更常体现为恶性限度增高和预后差的特点14。 年,Hill 等15初次证明

9、Dice1 是家族性肺胸膜母细胞 瘤的 易感基 因 。icer 基因直接调控肺泡上皮细胞的发育、分化和转化功能有关,它的突变或缺失引起miRA量的减少,iRN 序列数量不同直接与肺腺癌发生发展、细胞分化限度有关6。Dr 蛋白的体现异常与肿瘤的进展以及浸润性行为有关。有研究表白Dir 蛋白高体现与肿瘤临床分期、淋巴结转移正有关。Dcer 在OCC 以及白斑中体现增高，Dice蛋白体现上调与OSC 的肿瘤临床分期以及淋巴转移有关，推测Die蛋白体现异常也许参与 OCC 的发生发展Der蛋白的体现异常与肿瘤的进展以及浸润性行为有关 17。r37423，也许与ICE基因功能有关,有研究发现该多态性位点

10、与口腔癌前病变易感性有关1 。在卵母细胞成熟、初期胚胎发育、胚胎干细胞分化、性激素分泌等过程中，Dcer基因发挥了重要的作用1-2。当敲除icr时,会导致初期胚胎死亡，胚胎干细胞增殖分化停滞并伴有功能缺陷，以及女性生殖系统构造和功能异常21 。Dicer的高体现水平也许与基质细胞生长与增殖减缓的调控、以及增进子宫内膜细胞凋亡的生理过程有关.Dir基因在早孕小鼠子宫内膜组织中的体现存在时间与空间差别，这种规律性体现所调控的细胞生长、增殖和分化也许是胚胎正常着床的分子机制之一22。ce与胃癌分化限度有关,提示 Dicr 体现越低,对ISC 调节基因体现引起癌基因体现上调或使抑癌基因体现下降的影响越

11、明显,因而增进胃癌发展与演化。胃癌组织和胃癌细胞中Dicr 的体现减少,并且 Die的体现与胃癌的分化限度有关23。Die1在卵巢癌患者中低体现与高的临床分期有关,mi-07特异结合icer3-UU区域调控基因体现，上调水平后miR-107蛋白水平检测Dic1明显下调在卵巢癌的发生发展中发挥着重要的作用，特别是在卵巢癌细胞侵袭转移方面4。NKX.1 可上调前列腺癌 PC3 细胞中Dice1的体现,增进microRN 的成熟及作用25。Dcer蛋白SNP位点不同,和肿瘤发生的机制、部位和恶性限度也不同。rs32330 AG 和 G/基因型增长口腔癌癌前病变的发生风险26,rs105035TG 基

12、因型减少头颈部肿瘤的发生风险7,rs229730 与 CA1/BRA2 阴性家族性乳腺癌的发生有关， 可增长这部分人群的乳腺癌发生风险28。Dcer1 rs4230多态性位点也许与食管癌淋巴结转移有关,在临床上可以指引我们在食管癌手术前即可更加精确的预测及判断患者也许的淋巴结转移状况,对食管癌手术措施的选择有一定指引意义29。ijm ker等3建立了成骨前体细胞功能异常的模型，即在成骨前体细胞中选择性敲除icr1 基因，因而导致成骨性的分化受损,使得骨髓微环境的完整性受损，成果发现造血细胞内有类似 DS 的遗传学变化，当把这些类似 MDS 的造血细胞移植到具有正常骨髓微环境的小鼠体内，它们又可

13、以恢复正常。Dice1基因通过微环境导致了M DS的发生3。5 展望 通过以上的研究,表白Dicer的体现异常在肿瘤的发生、发展及分化方面起着核心性的作用，随着生物信息学、蛋白质组学、基因组学的发展，运用最新的研究成果和技术手段对Dier开展更深层次的研究,为探讨肿瘤发生机制、基因靶向治疗、药物筛选等方面提供更多的理论支持,为治愈疾病奠定基本。参照文献：1 acraeJ，Zhou，Li F,eal. Stutur bas for doubletrandd RNAproesingby DcerJ. Sciece,，31（578）：1-198.2 Hil D,vanoih,Piest J，et .

14、 Die1 muttosiill pleuropulmnary bsom Jciene，35(594):95 胡妙凤、尚世强.Dice酶及其在RNA干扰中的作用.医学分 子生物学杂志.,3（6）：8-4714 acrae IJ， Zho,i F,t lStruralbais for duble-strandedRN procsin by Dicrcie,， 311(58): 55Bernstin E,Caud AA, Hammond SM, etlR fa denateibonulae inhe initit st f RNAinterfernceNature, ,09(818)： 3636王

15、颖、刘力.Dier蛋白在NA干涉中的作用研究进展.J。基本医学与临床,25(5):398-417 Yang WJ, YangDD,aS， e alicer is rquiredfrembryoningogens durg ous deveoetJ Bilhem, 80(10）:908 ISHAIH, TAPASS,AENUefraeXsdre re-peats formRN harpins tht onot aciva te iterfn-indu-ile proen kins, PKR, butare cutyierJ cleiAciRs, 3(1): 643-6248.Harfe D， M

16、canu , Masfeld H， et aeRaeen-y Dicer is required or orphenesisbu not pattrninof thevertebrate libPrNatl Aca S US， , 102(3): 08810Hrs KS, ZhangZ， MmanusMT, elDicer nctoisesntialor lng epthlium mrphgnesisProc Nt Acaci UA, ,103(7）:220811 KELY SH, ZHANG Z,MCHAEL TM, et lDice tosessnal for lugpithel morh

17、onesis J P NalAcad iUSA， , 13(): 2208-22.2loe C,AnersonM, Motl JA, t lGlie rancriptsaressed y aDcer-likertein a i essenial fordeveopmentallyprgrammed geom earngemnts fTtrahymna thmohlaol CellBl, ， 2(2)： 953 Murchisn E， Ptid F, OH, alCharciztinoDice-deficient urieembryonistem cllPrc Ntl AcSciUA, , 10

18、2（34)： 13514曹文明、王晓稼.Dicer在肿瘤中的研究进展 J .Jurn ofhinee Oncoloy，18（5)：298-301.1 llDA,IvanovchJ，Prest JR，et al Dice1 utais inamilial leuolmonay blaso J. Scece，25(59）： 616章少中、向小勇等.Die蛋白在非小细胞肺癌中体现及与癌细胞增殖的互相关系.J.，36(4)：46-4691魏柳琼、曾曙光等.Dicr蛋白在口腔癌中的体现及意义.广东牙病防治.，20(6）：307-3128 Cge ,Lppman ,Yng H,etal.Geetc var

19、iation i icroRN es an rik ofal pemalignantlesion JolCarciog,，49(2）:819 CaretiMZ，ChrsesonL K.MicoNA inte aryand femleerdutie acJ.J Am Sci,，87(14s):29-38.20 Mttise D M,Ha L,Man J R.Meiotc maturatio failur inuc y DICER1 deficeny is drived frm prmaryooyte oplsmJ.eprductio，137（4）:2562.2Gonzalez G，Bhrier

20、R .Dice is equiefo feererduc-tie trac eveopment andfetity in the mouseJ.Mol RpodDe ,，7（7）：78-68.22陈培、刘尚静等.Dic基因在早孕小鼠子宫内膜中的体现.J.重庆医科大学学报.，8（0）:1144-14823 聂娜、吴小翎等Dier在胃癌细胞和胃癌组织的体现及意义.J.重庆医科大学学报.,34(6):614 杨宗元、孙朝阳等R-17靶向调控Dicer1增进卵巢癌细胞系侵袭转移.J.肿瘤防治研究.，0(）:660-662张菊、关恒云等.前列腺特异的转录因子KX3.上调Dcer基因的体现中国病理生理杂志

21、.,26（9)：764-17686 laue ，Lppman S,Yg H,et a. Genetivariaon inmroRNA gees andrsk o ral prelignant eion JMo Ccinog,，(2)： 183-18.7a H，Yuan H，Yan Z,eta Geet vaiaio i kycroRprcessing ns and risk oed and nckcace: acas-contl sudyin Chine pplatio J.PoS One，7(1）: e475442曹文明、高斌、杨红健等.cr1基因单核苷酸多态性与浙江地区RCA1/BRCA2阴性家族性乳腺癌的有关研究. .Jounl of Chine nlogy,，9(5）：36436.29朱静峰、任正兵等.ICE基因多态性与食管癌淋巴结转移危险因素的关系.J.肿瘤防治研究.,39(7)：82-253 Raaijers MH ,M ukerjee S,o S,eta. Bone rogenitor dysfuncti ius yelodysplasia and sconay eukaem ia. Ntur，,4470：52 5.1韩丹垒、郭静明.骨髓微环境和骨髓增生异常综合症的研究进展.Chese Generl Prate，,5(7)：275-377