大容量注射剂生产企业检查要点

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1、细心整理大容量注射剂生产企业检查要点 一、大容量注射剂特点和其他无菌制剂相比，大容量注射剂的特点在于体积大，易导致：(1)发生微生物污染、内毒素污染和微粒污染后对运用者的后果更紧要； (2)降卑微生物、内毒素和微粒污染的技术困难性较高；(3)厂房面积大且高，维持厂房干净度的难度大、本钱高； (4)生产设备体积大且固定，须要在线清洁和消毒灭菌(5)工艺管路和在线清洁消毒管路并存，连接困难，发生污染和穿插污染的风险大； (6)大规模地处理物料和包装材料，生产周期较长，发生微生物污染并在生产过程中繁殖的概率增加。二、生产工艺流程大容量注射剂产品包装：玻璃瓶、聚丙烯塑料输液瓶、非PVC 多层共挤膜或复

2、合膜软袋。本文以玻璃瓶大容量注射剂为例，谈谈对大容量注射剂生产企业检查要点的理解。玻璃瓶，具有耐高温、良好的透亮度、相容性及阻水阻气性能。但是，玻璃瓶体积大、易裂开、口部密封性差、碰撞时会引起隐形裂伤，胶塞与药液干脆接触易产生脱落而使药液混浊出现微粒。 大容量注射剂玻璃瓶工艺流程图输 液 瓶胶 塞饮 用 水原 辅 料检验 检验检验瓶 外 洗石英砂过滤称 量清洁剂处理活性炭过滤浓 配铝盖贮存初 洗一级反渗透粗滤脱炭离子交换精 洗稀 配紫外线消毒漂 洗精 洗精 滤纯 化 水灌 装精 洗多效蒸馏水机盖 塞检验过 滤注射用水轧 盖包 材标 签灭 菌 检验包 装入 库贴 签灯 检D级区C级区A级区(一)

3、原料称重 在 D 级区进展。应设计有足够大的待称重原料和己称重原料的存放场地。称量器具的量程应适用。同一批产品运用的多种原料应集中存放。 应由中间限制人员对称好的物料及重量进展双重复核。 技术先进的企业已接受计算机化的自动物料识别一重量限制系统代替人工复核。 (二)配制 1浓配和稀配：我国大局部企业接受浓配一稀配两步。通过参与活性炭粉末于热的浓溶液中，以吸附分子量较大的杂质，如细菌内毒素。但该工艺有明显的缺点： 活性炭中的可溶性杂质将进入药液而无法除去； 简洁污染干净区和空调净化系统。 从风险一利益角度，更合理的配制工艺是一步配制。 2一步配制法 目前工业兴盛国家已普遍取消了加活性炭浓配一过滤

4、一稀配的传统工艺， 而接受不加活性炭的一步配制工艺。一步配制法幸免了传统工艺的风险。接受一步配制法的前提是原料生产企业接受牢靠的去除细菌内毒素污染的工艺，如粗品溶解后加活性炭处理后结晶，使活性炭带入的可溶性杂质 留在母液中。原料生产企业还应接受防止微生物污染的措施，能稳定牢靠地供应微生物和细菌内毒 素污染受控的原料。 配制投料过程中应通过收集核对物料标签等措施进展投料复核，保证原辅料按要求参与。 (三)过滤 大容量注射剂通常接受孔径为 O22 微米的弹筒式终端过滤器，并协作运用适当的预过滤器，截留溶液中的微粒和微生物。应在运用前后对终端过滤器进展完整性试验，如发泡点试验，以确保过滤效果。也有接

5、受两个串联的 022 微米终端过滤器以进一步降低运用过程中过滤器破损的风险。 (四)灌封 1洗瓶和洗塞：洗瓶通常接受粗洗一精洗工艺。粗洗常用毛刷刷洗或超声波清洗，以去除瓶内外壁的各种污染物。精洗多接受多道注射用水喷射淋洗，以彻底去除污染物。应对精洗后的输液瓶进展可见异物检查。 2丁基胶塞运用前应由洗塞机进展清洗，必要时参与必需量的甲基硅油进展硅化。硅化的目的是 防止胶塞粘连，并有利于胶塞在自动压塞机轨道上的运动。但硅化后的胶塞可能向药液释放微量硅油，并吸附在玻璃瓶壁上造成挂壁现象，虽然对运用者无害，但简洁引起输液瓶未洗干净的误会。 经清洗的胶塞如不立刻运用应灭菌。应接受纯蒸汽，以过度杀灭程序进

6、展灭菌。 对胶塞的灭菌有两种形式：在洗塞机内在线灭菌和装袋后在灭菌釜内灭菌。 在线灭菌 运用具备在线灭菌的洗塞机时，可接受在线灭菌。该类洗塞机与纯蒸汽连接。胶塞清洗完成后，通入纯蒸汽的同时，装置胶塞的篮筐接着转动，保证胶塞匀整受热。经过度杀灭程序后，用经 0.22 微米除菌过滤的空气将胶塞吹干、冷却。完成后在 A 级层流下装入无菌塑料袋中存放。由于最终包 装染菌的风险较高，胶塞存放时间不宜过长。 装袋后灭菌 经清洗的胶塞，在防止微粒污染的措施下装入可通透水蒸汽的塑料袋中并密封，再放入灭菌设 备中灭菌。经验证的灭菌程序能牢靠地杀灭微生物，因此胶塞可存放较长时间。 两种灭菌工艺都应经过验证。 3灌

7、装与压塞：灌装和压塞在 C 级背景下的 A 级层流下进展。应接受自动灌装和压塞机完成灌装和压塞过程。 应对灌封环境进展动态监控。 4轧盖：轧盖会产生大量金属微粒，对干净区环境产生影响，故轧盖间的设计应保证压盖过程不污染对环境要求最高的灌装间及灌装过程。另外，未轧盖的产品，胶塞可能松脱，存在产品污染的风险，因此经灌封的产品应尽快轧盖。在厂房平面设计和工艺布局设计中必需权衡两方面的风险和利益。目前实际工业生产中轧盖工序既有设计在与灌装间一墙之隔的 D 级区的， 也有设计在紧邻灌装间的C级区内的。从尽量降低产品风险且简化干净区域布局，削减帮助面积的角度，轧盖工序设计在与配制和灌装同一级别 C级，这样

8、可以共用一个人员更衣通道，但应做到以下两点，以防止微粒对产品的污染： 轧盖机和灌装机应分置于两个房间。 轧盖间对灌装间为相对负压；或者轧盖机安装在有足够排风的装置内，该装置对其外围环境为相对负压。可接受其他防止微粒污染风险的措施，但应通过验证证明其有效性。在完成轧盖进展灭菌前，应依据须要取样监测产品灭菌前微生物污染及污染菌的耐热性。 (五)灭菌 灭菌区应限制无关人员进入。产品应在规定时间内进展灭菌。 产品灭菌主要有蒸汽灭菌和过热水喷淋或过热水浴三种。 蒸汽灭菌：接受清洁蒸汽(工业蒸汽经过滤除去铁锈等异物)为加热介质。冷却介质为经消毒处理的水。 过热水喷淋：接受纯化水为干脆接触产品的介质。在灭菌

9、腔室中参与必需量的纯化水，通过循环泵经喷嘴均 匀喷洒在产品上。纯化水通过由工业蒸汽加热的热交换器到达灭菌须要的温度。在冷却阶段该纯化 水又通过低温水冷却的热交换器降温，并使产品降温。 过热水浴：与过热水喷淋一样的加热一冷却原理。区分在于产品完全浸没在水中。 国际上普遍要求具有防止灭菌后产品二次污染微生物的措施，主要方法有： 蒸汽灭菌接受的冷却介质为经消毒处理的水，消毒方法主要是化学消毒法，如参与次氯酸， 使游离氯浓度到达 lOppm 以上并至少保持 1 小时，可以杀灭生长态的微生物。但该方法无法保证杀 灭细菌芽孢，牢靠性较差，已趋于淘汰。 过热水灭菌接受的冷却介质即经过腔室-参与热交换器-冷却

10、热交换器-腔室循环的纯化水。 在产品灭菌阶段该纯化水自身也被灭菌，在封闭状态下冷却后照旧保持无菌，是最牢靠的防止产品 二次污染的设计。 假如能对全部产品进展检漏，确保有密封缺陷的产品能被剔除，那么可不限制产品冷却水的微 生物污染。(六)灯检 通过灯检剔除个别有异物的产品。应通过生产工艺及其限制保证产品中有异物的概率很低。灯 检仅为防止有异物产品上市的最终措施。 (七)包装 产品经贴标签、装箱后成为成品。包装线最重要的是防止混淆。应确保标签正确，批号、生产 日期和有效期等信息精确。产品数、标签消耗数等应合理平衡。 为防止混淆，包装区应防止无关人员进入。 三、工艺布局 大容量注射剂因加工处理的物料

11、量大，在布局时应留意生产现场有足够的空间满足人流和物流的合理流淌。传统灌封工艺包括洗瓶，灌装，加塞三个步骤。通常洗瓶完毕到密封完成须要数秒乃至数十秒 的时间，来自环境的微粒和微生物污染的风险较大，应接受 C 级背景的局部 A 级爱惜暴露的容器和药液。输液瓶经最终清洗后由 A 级层流爱惜的传送带送入灌装机。 欧盟 GMP 对污染风险不高的产品灌装环境要求为 C 级。所谓污染风险不高指产品不易长菌、灌装速度很快、接受非敞口的容器、容器暴露于空气数秒以内即密封等状况。 近年国际国内越来越多地接受吹-灌-封系统。该系统事实上使得容器从高温塑料颗粒制备后即刻完成灌装和密封，与外界几乎没有空气沟通。欧盟

12、GMP 允许在 D 级区安装该系统，用于最终灭菌的大容量注射液的生产。 四、质量风险分析与质量风险限制方法 大容量注射剂质量保证的重点在于无菌保证、细菌内毒素和微粒污染的限制。此外，防止混淆 和穿插污染也须要特殊关注。生产人员的技能、所承受的培训及其工作看法是到达上述目标的关键因素。生产必需严格遵照以风险分析和限制为根底细心设计并经验证的方法和规程进展。产品无菌或其他质量特性绝不能只依靠于任何形式的最终处理或成品检验。风险管理的理念应贯穿于生产与质量管理的全过程。 无菌保证的风险主要来自以下四个重要方面，即： 产品灭菌前微生物污染水平 灭菌工艺的牢靠性 容器密封完整性 无菌保证管理体系 每个方

13、面都包含有多个常见的风险因素。详细的风险因素，不同的企业和生产线各不一样，须要详细问题详细分析。以下分别论述常见的风险因素及其限制方法。 (一)无菌保证风险与质量风险限制点 1产品灭菌前微生物污染水平：产品灭菌前通常都存在必需程度的微生物污染，污染的程度用一瓶产品或单位体积药液中的微生物个数表示。微生物污染数大致受五类因素影响，分别为： (1)原材料和包装材料中的微生物：存在于原材料和包装材料中的微生物可能进入产品。而固体原料中的微生物分布可能是不匀整的，导致样品检验结果不必需能代表该批原料的整体状况。 质量风险限制方法： 制定原辅料选购标准，规定微生物限度。通常应不超过 lOOcfug，并不

14、得检出致病菌。 进展供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产品混 淆和穿插污染风险的限制措施。 对供应商及其供应的原料进展年度质量回忆分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋势的 供应商应接受针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如枯燥、防虫、防鼠等。 包装材料如玻璃瓶应定点选购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。 (2)生产环境：大容量注射剂的生产从原料称量起先直至完成密封，都分别在相应的卫生干净区中进展。上述 生产步骤中都存在药物干脆暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的

15、风险。为限制上述风险，国际上较普遍地接受 A、B、C、D 四个等级的干净区标准，分别对应注射剂的各生产 工序。其中与大容量注射剂相关的主要为 A、C、D 三级。 假如能证明在动态下生产区的干净度能符合上述标准，那么来自环境的微生物污染风险是较低的。然而，目前国内多数企业尚未有准备、有标准地开展对干净区的动态监控，或者监控准备不够完善。 质量风险限制方法： 干净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。干净区新风和人员数量的关系，应至少到达 GB 504572008医药工业干净厂房设计标准规定的室内每人新 3 鲜空气量应不小于 40m h 的标准。 空调净化系统应保证持续稳

16、定地运行。 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进展干净区的验证。 应细心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映干净区的实际状况。 每年对环境监控结果进展环境质量统计分析。 依据环境质量统计结果制定、修订环境监控戒备标准和纠偏标准，确保能刚好发觉、订正环境恶化的趋势。 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一样 制定 SOP 明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差后相应的措施 。(3)生产设备：大容量注射剂通常接受固定的设备，安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在残留微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险限制方法 设备在

17、线清洁和在线灭菌的方法应足够详细，应包含全部影响清洁效果的参数，如水温、清 洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定，以确保清洁效果 的重现性。 设备清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 谨慎执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应刚好调查、订正。 应制定、执行牢靠的设备状态管理措施，保证设备的状态受控。 最好接受经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计算机 完成。 (4)人员与生产操作：人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量，另一 方面，某些生产操作，人员与物料或药液有可能相互接触

18、，从而干脆污染产品。生产设备的状况、 尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌设备等的状态和性 能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。质量风险限制方法 生产操作人员应驾驭微生物的根本学问，养成良好的卫生习惯。 设备设计、工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 应配备质地良好的个人防护服装。 选用质量牢靠的药液终端过滤器，协作运用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。终端 过滤器运用后必需经完整性测试，运用周期经过验证。 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品，为质量评价供

19、应依据。 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。应设置设备关键参数监控 和报警装置。 (5)微生物在产品中的增殖：活微生物在适宜的条件下能快速繁殖而使产品带菌量急剧增加。足够的水分是必要条件。不同的微生物适宜的繁殖温度跨度很大。药液的性质，如有无抑菌性、pH 等也能显著影响微生物的繁 殖速度。通常可将原料和水混合作为生产的起始时间。一般分为配制时间，从配制完毕到灌装完毕 的时间，从灌装起先到最终一瓶产品起先灭菌的时间等。在配制罐或灌装前的储罐中的药液的微生 物和内毒素污染可视为匀整的，但经过灌装后，就有可能存在污染不匀整的状况。 质量风险限制方法 依据经验和验证制定各步骤的

20、时限。对每一种产品都应进展微生物繁殖验证。通过在产品中 接入有代表性的菌株并在生产工艺温度下造就，可直观地获得微生物数量和时间的关系曲线。 在生产过程中严格执行各步骤时限。发生偏差后应分批、取样。 对以上各风险因素和风险限制方法效果的评价， 可通过对必需周期内产品灭菌前微生物污染水 平检查结果进展统计分析而进展。假如超过 95的样品为低污染水平，即不超过 l0 CFUIOOml 药液，那么说明生产过程整体上微生物污染风险限制措施是有效的。 (6)微生物耐热性检查：从灭菌原理可知，产品无菌保证水平不仅与灭菌前产品中的污染菌数量有关，也与污染菌的耐 热参数相关。耐热参数(D 值)的测定是特殊繁琐且

21、费时的工作，仅在灭菌工艺验证的微生物挑战试 验中进展，不行能用于日常质量限制。由于在日常生产中产品污染的微生物绝大多是不耐热的，因此可以通过简便可行的耐热性检查作为日常监控手段。耐热性检查的步骤如下(应遵循无菌操作的 要求)： 将 l00ml 灭菌前的产品经 045 微米滤膜过滤。 滤膜浸没于预先装有产品的试管中，将试管置于沸水浴中，保持 15 分钟，快速冷却。 在试管中参与必需量的液体造就基，于 30 0C35。C 造就 7 天。 如无生长，那么通过。如有生长，那么说明可能存在耐热菌，需作进一步确认，如测定 D 值或与 验证用生物指示剂作耐热性比拟，以确定产品是否到达无菌保证水平。 2灭菌工

22、艺的牢靠性：灭菌工艺的目的是使具有必需微生物污染水平的产品，经灭菌后到达残存微生物概率不超过百 万分之一的水平。灭菌工艺的牢靠性通过以下四个环节保证，分别为： (1)灭菌设备的适用性 灭菌设备的适用性是指灭菌设备执行灭菌工艺的实力， 即灭菌设备对灭菌工艺各参数的限制准 确度和精确度能否使随意位置的产品的实际 F0 值符合灭菌工艺规定的 F0 值范围。例如：某 500ml 规格的氯化钠注射液的灭菌工艺为 1211，F0 值为 1220 分钟，通过执行特定的灭菌程序，灭 菌设备如能保证必需的装载方式下腔室内随意位置的产品实际到达的 F0 值在 1220 分钟内， 就说 明该设备的适用性良好。明显，

23、灭菌工艺允许的 F0 值范围越窄，对灭菌设备的限制精确度、热分 布匀整度的要求越高。 现代化的灭菌设备为计算机限制。计算机通过接收多个温度、压力传感器的信号，按预定的程 序调整加热、冷却介质的流量，以实现预定的灭菌工艺，计算机同时自动记录整个灭菌过程数据。 影响灭菌设备适用性的因素主要为灭菌设备的设计制造、安装、传感器的精确性和精确度、计算机 程序、设备的维护保养等。 质量风险限制方法 通过灭菌设备的设计确认，使灭菌设备以预定的灭菌工艺为设计目标。 通过安装确认、运行确认、性能确认、灭菌工艺验证，证明设备性能到达设计要求，适用于 预期灭菌工艺。 至少每半年校验一次关键参数传感器，如温度传感器，

24、至少每年进展一次灭菌设备再确认。 (2)灭菌工艺的验证 见无菌保证原理与最终灭菌工艺的相关局部。 (3)灭菌工艺的执行 应确保灭菌设备执行了灭菌程序，完成了灭菌工艺。主要风险在于： 灭菌设备中的温度传感器精确度发生漂移，使记录的灭菌数据与真实值不符合导致的偏差。 意外事务如停电等导致的灭菌中断和数据丢失。 质量风险限制方法 至少每 6 个月进展一次温度传感器的校验，每年对灭菌设备进展一次再验证，再验证试验应 至少重复运行两次灭菌程序，以证明其重现性。 启动灭菌程序之前，操作人员必需确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头等均在验证或校验的 有效期内。 灭菌全过程应通过两套相互独立的监控系统限制和记录，

25、并应在操作人员的监视之下。 (4)防止二次微生物污染 产品经灭菌后再次污染微生物称为二次微生物污染。 二次污染的主要缘由是高温灭菌完成后用 于冷却产品的介质中存在的微生物穿过密封屏障进入产品。 高温状态时产品的密封可能和平常存在 差异。 质量风险限制方法 灭菌设备设计应充分考虑二次微生物污染的风险。 尽量接受过热水喷淋或过热水浴的灭菌方 式。 定期监控冷却水的微生物质量。定期维护灭菌设备，确保不发生冷却水发生微生物污染。 3药品容器密封完整性 大容量注射剂容器应能在整个药品有效期内有完好的密封性，防止微生物的侵入。最志向、直 接的方法是逐瓶测试容器的密封完整性。限于本钱，目前对大容量注射剂的逐

26、瓶完整性测试设备应用得尚不普遍， 国际上普遍承受基于容器密封系统设计一密封组件生产一密封完成一密封完整性验 证的质量保证过程，以证明成品的密封特性。造成密封完整性失控的潜在风险因素主要有以下四个方面： (1)密封系统设计缺陷， (2)容器或密封组件存在质量偏差， (3)密封工艺过程偏差， (4)密封完整性验证方法不严谨。 质量风险限制方法 密封系统应设计严谨。应尽量接受符合国际通行标准的密封构件，防止为节约本钱而减小瓶 口一胶塞的尺寸，从而增加泄漏风险的行为。 密封组件，如胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计，保证其质量稳定牢靠。 应制定铝盖扭力矩标准，并制订抽样监测准备。 密封系统的密封完好

27、性应经过验证。根本方法介绍如下： a受试样品制备：按待验证产品规格灌装适当的造就基，并在生产线上正常压塞和轧盖。每个规格的容器至少灌装 300 瓶。产品接受过度杀灭法灭菌。 b经灭菌后的样品倒转接触密封系统，并在 30。C35。C 下倒竖造就 14 天。在造就期内， 如发觉任何瓶内造就基有微生物生长，那么丢弃全部的容器，重新制备受试样品。 C 确认造就基的促菌生长效果。 随机取 20 个容器， 每个容器内接种 0.1ml(0.1ml 含 10100CFU) 的挑战试验微生物一铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosaATCC9027)。在 30-35下造就 7 天 或造就至全部

28、容器内造就基出现微生物生长。 如有不生长的状况， 那么丢弃全部样品， 重新制各样品， 重复试验。 d制备挑战试验微生物菌悬液。通常接受铜绿假单胞菌为挑战菌。挑战用菌悬液的活细胞数 6 必需到达 lxl0 CFUml。 e微生物侵入试验。取 50 瓶试验样品，使其倒置于菌悬液中。持续时间约 4 小时。也可接受 在密封设备中抽真空、加压等更有利于微生物侵入的措施以增加挑战性。 6 f试验完毕后确认挑战用菌悬液的活细胞数必需到达 lxl0 CFUml。 g用化学消毒剂消毒样品。在 30。C。35。C 下造就 7 天。 h假设全部样品都无生长，并再次通过造就基促菌生长效果确认，那么通过本验证。 i如发

29、觉有样品生长，应当心去除铝盖，细致检查有无瓶口、瓶身破损现象。如无破损迹象， 那么该密封系统未通过验证。 j应将剩余未经过挑战试验的容器于室温下避光保存。在适宜的时间间隔(如 12 个月、24 个 月、36 个月等)取出一样数量的容器，重复挑战试验。以涵盖产品的有效期。 在密封系统的部件发生变更时，必需评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进展密封 完好性验证。 4无菌保证管理体系：无菌保证管理体系涉及 GMP 关注的各个方面的管理， 对大容量注射剂而言须要特殊强调的有以 下两个方面。 (1)生产管理 应接受必要的措施防止发生未灭菌产品和已灭菌产品的混淆。 主要的措施可包括但不限于以下 各项

30、，应依据风险评估的结果组合接受某些措施： 灭菌工序所在区域应与其他工序隔离并上锁，防止无关人员随意进入。 接受能防止未灭菌产品不受控离开灭菌车的装置。 待灭菌区与已灭菌区之间最好有物理隔离。 在每辆灭菌车上放置灭菌指示胶带。 灭菌完毕后的产品在已灭菌区卸载，并计数。不立刻包装的产品应上锁并有封签，封签的解 封由双人负责并记录。 应有严格的物料平衡，待灭菌产品和己灭菌产品、灭菌破损产品的数量应能完全吻合。 (2)质量管理 对生产过程及其产品应实施严格的微生物学监控。 而可能导致监控失败的主要风险因素是样品 缺乏代表性和检验方法有缺陷。 以接受残存概率灭菌工艺的产品为例，须要特殊强调的措施主要有：

31、 在每批产品灌封的起先、中间、完毕阶段取样进展灭菌前微生物污染水平的检查和污染菌的 耐热试验。 全部原辅料的含菌量检验方法、 产品灭菌前微生物污染水平的检测方法及污染菌的耐热试验 方法均经过科学的验证。 质量评价应能发觉生产和质量限制试验中出现的偏差并正确地判定和处理。 相应的管理措施 包括： a严格的质量评价程序：批生产记录、中间限制记录、质量检验记录必需经相应的负责人审 核。在此根底之上，QA 质量评价员、QA 经理对批生产、中控和检验记录进展双重审核。 b应设计科学合理的评价记录表，防止遗漏对重要参数和质量限制点的审核。 C质量评价人员应有足够的资质和经验，有实力发觉潜在的问题并作出正确

32、的确定。 偏差管理和变更管理是质量管理至关重要的局部。 大容量注射剂应着重从微生物风险的角度 判定有关偏差和变更。详细的方法有： a.应有严谨的偏差报告和处理程序。确保全部偏差均经微生物专业人员审核； b.对偏差的定性和结论应征询微生物专业人员的看法， 质量放行责任人应授予微生物专业人员 放行推翻权。 c.应有严谨的变更管理程序。确保微生物专业人员参与该程序，即全部变更均经微生物专业人 员审核，专业人员应对变更是否增加微生物风险进展分析、判定；对变更进展的验证结果进展审核 并提出专业看法。 (二)细菌内毒素风险与限制 细菌内毒素污染来自于两个方面： 1物料(原辅料、包装材料)本身携带的细菌内毒

33、素； 2产品中能产生细菌内毒素的活微生物，在灭菌前繁殖代谢产生。 因此，细菌内毒素的风险限制主要针对这两方面。 (1)物料的细菌内毒素污染 限制物料携带的细菌内毒素可接受以下措施： 依据原辅料在成品中的含量合理制定原料和辅料细菌内毒素限度。 原辅料的生产工艺中应有降低、限制微生物污染和细菌内毒素污染的措施。 在成品生产中合理运用活性炭，一方面到达降低细菌内毒素的目的，另一方面尽量限制活性 炭产生的风险。 可通过清洗及清洗验证消退包装材料携带细菌内毒素的风险。大容量注射剂的玻璃瓶、胶塞 的清洗效果验证应包含细菌内毒素工程。 (2)产品中微生物代谢产生的细菌内毒素 这类风险因素的限制关键在于限制产

34、品灭菌前微生物污染水平以及各工艺步骤的时限。 应留意虽然终端过滤器能截留药液中的绝大局部微生物，但对降低药液中已有细菌内毒素无 效，因此限制配制工序的微生物污染和配制工序时间相对重要。 (三)微粒污染风险与限制 大容量注射剂中的微粒来源特殊广泛，可能的因素包括但不限于： 原辅料和包装材料 生产环境 人员 生产设备 药液稳定性 与包装材料的兼容性等 除因药液稳定性和包装材料兼容性导致的微粒污染外， 其余风险因素的限制与药品中微生物污 染的限制方法根本重叠，可参照限制药液灭菌前微生物污染水平的措施。 药液稳定性、药液与包装材料的兼容性应在产品设计、研发阶段探究解决。 关于原材料和包装材料的质量标准与供应商的变更应进展相关的稳定性试验和兼容性试验。