血栓调节蛋白与血栓性疾病

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1、凝血酶调节蛋白与血栓性疾病凝血酶调节蛋白与血栓性疾病中山大学第二附属医院马丽萍中山大学第二附属医院马丽萍中山大学第二附属医院马丽萍中山大学第二附属医院马丽萍 抗凝物质抗凝物质 -启动蛋白启动蛋白启动蛋白启动蛋白C(protein CC(protein C，PC)PC)抗凝途径的重要辅因子抗凝途径的重要辅因子抗凝途径的重要辅因子抗凝途径的重要辅因子 通过与凝血酶结合形成通过与凝血酶结合形成通过与凝血酶结合形成通过与凝血酶结合形成TM-TM-凝血酶复合物凝血酶复合物凝血酶复合物凝血酶复合物参与机体抗参与机体抗参与机体抗参与机体抗凝和纤溶，与血栓形成有着密切的关系凝和纤溶，与血栓形成有着密切的关系凝

2、和纤溶，与血栓形成有着密切的关系凝和纤溶，与血栓形成有着密切的关系凝血酶调节蛋白凝血酶调节蛋白(thrombomodulinthrombomodulin，TM)TM)抗凝机制（TF）a凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶抑制（激活）纤溶系统抑制（激活）纤溶系统内源内源外源外源aaaaaAT-HCPCAPCPSTFPITM+凝血酶凝血酶TMTM的概况的概况的概况的概况 19601960年，年，年，年，MammenMammen发现含凝血酶血浆具有抗凝作用发现含凝血酶血浆具有抗凝作用发现含凝血酶血浆具有抗凝作用发现含凝血酶血浆具有抗凝作用 1976 1976年，年，年，年，StenfloStenflo证明这种抗

3、凝物质是证明这种抗凝物质是证明这种抗凝物质是证明这种抗凝物质是蛋白蛋白蛋白蛋白C C 如何？如何？如何？如何？PC APCPC APC 19811981年，年，年，年，EsmonEsmon首先从兔肺中分离出纯化首先从兔肺中分离出纯化首先从兔肺中分离出纯化首先从兔肺中分离出纯化 TM TM 激活蛋白激活蛋白激活蛋白激活蛋白C C 1984 1984年，年，年，年，SalemSalem分离分离分离分离 人胎盘人胎盘人胎盘人胎盘TMTM 1986 1986年，年，年，年，Jacubowski Jacubowski 分离牛分离牛分离牛分离牛TMTM 1988 1988年，年，年，年，KumadaKum

4、ada分离鼠分离鼠分离鼠分离鼠TMTM 1987 1987年，年，年，年，JackmanJackmanRWRW将将将将人人人人TMTM的的的的cDNAcDNA分离、测序分离、测序分离、测序分离、测序 重组人重组人重组人重组人TMTM合成合成合成合成APC+APC+钙离子钙离子钙离子钙离子+PSPS 降解降解降解降解 a a和和和和a a 抗凝作用抗凝作用抗凝作用抗凝作用PCPC的抗凝途径的抗凝途径的抗凝途径的抗凝途径经典试验经典试验经典试验经典试验 纯合子纯合子纯合子纯合子PCPC缺乏缺乏缺乏缺乏-新生儿爆发性紫癜新生儿爆发性紫癜新生儿爆发性紫癜新生儿爆发性紫癜 杂合子杂合子杂合子杂合子PCP

5、C缺乏缺乏缺乏缺乏-一部分患有血栓一部分患有血栓一部分患有血栓一部分患有血栓 PCPC水平减少水平减少水平减少水平减少-DICDIC有关（有关（有关（有关（DICDIC指标指标指标指标）APC+钙离子钙离子+PS 降解降解 a和和a 抗凝抗凝TM的结构的结构由由由由557557个氨基酸构成的、不具备内在酶活性的个氨基酸构成的、不具备内在酶活性的个氨基酸构成的、不具备内在酶活性的个氨基酸构成的、不具备内在酶活性的1 1型跨膜糖蛋白型跨膜糖蛋白型跨膜糖蛋白型跨膜糖蛋白 胞外区胞外区胞外区胞外区-496-496个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸 1-2261-226个氨基酸组成的第一区域个氨基酸组成的

6、第一区域个氨基酸组成的第一区域个氨基酸组成的第一区域 227-462227-462个氨基酸组成的第二区域，由个氨基酸组成的第二区域，由个氨基酸组成的第二区域，由个氨基酸组成的第二区域，由6 6个表皮生长因子个表皮生长因子个表皮生长因子个表皮生长因子()样结构区（样结构区（样结构区（样结构区（1616区）组成的重复序列区）组成的重复序列区）组成的重复序列区）组成的重复序列 组成组成组成组成 富含丝氨酸富含丝氨酸富含丝氨酸富含丝氨酸/苏氨酸的第三区域，第苏氨酸的第三区域，第苏氨酸的第三区域，第苏氨酸的第三区域，第6 6个个个个EGFEGF分子区和跨膜区域之间分子区和跨膜区域之间分子区和跨膜区域之间

7、分子区和跨膜区域之间 跨膜序列跨膜序列跨膜序列跨膜序列-23-23个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸 含含含含2 2个半胱氨酸的单链跨膜区域，即第四区域个半胱氨酸的单链跨膜区域，即第四区域个半胱氨酸的单链跨膜区域，即第四区域个半胱氨酸的单链跨膜区域，即第四区域 胞内区胞内区胞内区胞内区-38-38个氨基酸个氨基酸个氨基酸个氨基酸 为一短的尾部，即胞浆区或第五区域为一短的尾部，即胞浆区或第五区域为一短的尾部，即胞浆区或第五区域为一短的尾部，即胞浆区或第五区域 TM五个区域（功能上）五个区域（功能上）第一区域第一区域第一区域第一区域-不参与激活活化蛋白不参与激活活化蛋白不参与激活活化蛋白不参与激活活

8、化蛋白C C的过程，但为受体介导的胞吞所的过程，但为受体介导的胞吞所的过程，但为受体介导的胞吞所的过程，但为受体介导的胞吞所 必需，参与内皮细胞在肿瘤生长和炎症过程中的调节必需，参与内皮细胞在肿瘤生长和炎症过程中的调节必需，参与内皮细胞在肿瘤生长和炎症过程中的调节必需，参与内皮细胞在肿瘤生长和炎症过程中的调节 第二区域第二区域第二区域第二区域-4 46 6区有重要的钙离子结合点，为蛋白区有重要的钙离子结合点，为蛋白区有重要的钙离子结合点，为蛋白区有重要的钙离子结合点，为蛋白C C活化所必需活化所必需活化所必需活化所必需 第三区域第三区域第三区域第三区域-附加硫酸软骨素部分对附加硫酸软骨素部分对

9、附加硫酸软骨素部分对附加硫酸软骨素部分对TMTM与凝血酶的结合起稳固作用与凝血酶的结合起稳固作用与凝血酶的结合起稳固作用与凝血酶的结合起稳固作用 第四区域第四区域第四区域第四区域-人血尿中有活性的人血尿中有活性的人血尿中有活性的人血尿中有活性的TMTM可能来源于分解的跨膜成分可能来源于分解的跨膜成分可能来源于分解的跨膜成分可能来源于分解的跨膜成分 第五区域第五区域第五区域第五区域-胞浆区，与胞浆区，与胞浆区，与胞浆区，与TMTM的的的的内吞和降解有关内吞和降解有关内吞和降解有关内吞和降解有关 TransmembraneTransmembraneCytoplasmic Cytoplasmic R

10、ich Ser/Rich Ser/ThrThr EGF-RepeatsEGF-Repeats LectinLectin Like Like CaCa PC ActivatingPC Activating ThrombinThrombin Binding BindingCOOHCOOH NH3NH3 Plasma Membrane Plasma Membrane TMTM的结构和的结构和的结构和的结构和cDNAcDNA克隆示意图克隆示意图克隆示意图克隆示意图 654321TM的合成和表达的合成和表达 血管、淋巴管的血管、淋巴管的血管、淋巴管的血管、淋巴管的内皮细胞内皮细胞内皮细胞内皮细胞 人胚胎

11、组织中的合体滋养层细胞人胚胎组织中的合体滋养层细胞人胚胎组织中的合体滋养层细胞人胚胎组织中的合体滋养层细胞 中性粒细胞、单核细胞、血小板、间皮细胞中性粒细胞、单核细胞、血小板、间皮细胞中性粒细胞、单核细胞、血小板、间皮细胞中性粒细胞、单核细胞、血小板、间皮细胞 血、尿、关节组织血、尿、关节组织血、尿、关节组织血、尿、关节组织-以维持血液、淋巴液、滑液呈液以维持血液、淋巴液、滑液呈液以维持血液、淋巴液、滑液呈液以维持血液、淋巴液、滑液呈液 体状态，以防凝块体状态，以防凝块体状态，以防凝块体状态，以防凝块TMTM凝血酶复合物凝血酶复合物凝血酶复合物凝血酶复合物 如何结合？如何结合？如何结合？如何结

12、合？内皮膜上的内皮膜上的内皮膜上的内皮膜上的TMTM与凝血酶有很强的结合力，以与凝血酶有很强的结合力，以与凝血酶有很强的结合力，以与凝血酶有很强的结合力，以1 1：1 1的比例形的比例形的比例形的比例形 成成成成TMTM凝血酶复合物凝血酶复合物凝血酶复合物凝血酶复合物 TMTM上的硫酸软骨素部分，上的硫酸软骨素部分，上的硫酸软骨素部分，上的硫酸软骨素部分，提供另一个参与提供另一个参与提供另一个参与提供另一个参与PCPC活化的凝血酶活化的凝血酶活化的凝血酶活化的凝血酶 结合位点，结合位点，结合位点，结合位点，可增加可增加可增加可增加TMTM与凝血酶的亲和力与凝血酶的亲和力与凝血酶的亲和力与凝血酶

13、的亲和力10-2010-20倍倍倍倍 TMTM凝血酶复合物的形成使凝血酶构型发生改变，在钙离子凝血酶复合物的形成使凝血酶构型发生改变，在钙离子凝血酶复合物的形成使凝血酶构型发生改变，在钙离子凝血酶复合物的形成使凝血酶构型发生改变，在钙离子 参与下，特异结合蛋白参与下，特异结合蛋白参与下，特异结合蛋白参与下，特异结合蛋白C C，发挥发挥发挥发挥TMTM的抗凝作用的抗凝作用的抗凝作用的抗凝作用 由于由于由于由于TMTM凝血酶复合物的形成，抑制了凝血酶与纤维蛋白原凝血酶复合物的形成，抑制了凝血酶与纤维蛋白原凝血酶复合物的形成，抑制了凝血酶与纤维蛋白原凝血酶复合物的形成，抑制了凝血酶与纤维蛋白原 和蛋

14、白酶激活受体和蛋白酶激活受体和蛋白酶激活受体和蛋白酶激活受体-1-1（PAR-1PAR-1）的相互结合的相互结合的相互结合的相互结合 由于由于由于由于TMTM凝血酶复合物的形成，遮盖和抑制了血小板上的凝血酶复合物的形成，遮盖和抑制了血小板上的凝血酶复合物的形成，遮盖和抑制了血小板上的凝血酶复合物的形成，遮盖和抑制了血小板上的 凝血酶受体，抑制血小板与内皮的黏附和聚集凝血酶受体，抑制血小板与内皮的黏附和聚集凝血酶受体，抑制血小板与内皮的黏附和聚集凝血酶受体，抑制血小板与内皮的黏附和聚集 ThrombomodulinThrombomodulin protein Cprotein C Protein

15、 CReceptor(EPCR)Thrombin+Protein SActivatedProtein Cfibringenreceptor?platelet+1.Physiological anticoagulation2.Modulation of pro-inflammatory reponse蛋白蛋白蛋白蛋白C C途径模型途径模型途径模型途径模型 TM的功能的功能 加速蛋白加速蛋白加速蛋白加速蛋白C C的的的的激活：激活：激活：激活：作为强的蛋白作为强的蛋白作为强的蛋白作为强的蛋白C C激活物，激活物，激活物，激活物，TMTM能使依赖凝血酶的蛋白能使依赖凝血酶的蛋白能使依赖凝血酶的蛋白能

16、使依赖凝血酶的蛋白C C活化过程加活化过程加活化过程加活化过程加快两个以上的数量级。快两个以上的数量级。快两个以上的数量级。快两个以上的数量级。降低凝血酶的功能：降低凝血酶的功能：降低凝血酶的功能：降低凝血酶的功能：TMTM介导调控体内重要的两种抗凝机制介导调控体内重要的两种抗凝机制介导调控体内重要的两种抗凝机制介导调控体内重要的两种抗凝机制 抑制凝血酶的促凝结构抑制凝血酶的促凝结构抑制凝血酶的促凝结构抑制凝血酶的促凝结构-因微血管系统富含因微血管系统富含因微血管系统富含因微血管系统富含TMTM，这种这种这种这种环境下所产生的凝血酶绝大部分都被环境下所产生的凝血酶绝大部分都被环境下所产生的凝血

17、酶绝大部分都被环境下所产生的凝血酶绝大部分都被TMTM包围或分隔包围或分隔包围或分隔包围或分隔 减少凝血酶的生成减少凝血酶的生成减少凝血酶的生成减少凝血酶的生成-大量激活蛋白大量激活蛋白大量激活蛋白大量激活蛋白C C（APCAPC）的形成使的形成使的形成使的形成使a a和和和和a a水解加速，抑制凝血酶过多地产生水解加速，抑制凝血酶过多地产生水解加速，抑制凝血酶过多地产生水解加速，抑制凝血酶过多地产生 对对对对纤溶的作用纤溶的作用纤溶的作用纤溶的作用 TMTM凝血酶复合物能活化凝血酶复合物能活化凝血酶复合物能活化凝血酶复合物能活化凝血酶激活的纤维蛋白降解抑制物凝血酶激活的纤维蛋白降解抑制物凝血

18、酶激活的纤维蛋白降解抑制物凝血酶激活的纤维蛋白降解抑制物（TAFITAFI）。单链尿激酶型纤溶酶原激活物（单链尿激酶型纤溶酶原激活物（单链尿激酶型纤溶酶原激活物（单链尿激酶型纤溶酶原激活物（uPAuPA）也已被证实是也已被证实是也已被证实是也已被证实是TMTM凝血酶凝血酶凝血酶凝血酶 复合物的附加底物，进一步肯定了复合物的附加底物，进一步肯定了复合物的附加底物，进一步肯定了复合物的附加底物，进一步肯定了TMTM在纤维蛋白降解过程中具有广泛在纤维蛋白降解过程中具有广泛在纤维蛋白降解过程中具有广泛在纤维蛋白降解过程中具有广泛 的作用。的作用。的作用。的作用。TAFITAFI与蛋白与蛋白与蛋白与蛋白

19、c c竞争性的与竞争性的与竞争性的与竞争性的与TMTM凝血酶复合物结合，形成了一个分凝血酶复合物结合，形成了一个分凝血酶复合物结合，形成了一个分凝血酶复合物结合，形成了一个分 散的表面。散的表面。散的表面。散的表面。TMTM的其它功能的其它功能的其它功能的其它功能 通过生物学、结构学、基因工程分析等研究发通过生物学、结构学、基因工程分析等研究发通过生物学、结构学、基因工程分析等研究发通过生物学、结构学、基因工程分析等研究发现，现，现，现，TMTM不需要与不需要与不需要与不需要与PCPC、TAFITAFI或凝血酶结合或凝血酶结合或凝血酶结合或凝血酶结合，也能，也能，也能，也能发挥某些其它的生物功

20、能，但必需通过血凝素样分发挥某些其它的生物功能，但必需通过血凝素样分发挥某些其它的生物功能，但必需通过血凝素样分发挥某些其它的生物功能，但必需通过血凝素样分子和子和子和子和EGFEGF区域来介导。区域来介导。区域来介导。区域来介导。抗肿瘤、抗炎症、稳定胚胎发育过程等抗肿瘤、抗炎症、稳定胚胎发育过程等抗肿瘤、抗炎症、稳定胚胎发育过程等抗肿瘤、抗炎症、稳定胚胎发育过程等 PlateletsInflammatorycellsIIaVaVIIIaFibrinmonomerXXaCellularTNFaIL1XXXQuiescenceTF-VllaX X*InactivationInactivation

21、ATGAGEndotheliumTM-IIaProteinSProtCAPCInactivationXXXVascular/proteinsFibrinogenFibrinolysisRestorationofCapillarybloodflowPAI-1XProteinZZPIIschemia/infarctionSiteTPITM基因多态性与人类疾病基因多态性与人类疾病 TMTM基因多态性与血栓和动脉硬化的关系基因多态性与血栓和动脉硬化的关系基因多态性与血栓和动脉硬化的关系基因多态性与血栓和动脉硬化的关系 133133C/AC/A多态多态多态多态性性性性-心肌梗死（心肌梗死（心肌梗死（心肌

22、梗死（MIMI）33G/A 33G/A多态性多态性多态性多态性-MIMI或颈动脉硬化或颈动脉硬化或颈动脉硬化或颈动脉硬化 A25TA25T多态性多态性多态性多态性-使使使使MIMI的危险性提高的危险性提高的危险性提高的危险性提高 EGF6EGF6区区区区Ala455ValAla455Val多态性多态性多态性多态性-与与与与MIMI相关相关相关相关 TMTM基因多态性与基因多态性与基因多态性与基因多态性与TMTM的功能的功能的功能的功能 Arg385SerArg385Ser多态性（多态性（多态性（多态性（EGF 4EGF 4区）区）区）区）-使使使使TMTM的表达和的表达和的表达和的表达和TMT

23、M的辅因子活的辅因子活的辅因子活的辅因子活 性减少性减少性减少性减少 EGF 4EGF 4区和区和区和区和5 5区域环间的突变区域环间的突变区域环间的突变区域环间的突变-使使使使TMTM的抗凝辅因子活性减低甚至的抗凝辅因子活性减低甚至的抗凝辅因子活性减低甚至的抗凝辅因子活性减低甚至完完完完 全丧失全丧失全丧失全丧失 del791-801,Arg246del791-801,Arg246-第一个导致人类第一个导致人类第一个导致人类第一个导致人类TMTM功能完全丧失的基因功能完全丧失的基因功能完全丧失的基因功能完全丧失的基因 突变，与血浆突变，与血浆突变，与血浆突变，与血浆TMTM浓度的减少（大约为

24、正常人的浓度的减少（大约为正常人的浓度的减少（大约为正常人的浓度的减少（大约为正常人的5050）TM和血栓疾病和血栓疾病 老鼠服用老鼠服用老鼠服用老鼠服用TMTM 减轻凝血酶诱导的血栓栓塞减轻凝血酶诱导的血栓栓塞减轻凝血酶诱导的血栓栓塞减轻凝血酶诱导的血栓栓塞 （依赖依赖依赖依赖TMTM）注射抑制注射抑制注射抑制注射抑制PCPC活化的抗体活化的抗体活化的抗体活化的抗体 加强凝血酶的效果加强凝血酶的效果加强凝血酶的效果加强凝血酶的效果 三种不同程度的三种不同程度的三种不同程度的三种不同程度的TMTM功能缺陷的小鼠功能缺陷的小鼠功能缺陷的小鼠功能缺陷的小鼠 完全完全完全完全TMTM缺陷缺陷缺陷缺陷

25、的小鼠由于胎盘发育缺陷而死于宫内的小鼠由于胎盘发育缺陷而死于宫内的小鼠由于胎盘发育缺陷而死于宫内的小鼠由于胎盘发育缺陷而死于宫内 表达表达表达表达50%50%TMTM功能功能功能功能的小鼠不会引起小鼠自发性血栓形成，但的小鼠不会引起小鼠自发性血栓形成，但的小鼠不会引起小鼠自发性血栓形成，但的小鼠不会引起小鼠自发性血栓形成，但会增加肺内纤维蛋白的形成而导致持续性的低氧症会增加肺内纤维蛋白的形成而导致持续性的低氧症会增加肺内纤维蛋白的形成而导致持续性的低氧症会增加肺内纤维蛋白的形成而导致持续性的低氧症 TMTM功能下降功能下降功能下降功能下降 导致血栓形成导致血栓形成导致血栓形成导致血栓形成 TM

26、ProTMPro mice mice（Glu387Pro Glu387Pro 点突变基因小鼠）点突变基因小鼠）点突变基因小鼠）点突变基因小鼠）尽管尽管尽管尽管TMTM激活激活激活激活PCPC的能力丧失，但只是轻度增加血栓形成的危险性的能力丧失，但只是轻度增加血栓形成的危险性的能力丧失，但只是轻度增加血栓形成的危险性的能力丧失，但只是轻度增加血栓形成的危险性 TMTM与其它附加的危险因素结合才可能参与或导致血栓形成与其它附加的危险因素结合才可能参与或导致血栓形成与其它附加的危险因素结合才可能参与或导致血栓形成与其它附加的危险因素结合才可能参与或导致血栓形成 内皮细胞损伤时，局部内皮细胞损伤时，局

27、部内皮细胞损伤时，局部内皮细胞损伤时，局部TMTM缺乏触发了凝血和血栓形成缺乏触发了凝血和血栓形成缺乏触发了凝血和血栓形成缺乏触发了凝血和血栓形成 让野生型胚胎和让野生型胚胎和让野生型胚胎和让野生型胚胎和TMTM完全缺陷的胚胎干细胞进行杂交，生产出的鼠的血管内完全缺陷的胚胎干细胞进行杂交，生产出的鼠的血管内完全缺陷的胚胎干细胞进行杂交，生产出的鼠的血管内完全缺陷的胚胎干细胞进行杂交，生产出的鼠的血管内皮上有一皮上有一皮上有一皮上有一不连续的表面不连续的表面不连续的表面不连续的表面，由，由，由，由TMTM完全缺陷的区域和邻近的完全缺陷的区域和邻近的完全缺陷的区域和邻近的完全缺陷的区域和邻近的TM

28、TM正常表达的区域相正常表达的区域相正常表达的区域相正常表达的区域相互交替形成的血管内皮上，互交替形成的血管内皮上，互交替形成的血管内皮上，互交替形成的血管内皮上，纤维蛋白沉积仅仅出现在纤维蛋白沉积仅仅出现在纤维蛋白沉积仅仅出现在纤维蛋白沉积仅仅出现在TMTM缺陷的地方缺陷的地方缺陷的地方缺陷的地方。内皮细胞中敲除内皮细胞中敲除内皮细胞中敲除内皮细胞中敲除TMTM基因基因基因基因 敲除敲除敲除敲除TMTM基因后不会影响胚胎发育，但活产的动物由于在动脉和静脉基因后不会影响胚胎发育，但活产的动物由于在动脉和静脉基因后不会影响胚胎发育，但活产的动物由于在动脉和静脉基因后不会影响胚胎发育，但活产的动物

29、由于在动脉和静脉自发性血栓形成而导致多脏器损害，出生后短期内死于消耗性凝血病。自发性血栓形成而导致多脏器损害，出生后短期内死于消耗性凝血病。自发性血栓形成而导致多脏器损害，出生后短期内死于消耗性凝血病。自发性血栓形成而导致多脏器损害，出生后短期内死于消耗性凝血病。TMTM和动脉硬化和动脉硬化和动脉硬化和动脉硬化 在动脉硬化损害区，内皮上在动脉硬化损害区，内皮上在动脉硬化损害区，内皮上在动脉硬化损害区，内皮上TMTM的局部缺失导致病变部的局部缺失导致病变部的局部缺失导致病变部的局部缺失导致病变部位位位位PCPC活化受损活化受损活化受损活化受损 血浆血浆血浆血浆TMTM的基础水平能够反映内皮细胞的

30、基础水平能够反映内皮细胞的基础水平能够反映内皮细胞的基础水平能够反映内皮细胞TMTM表达，但它表达，但它表达，但它表达，但它与动脉硬化疾病之间的关系不肯定与动脉硬化疾病之间的关系不肯定与动脉硬化疾病之间的关系不肯定与动脉硬化疾病之间的关系不肯定 局部局部局部局部TMTM的增加是否对动脉硬化有保护作用不肯定的增加是否对动脉硬化有保护作用不肯定的增加是否对动脉硬化有保护作用不肯定的增加是否对动脉硬化有保护作用不肯定 在血管再狭窄和静脉移植发生粥样硬化过程中，在血管再狭窄和静脉移植发生粥样硬化过程中，在血管再狭窄和静脉移植发生粥样硬化过程中，在血管再狭窄和静脉移植发生粥样硬化过程中，TMTM对局部血

31、管壁的病理改变可能起调节作用对局部血管壁的病理改变可能起调节作用对局部血管壁的病理改变可能起调节作用对局部血管壁的病理改变可能起调节作用 将逆转录病毒的将逆转录病毒的将逆转录病毒的将逆转录病毒的TMTM注入人为扩张的兔股动脉，可注入人为扩张的兔股动脉，可注入人为扩张的兔股动脉，可注入人为扩张的兔股动脉，可减少血栓负荷、血管壁膜再形成、炎症细胞的浸润和基减少血栓负荷、血管壁膜再形成、炎症细胞的浸润和基减少血栓负荷、血管壁膜再形成、炎症细胞的浸润和基减少血栓负荷、血管壁膜再形成、炎症细胞的浸润和基质的退化，说明平滑肌细胞增殖受抑与质的退化，说明平滑肌细胞增殖受抑与质的退化，说明平滑肌细胞增殖受抑与

32、质的退化，说明平滑肌细胞增殖受抑与TMTM有关有关有关有关 在内皮细胞中发现在内皮细胞中发现在内皮细胞中发现在内皮细胞中发现TMTM可通过可通过可通过可通过MAPMAP激酶激酶激酶激酶/ERKERK途径调途径调途径调途径调节依赖凝血酶受体的胞间信号转导节依赖凝血酶受体的胞间信号转导节依赖凝血酶受体的胞间信号转导节依赖凝血酶受体的胞间信号转导 TMTM和中风和中风 有研究表明脑出血与血浆有研究表明脑出血与血浆有研究表明脑出血与血浆有研究表明脑出血与血浆TMTM水平呈负相关水平呈负相关水平呈负相关水平呈负相关 与其他血管床比较，与其他血管床比较，与其他血管床比较，与其他血管床比较，TMTM在脑毛细

33、血管的表达很低，可能在脑毛细血管的表达很低，可能在脑毛细血管的表达很低，可能在脑毛细血管的表达很低，可能是因为脑内某些区域缺乏是因为脑内某些区域缺乏是因为脑内某些区域缺乏是因为脑内某些区域缺乏TMTM。体外试验中脑血管体外试验中脑血管体外试验中脑血管体外试验中脑血管TMTM的表达可被星型细胞释放的的表达可被星型细胞释放的的表达可被星型细胞释放的的表达可被星型细胞释放的TGFTGF（转化生长因子）抑制，提示转化生长因子）抑制，提示转化生长因子）抑制，提示转化生长因子）抑制，提示TMTM可能影响星型细胞可能影响星型细胞可能影响星型细胞可能影响星型细胞的功能，从而防止凝血酶诱导的神经细胞死亡。的功能

34、，从而防止凝血酶诱导的神经细胞死亡。的功能，从而防止凝血酶诱导的神经细胞死亡。的功能，从而防止凝血酶诱导的神经细胞死亡。动物研究显示用可溶性动物研究显示用可溶性动物研究显示用可溶性动物研究显示用可溶性TMTM治疗可极大地改善脊髓损伤的治疗可极大地改善脊髓损伤的治疗可极大地改善脊髓损伤的治疗可极大地改善脊髓损伤的预后预后预后预后 TMTM目前研究状况目前研究状况目前研究状况目前研究状况 TMTM作为内皮损伤指标的证据作为内皮损伤指标的证据作为内皮损伤指标的证据作为内皮损伤指标的证据 TMTM与与与与DICDIC TM TM、VWFVWF、TFTF的关系的关系的关系的关系 TMTM与炎症和多脏器功能衰竭与炎症和多脏器功能衰竭与炎症和多脏器功能衰竭与炎症和多脏器功能衰竭 TMTM与肿瘤与肿瘤与肿瘤与肿瘤 重组重组重组重组TMTM（ART-123ART-123）的临床应用的临床应用的临床应用的临床应用 细胞保护和抗炎作用细胞保护和抗炎作用细胞保护和抗炎作用细胞保护和抗炎作用 DICDIC 抗血栓治疗抗血栓治疗抗血栓治疗抗血栓治疗 肝素治疗与肝素治疗与肝素治疗与肝素治疗与TMTM的关系的关系的关系的关系 TMTM的检测方法的检测方法的检测方法的检测方法：抗原测定（抗原测定（抗原测定（抗原测定（TMTM片段）片段）片段）片段）活性测定活性测定活性测定活性测定谢谢 谢谢！