激素敏感复发依赖肾病综合征诊治循证指南

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1、儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(一)激素敏感、复发激素敏感、复发/依赖肾病综合征诊治依赖肾病综合征诊治循证指南循证指南(试行试行)中华医学会儿科学分会肾脏病学组中华医学会儿科学分会肾脏病学组20092009年版年版n n 一、前言（略）n n 二、证据来源（略）n n 三、证据水平及推荐等级表1证据水平及推荐等级证据水平 研究设计状况A 证据来源于多个随机临床试验(RCTs)或荟萃分析B 证据来源于单个的随机临床试验或大样本非随机临床研究C 证据来源于专家共识和(或)小样本研究、回顾性研究以及注册登记的资料推荐等级级 证据和或)共识对于诊断程序或治疗是有确定疗效的、可实施的和安全的 a 对治疗的

2、有效性具有分歧，但主要是有效的证级 对治疗的有效性具有分歧，但主要是疗效欠佳的证据b级 对治疗是无效的甚至是有害的证据四、四、PNS的诊断的诊断 (一一)诊断标准诊断标准n n 1 1大量蛋白尿：大量蛋白尿：1 1周内周内3 3次尿蛋白定性次尿蛋白定性(+)(+)(+)(+)，或随机或晨尿尿蛋白，或随机或晨尿尿蛋白/肌酐肌酐(mg/mg)2.0(mg/mg)2.0；24 h24 h尿蛋白定量尿蛋白定量50 mg/kg50 mg/kg。n n 2 2低蛋白血症：血浆白蛋白低于低蛋白血症：血浆白蛋白低于25g/L25g/L。n n 3 3高脂血症：血浆胆固醇高于高脂血症：血浆胆固醇高于5.7 mm

3、ol/L5.7 mmol/L。n n 4 4不同程度的水肿。不同程度的水肿。n n 以上以上4 4项中以项中以1 1和和2 2为诊断的必要条件。为诊断的必要条件。(二二)临床分型：临床分型：1 1依据临床表现可分为以下两型：依据临床表现可分为以下两型：(1)(1)单纯型单纯型NS(simple type NS)NS(simple type NS)：只有上述表现者。：只有上述表现者。(2)(2)肾炎型肾炎型NS(nephritic type NS)NS(nephritic type NS)：除以上表：除以上表现外，尚具有以下现外，尚具有以下4 4项之项之1 1或多项者：或多项者：2 2周内分别周

4、内分别3 3次以上离心尿检查次以上离心尿检查RBC 10RBC 10个个/高倍镜视野高倍镜视野(HPF(HPF)，并证实为肾小球源性血尿者；，并证实为肾小球源性血尿者；反复或持续高反复或持续高血压血压(学龄儿童学龄儿童130/90 mm Hg130/90 mm Hg，学龄前儿童，学龄前儿童120/80 mmHg120/80 mmHg；（；（lmmHg=0.133 kPa)lmmHg=0.133 kPa)，并除外使，并除外使用用GCGC等原因所致；等原因所致；肾功能不全，并排除由于血肾功能不全，并排除由于血容量不足等所致；容量不足等所致；持续低补体血症。持续低补体血症。2按糖皮质激素按糖皮质激素

5、(简称激素简称激素)反应可反应可分以下分以下3型：型：(1)激素敏感型NS(Steroid-sensitive NS,SSNS)：以泼尼松足量2 mg/(kgd)或60 mg/(m2d)治疗4周尿蛋白转阴者。(2)激素耐药型NS(Steroid-resistant NS,SRNS)：以泼尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性者。(3)激素依赖型NS(Steroid-dependent NS,SDNS)：指对激素敏感，但连续两次减量或停药2周内复发者。(三三)NS复发与频复发复发与频复发 1复发(Relays)：连续3 d，晨尿蛋白由阴性转为(+)或(+)，或24 h尿蛋白定量50 mg/kg或尿蛋白/肌

6、酐(mg/mg)2.0 2频复发(Frequently relays,FR)：指肾病病程中半年内复发2次，或1年内复发3次。(四四)NS的转归判定的转归判定 1临床治愈：完全缓解，停止治疗3年无复发。2完全缓解(CR)：血生化及尿检查完全正常。3部分缓解(PR)：尿蛋白阳性44岁的男孩更有效，男孩最大剂量可用至80 mg/d80 mg/dB/。(3)对4岁的初发患儿，每日泼尼松60mg/m2 4周，然后改为隔日60mg/m2 4周，以后每4周减10mg/m2至停药，此种长隔日疗法比每日60mg/m2 6周，然后改为隔日40mg/m2 6周的方法能减少患儿的复发率B/(4)诱导缓解时采用甲泼尼龙

7、冲击治疗3次后口服泼尼松治疗与口服泼尼松治疗相比，经1年随访观察，缓解率并无区别，因此不建议初治时采用甲泼尼龙冲击治疗B/。2激素加环抱素治疗：不推荐所有初发患儿采用激素加环孢素（CsA）的治疗方案 泼尼松治疗12周(每日60mg/m2 6周，隔日40mg/m2 6周)，在尿蛋白转阴后3d加CsA 150mg/(m2d)治疗8周，仅对部分年龄7岁、发病时血清总蛋白44g/L的患儿可考虑采用3个月泼尼松加2个月CsA的疗法B/a。(二)非频复发NS的治疗 1积极寻找复发诱因，积极控制感染，少数患儿控制感染后可自发缓解 C/。2激素治疗：(1)重新诱导缓解：泼尼松(泼尼松龙)每日60 mg/m2或

8、2mg/(kgd)(按身高的标准体重计算)，最大剂量80mg/d，分次或晨顿服，直至尿蛋白连续转阴3d后改40 mg/m2或1.5mg/(kgd)隔日晨顿服4周，然后用4周以上的时间逐渐减量B/。(2)在感染时增加激素维持量：患儿在巩固维持阶段患上呼吸道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，可降低复发率B/I。(三)FRNS/SDNS的治疗1激素的使用：(1)拖尾疗法：同上诱导缓解后泼尼松每4周减量0.25mg/kg，给予能维持缓解的最小有效激素量(0.50.25mg/kg)，隔日口服，连用918个月 C/a。(2)在感染时增加激素维持量：患儿在隔日口服泼尼松0.5 mg/kg时出现上呼吸

9、道感染时改隔日口服激素治疗为同剂量每日口服，连用7d，可降低2年后的复发率B/。(3)改善肾上腺皮质功能：因肾上腺皮质功能减退患儿复发率显著增高，对这部分患儿可用氢化可的松7.515 mg/d口服或促肾上腺皮质激素(ACTH)静滴来预防复发 C/a。对SDNS患儿可予ACTH 0.4U/(kgd)(总量不超过25 U)静滴35d，然后激素减量，再用1次ACTH以防复发。每次激素减量均按上述处理，直至停激素 C/a。(4)更换激素种类：去氟可特(Deflazacort)与相等剂量的泼尼松比较，能维持约66%的SDNS患儿缓解，而副作用无明显增加B/a。2免疫抑制剂治疗：(1)环磷酰胺(CTX)剂

10、量:2 3 mg/(kgd)分次口服8周，或812mg/(kgd)静脉冲击疗法，每2周连用2d，总剂量200mg/kg，或每月1次静注，500 mg/(m2次)，共6次。口服治疗8周，与单独应用激素治疗比较，可明显减少612个月时的复发率，但无证据表明进一步延长疗程至12周能再减少12 24个月时的肾病复发A/I。口服大剂量CTX 3mg/(kgd)联合泼尼松治疗的效果较小剂量2mg/(kgd)联合泼尼松的效果好B/a。静脉每月1次冲击治疗，与口服治疗相比，两者有效率无差异，而WBC减少、脱发、感染等不良反应较口服法轻A/。治疗时患儿的年龄5.5岁效果较好，缓解率为34%，而36个月、CsA治

11、疗时患儿年龄30 d)是CsA肾毒性(CsAN)发生的独立危险因素，发生CsAN的患儿复发率明显高于无GsAN的患儿C/a。应对连续长时间使用CsA的患儿进行有规律监测，包括对使用2年以上的患儿进行肾活检明确有无肾毒性的组织学证据，如果患儿血肌醉水平较基础值增高30%，即应减少CsA的用量 A/。(3)霉酚酸醋(MMF)剂量：2030 mg/(kgd)或8001200 mg/m2，分两次口服(最大剂量1g，每天2次)，疗程1224个月。长疗程MMF治疗可减少激素用量、降低复发率，未见有明显的胃肠道反应和血液系统副作用B/I。对CsA抵抗、依赖或CsA治疗后频复发患儿，MMF能有效减少拨尼松的用

12、量和CsA的用量 B/，可替代CsA作为激素的替代剂C/a。MMF停药后，68.4%患儿出现频复发或重新激素依赖，需其他药物治疗。(4)他克莫司(FK506)剂量：0.100.15 mg/(kgd)，维持血药浓度510ug/L，疗程12 24个月。FK506的生物学效应是CaA的10100倍，不良反应较CsA小。对严重SDNS治疗的效果与CeA效果相似C/IIa。(5)利妥昔布(rituximab,RTX)剂量：375 mg(m2次)，每周1次，用14次。对上述治疗无反应、副作用严重的SDNS患儿，RTX能有效地诱导完全缓解，减少复发次数，能完全清除CD19细胞6个月或更长，与其他免疫抑制剂合

13、用有更好的疗效 B/I。(6)长春新碱(VCR)剂量：1mg/m2，每月1次，连用4月，能诱导80%SDNS缓解，对部分使用CTX后仍FR的患儿可减少复发次数C/a。(7)其他免疫抑制剂 苯丁酸氮芥(CHL)：CHL可明显减少6个月、12个月时的复发，且与CTX的疗效相似，但其致死率、感染率、诱发肿瘤、惊厥发生率均高于CTX。其性腺抑制剂量与治疗有效剂量十分相近，故目前已很少推荐用于临床A/。硫唑嘌呤：与单纯激素治疗和安慰剂治疗相比，硫唑嘌呤治疗在6个月时的复发率无差别，现已不建议临床应用A/。咪唑立宾：与安慰剂相比，咪唑立宾治疗的复发率无差别，现已不建议临床应用B/。3免疫调节剂左旋咪唑：一

14、般作为激素辅助治疗，适用于常伴感染的FRNS和SDNS。剂量：2.5mg/kg,隔日服用1224个月。(1)与单纯激素治疗相比，加用左旋咪唑可降低SDNS和FRNS复发风险lA/。(2)左旋咪唑治疗6个月以上，其降低复发效果相当于CTX 8 12周的效果，可降低6个月、12个月、24个月复发风险 B/。(3)左旋咪唑在治疗期间和治疗后均可降低复发率，减少激素的用量，在某些患儿可诱导长期的缓解C/a。n n 综上所述，经过近半个世纪的探索，FRNS和SDNS的治疗已取得长足进步。经循证医学分析，CTX,CsA和左旋咪唑等有比较充分的证据能延长缓解期和减少复发，可作为首选的非激素治疗药。长达5年的随访显示，CTX治疗的患儿复发率较CsA更低，无复发时间更长，但使用时需注意患儿的年龄，尤其对青春期应予高度的重视。n n从循证医学的证据看MMF,FK306,RTX等在治疗方面也显示出明显的效果，但国内尚缺乏相关研究证据。因此，对SDNS和FRDS患儿用药时，应考虑免疫抑制剂的不良反应、治疗的时间和费用、结合患儿的个体差异和对药物的耐受情况，由医生和患儿(或家属)共同选择，同时要避免过度和不恰当的使用，以避免药物的滥用和不良反应。谢谢！谢谢！